聚類分析在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究進展

于芷涵 李 丹 閆朝升

(黑龍江中醫(yī)藥大學醫(yī)學信息工程學院,哈爾濱,150040)

中醫(yī)藥是我國優(yōu)秀的傳統(tǒng)文化。隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)向中醫(yī)藥各方面的不斷深入,二者的有機結(jié)合使人類獲取中醫(yī)藥信息資源更加方便,也為中醫(yī)藥發(fā)展帶來了新的活力。另一方面,可以大大提高人們對中醫(yī)藥數(shù)據(jù)的使用效率,這必將為中醫(yī)藥行業(yè)的整體發(fā)展創(chuàng)造“大價值”。因此,通過大數(shù)據(jù)分析研究,推動中醫(yī)藥的研發(fā)和推廣,將會對其產(chǎn)生重大的影響。在傳統(tǒng)的辨證論治中,產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)。如何在海量的大數(shù)據(jù)中快速、精確地獲取最有價值的新知識,將為中醫(yī)藥領(lǐng)域提供前所未有的機遇和挑戰(zhàn)。因此,通過大數(shù)據(jù)分析技術(shù),將帶動和促進中醫(yī)臨床領(lǐng)域與科研工作的蓬勃發(fā)展,抑或為中醫(yī)藥研究領(lǐng)域帶來歷史性改變。當前,聚類分析作為數(shù)據(jù)挖掘的一個方法,已根植于多個應(yīng)用,包含智慧商業(yè)、圖形模式識別、Web搜索技術(shù)等,并因其能夠提高準確率等諸多優(yōu)勢,已經(jīng)被廣泛應(yīng)用[1]。近些年來,有學者把聚類分析技術(shù)運用到了中醫(yī)藥領(lǐng)域,通過分析患者的臨床特征等來對證候、證型進行歸類,或?qū)δ撤N疾病進行用藥規(guī)律的分析,對我國中醫(yī)藥數(shù)字化發(fā)展具有重要的指導意義?，F(xiàn)將聚類分析在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究進行綜述,以期為今后聚類分析在中醫(yī)藥臨床研究等方面提供更多的思路和方法。

1 聚類分析的研究概況

1.1 聚類分析的概念 “物以類聚,人以群分”。聚類分析是把抽象的數(shù)據(jù)集分割成由相似內(nèi)容所構(gòu)成的若干個子集的過程。每個子集都是一個簇,簇中的內(nèi)容相互類似,而與其他簇中的內(nèi)容不類似。相異性與相似性依據(jù)所表示內(nèi)容的屬性值評估,通常涉及距離度量。在劃分過程中,無須預先提出劃分的標準,聚類分析能夠從海量的樣本中自發(fā)地做出分析。通過數(shù)年的發(fā)展,聚類分析技術(shù)已經(jīng)在大數(shù)據(jù)分析的預處理、模式識別、計算機視覺、決策分析和預測等領(lǐng)域應(yīng)用。

1.2 聚類分析的常用方法

如今正處于數(shù)據(jù)大爆發(fā)時期,聚類分析能夠幫助人們在對數(shù)據(jù)一無所知的狀況下,找到數(shù)據(jù)間的內(nèi)在聯(lián)系與差異,進而發(fā)現(xiàn)其內(nèi)在的結(jié)構(gòu)與規(guī)律性[2]。然而,在中醫(yī)藥與聚類分析進行結(jié)合的研究中,有部分聚類算法尚未涉及。因此,我們僅對使用頻率較高的劃分方法與層次方法進行較為詳細的介紹。

1.2.1 劃分方法 劃分方法的基本思路是通過劃分n個對象的集合體,構(gòu)成數(shù)據(jù)的k(k≤n)個區(qū)域。其中每一分區(qū)都代表一個簇,且位于同一簇中的對象相似,不同簇中的對象相異。其中,K-means算法是聚類分析經(jīng)典算法中的一種,由James MacQueen于1967年提出。初始簇中心的選擇由數(shù)據(jù)集中隨機挑選的k個目標確定。根據(jù)簇中對象屬性值的均值,將距離最近的對象分配至簇中,然后迭代確定新的中心點,逐步提高聚類質(zhì)量,接近最優(yōu)值。該算法有利于中小型數(shù)據(jù)集中球狀簇的聚類。但其只能較好地應(yīng)用于數(shù)值屬性的聚類,且受離群點的影響較大。K-modes算法通過將眾數(shù)作為簇的中心點,對標稱屬性進行較為有效的聚類。結(jié)合使用此2種算法即可對混合類型的數(shù)據(jù)進行聚類。除此以外,K-中心點算法(即PAM算法)避免了K-means算法對離群點較為敏感的缺點。隨機選取k個對象作為簇的代表對象,并分派相距最近的代表對象到簇中,并將可以增加聚類質(zhì)量的非代表對象更換為代表對象,如此反復地更換,直到簇處于基本穩(wěn)定狀態(tài),以提高聚類結(jié)果的準確性。韓立博等[3]將采集的200幅腫瘤患者的舌圖像作為數(shù)據(jù)集,對圖像進行直方圖均衡化增強和伽馬校正,并采用K-means聚類方法對舌圖像中的舌苔和舌質(zhì)進行分離和增強。經(jīng)專家分析,合格率97%,具有一定的應(yīng)用價值。LI等[4]利用TFDA-1舌診儀采集糖尿病患者的攝像,通過舌診分析系統(tǒng)(Tongue Diagnosis Analysis System。TDAS)計算得出舌象的顏色、紋理、和舌苔比例特征。此外,使用K-means和自組織圖(Self-organizing Maps,SOM)網(wǎng)絡(luò)分析糖尿病患者舌象特征的分布。再通過t-SNE算法和韋恩圖對聚類結(jié)果進行可視化分析。結(jié)果表明,糖尿病患者的舌象分為3種類型：第一類舌質(zhì)特點是以舌紅、干燥、粗糙;第二類舌質(zhì)特點是舌紫,舌苔厚;第三類舌質(zhì)細膩。上述分類有望為糖尿病患者個體化治療提供客觀依據(jù),具有潛在的臨床價值。

1.2.2 層次方法 學術(shù)界也將層次方法稱為系統(tǒng)方法。根據(jù)層次的形成方法,可分為凝聚(自底向上)或分裂(自頂向下)的方法。凝聚可理解為每個對象自成一簇,通過不斷迭代合并,直到所有對象成為一個簇。分裂則與之相反。為了形象地展示層次方法的聚類過程,大多數(shù)學者采用聚類特征樹的形式。層次方法的優(yōu)點是可以清晰直觀地顯示不同層次的數(shù)據(jù)分組過程。但是這些方法也有其局限性,例如無法撤銷已完成的步驟(合并或分裂),以及無法修改錯誤的步驟。李健等[5]以《中醫(yī)方劑大辭典》中治療肺癰的方劑為數(shù)據(jù)集進行篩選。得到132首方劑,并錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)進行分析。通過無監(jiān)督熵層次聚類算法,初步得到16個核心組合,進一步聚類后得到8個新的處方,為基礎(chǔ)研究提供了有益參考。GUO等[6]共檢索8個中英文數(shù)據(jù)庫,收集教材和臨床護理文獻,對早期乳腺癌的5個治療階段(術(shù)前、術(shù)后、化療、放療和內(nèi)分泌治療)進行分類,并通過層次聚類分析篩選出各治療階段的證候。結(jié)論為：氣血兩虛證是各治療階段最常見的證候之一。術(shù)前證候聚為血瘀、肝郁氣滯、腎陰虛3類。在術(shù)后和化療階段,證候被歸類為與脾胃相關(guān)。火毒虛癥和陰虛體液不足是放射治療階段特有的。內(nèi)分泌治療階段將證候分為脾腎兩虛、肝郁氣滯、腎陰虛3類。

1.2.3 基于密度的方法 如果“鄰域”中的密度達到了某個閾值點,則給定的簇將持續(xù)增長,并且在指定半徑的鄰域應(yīng)盡可能包含最小數(shù)量的點。該方法也可用于過濾噪聲或異常值以找到任意形狀的簇,但不考慮模糊簇。邊亞倩等[7]通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)和ChEMBL數(shù)據(jù)庫檢索了黃芪的有效成分及其人源靶點,并應(yīng)用Cytoscape平臺形成了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)二者之間的關(guān)系,通過分析基于密度聚類的分子復合物檢測(Molecular Complex Detection,MCODE)算法,構(gòu)建了黃芪功效系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。最終結(jié)果表明：黃芪成分通過8個模塊和17個關(guān)鍵靶點發(fā)揮了補氣作用。LIU等[8]采用高效液相色譜法測定紅芪中腺苷、γ-氨基丁酸和6種黃酮類化合物的含量。此外,確定了24個不同產(chǎn)區(qū)的紅芪的指標成分含量,并將其作為聚類分析的屬性。根據(jù)區(qū)域比例密度聚類方法的結(jié)果,與主成分分析的結(jié)果基本一致,分為2組。該方法簡便、靈敏、準確,為紅芪質(zhì)量的多指標控制提供了實驗依據(jù)。這使得聚類分析在把控紅芪質(zhì)量方面具有一定的可靠性和客觀性。

1.2.4 基于網(wǎng)格的方法 把對象空間精確量化為有限數(shù)目的單位,從而構(gòu)成一種網(wǎng)格架構(gòu),并在網(wǎng)格上進行全部的聚類計算。其優(yōu)勢是處理速率很快。陳士林等[9]基于地理信息系統(tǒng)(Geographic Information System,GIS)平臺,并通過氣象數(shù)據(jù)庫(1971—2000年)、1∶4 000 000第3次全國土壤普查的土壤數(shù)據(jù)庫、全國1∶1 000 000地圖的空間數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了基于單元網(wǎng)格聚類的《中藥材產(chǎn)地適宜性分析地理系統(tǒng)》(TCMGIS-I)。利用該系統(tǒng),對內(nèi)蒙古武川、山西渾源地區(qū)的黃芪資源的適用性進行了分析,并與該地區(qū)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行了比較。研究發(fā)現(xiàn),山西北部、內(nèi)蒙古南部是蒙古黃芪的最佳種植區(qū)域,而黃河以南的東部區(qū)域則無明顯的優(yōu)勢。為今后的進一步研究提供了有益的參考。YU等[10]依托TCMGIS-Ⅱ系統(tǒng),根據(jù)網(wǎng)格聚類方法建立R.tanguticum(唐古特大黃)的空間分布。并將其劃分為3種類型：有利(相似率≥95%)、適宜(相似率90%～95%)和合適(相似率<90%)。經(jīng)評估發(fā)現(xiàn),TCMGIS-Ⅱ預測的分布范圍與調(diào)查中記錄的分布范圍的重疊部分一致。部分未在調(diào)查記錄分布范圍內(nèi)的預測結(jié)果表明,應(yīng)為唐古特大黃的潛在分布。另有少量超出預測結(jié)果的部分與調(diào)查記錄相矛盾。

1.3 優(yōu)勢 1)易于理解與使用。在聚類分析的過程中,不必事先給出分類的標準,而從數(shù)據(jù)出發(fā),按相似程度進行聚類。且不作出結(jié)論,僅為學者的進一步研究提供借鑒。2)結(jié)果直觀。其中的層次方法,通過聚類特征樹的形式,將聚類結(jié)果進行展示。3)具有一定的科學性與合理性。傳統(tǒng)的辨證論治主要依靠個人經(jīng)驗,存在較大程度的主觀性,而聚類分析通過劃分統(tǒng)一的標準,在一定程度上能夠減少主觀性帶來的誤差,使得研究結(jié)果更加客觀。

1.4 不足 1)技術(shù)理論不完善。聚類分析根據(jù)簇的相似度進行歸類,但對于巨大數(shù)量的樣本集,結(jié)果可能會將毫無關(guān)聯(lián)的事物聯(lián)系在一起,且聚類模型不能識別到錯誤。2)精確度不夠。例如中醫(yī)癥狀與證候等之間復雜的關(guān)系,使得數(shù)據(jù)維度過高,而聚類分析對此無法全面分析其內(nèi)在的真正聯(lián)系。

2 聚類分析在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1 聚類分析在中醫(yī)證候中的應(yīng)用 證候是反映病變本質(zhì)的特殊證候,中醫(yī)通過四診,獲知在病變過程中機體的形態(tài)特征及活動規(guī)律和變化,從而進行辨證施治。辨證需要借助理化指標的幫助,理化指標是疾病診斷流程中的主要依據(jù)之一,能夠輔助中醫(yī)對病癥的發(fā)生和進展做出評估與界定[11]。在上述過程中,聚類分析通過對大量數(shù)據(jù)進行處理,并根據(jù)各類數(shù)據(jù)與指標間的相關(guān)距離和接近程度對未知類別的個體進行分類,減少了人為主觀因素、高度誤差等的影響[12]。王艷等[13]收集了大量的符合肩痛癥中醫(yī)臨床癥狀的患者的四診資料。采用主成分分析法對樣本數(shù)據(jù)進行降維化處理,通過K-means算法進行聚類分析,利用輪廓系數(shù)對聚類效果進行評價。經(jīng)過初始聚類,形成了3種證型,即風寒濕型、瘀滯型、氣血虧虛型。二次聚類采用優(yōu)化后的K-means++算法,即通過輪盤法對聚類中心點的選取進行了優(yōu)化。結(jié)果形成4種證型,將風寒濕型拆分出濕熱型,輪廓系數(shù)提高約10%,聚類效果明顯改善。唐啟盛等[14]在全國范圍內(nèi)對1 221例抑郁癥患者的抑郁癥中醫(yī)證候進行了研究,通過層次聚類分析形成了聚類樹狀關(guān)系圖。同時,根據(jù)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)研究方法和專家組的討論,最終產(chǎn)生可以確定抑郁癥治療的6類證型,即腎虛肝郁、肝郁脾虛、肝膽濕熱、心腎不交、心脾兩虛、心膽氣虛。這6類證型已達到抑郁癥所有臨床證候的覆蓋范圍的97.7%,并以此為基礎(chǔ)編制了《抑郁癥中醫(yī)證候觀察表》,對國內(nèi)的9家公立醫(yī)院中的近1 800例患者進行了臨床應(yīng)用試驗,其結(jié)果與臨床實踐較為一致,能夠很好地指導臨床工作,從而提高臨床療效。

2.2 聚類分析在證型演變規(guī)律中的應(yīng)用 在疾病發(fā)展的各階段中,隨著疾病的演變,證候也在相互轉(zhuǎn)化,其臨床表現(xiàn)和病理變化等也會有所不同。隨著中醫(yī)對辨證施治重要性的認識,學者們對證型的演變規(guī)律也越來越重視。利用聚類分析可以幫助我們更快地分析證型,輔助治療疾病,從而加速中醫(yī)診療的現(xiàn)代化。袁芳[15]通過收集放射性治療后的鼻咽癌患者放射療前、放治療第14天、放療后的中醫(yī)證候數(shù)據(jù),構(gòu)建了完整的鼻咽癌中醫(yī)證候信息系統(tǒng)。同時對各個觀測點的癥狀、體征等特征進行分級和聚類,并根據(jù)其性質(zhì)和臨床癥狀進行分類,以尋找辨證的依據(jù)。通過初次聚類分析產(chǎn)生了4種證性,即痰濕證、熱毒證、血瘀證和腎虛證。在放療中期,熱毒壅肺證增多、咳嗽證逐漸下降;而熱毒陽邪必耗傷氣陰,日久及腎,而陰損及陽。因此,在放療結(jié)束時,以腎虛證逐漸加重,而痰濕證、熱毒證、血癖證隨之下降。聚類分析的結(jié)果基本反映了鼻咽癌的總體演變規(guī)律。尹胡海等[16]收集了450例原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension,EH)患者5年前后的中醫(yī)四診資料。采用K-means聚類分析方法,對隨時間變化的中醫(yī)證型變化規(guī)律進行分類,即：450例EH患者在2012年按中醫(yī)學證型分3類：肝陽上亢證306例(68.0%)、痰濕中阻證117例(26.0%)、腎精不足證27例(6.0%);在2017年將EH患者的中醫(yī)證型分為3類：腎精不足證186例(41.3%)、瘀血阻竅證150例(33.3%)、氣血兩虛證114例(25.3%)。EH患者的臨床證候由實到虛、病變范圍由肝到腎、病變原因從痰濕變瘀血。發(fā)展規(guī)律遵循中醫(yī)病機理論的“久病及腎、久病入絡(luò)”。這為臨床早期干預診斷及辨證用藥治療EH奠定了理論依據(jù)。

2.3 聚類分析在中醫(yī)用藥規(guī)律中的應(yīng)用 用藥規(guī)律研究是通過收集某一病癥的有關(guān)文獻或方劑,并在此基礎(chǔ)上,開展對藥物變化規(guī)律的科學研究。對于分析某一病癥所應(yīng)用的常規(guī)藥物、藥對、核心組成藥物,以及了解病癥的中醫(yī)診斷方式有著重要意義。隨著計算機技術(shù)的飛速發(fā)展,文獻檢索技術(shù)的不斷進步推動了中醫(yī)藥信息電子化的進程[17]。許多學者采用數(shù)據(jù)挖掘的方法對中醫(yī)用藥規(guī)律進行挖掘和分析,聚類分析也是常用的方法之一。任毅等[18]以130例肺結(jié)節(jié)患者為研究樣本。對臨床常見肺結(jié)節(jié)用藥進行頻率及層級聚類,并以Pearson相關(guān)指數(shù)為衡量標準,由此得到各因素的相關(guān)矩陣,構(gòu)造高頻藥物簇的樹型圖。將常用藥物分為5類：燥濕化痰、降氣寬中類,清熱散結(jié)、消痰利咽類,軟堅散結(jié)、補氣活血類,補益脾肺、止咳化痰類,活血祛瘀、斂肺滋腎類。劉燕等[19]以用中醫(yī)湯劑治療偏頭痛,并經(jīng)臨床療效觀察證明有效的中醫(yī)復方為主要研究對象,對其用藥進行聚類分析。確定的偏頭痛常用方法可分成4種,即平肝潛陽,活血通絡(luò),補益氣血,祛風止痛。通過對現(xiàn)階段中醫(yī)治療偏頭痛資料的研究,以及探索在偏頭痛治療進程中的疾病原因變化等,可以歸納出偏頭痛的治法治則和用藥規(guī)律,以期防止錯診誤治,有助于醫(yī)師及時了解疾病情況,正確診斷,合理預后。

2.4 聚類分析在中藥鑒別中的應(yīng)用 中藥既是中醫(yī)學預防治療的主要物質(zhì),也是中藥飲片和中成藥的主要原料。目前,許多中藥被應(yīng)用于臨床實踐中,但中藥的真假問題也非常突出。許多常見藥物存在贗品與混淆品,以次充好的情況也非常嚴重。中藥材的品質(zhì)嚴重影響著臨床藥物的安全性與有效性[20]。因此,鑒別藥材的真?zhèn)问潜ＷC臨床安全有效使用的基礎(chǔ)。在學術(shù)界,許多學者通過將中藥鑒別方法與聚類分析相結(jié)合,進行了有益的嘗試[21]。胡翠英等[22]通過將熒光光譜成像技術(shù)和聚類分析方法相結(jié)合的方法,對13種不同來源的鹿茸樣本開展了鑒定研究。結(jié)論與對照檢驗組的鑒定結(jié)論相同。從而為鹿茸鑒定提供了一種簡單、無損、快捷的新方法。劉明地等[23]利用紅外光譜法采集了13個不同產(chǎn)地大葉三七的原始數(shù)據(jù)。同時,結(jié)合主成分分析和層次聚類分析,成功實現(xiàn)了對大葉三七的鑒別。結(jié)果表明：13個不同產(chǎn)地大葉三七可分為云貴高原、秦嶺以南、秦嶺以北3類。為了驗證其準確性,對3個樣品進行相同處理,準確率達100%。由此可為其他中藥的產(chǎn)地鑒別提供參考方法,但該模型由于樣品量較少,仍具有一定的局限性。

3 小結(jié)

大數(shù)據(jù)時代的到來,為中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展帶來了機遇與挑戰(zhàn)。通過使用聚類分析技術(shù),可以促進中醫(yī)藥領(lǐng)域大數(shù)據(jù)的有效利用,從而把握發(fā)展的好時機。目前,聚類分析已在證候歸類、證型演變、用藥規(guī)律等方面得到了較好的應(yīng)用。

在中醫(yī)辨證論治過程中,由于中醫(yī)流派眾多,四診信息量大,數(shù)據(jù)與辨證標準不一,對中醫(yī)藥的臨床研究產(chǎn)生了很大影響。聚類分析是從數(shù)據(jù)出發(fā)進行聚類,對于數(shù)據(jù)的選擇,應(yīng)盡可能地符合國家標準,依據(jù)國家有關(guān)部門頒發(fā)的最新標準。辨證標準應(yīng)采取臨床結(jié)果準確率較高的標準,以作進一步研究,減少因數(shù)據(jù)或辨證標準不一帶來的誤差。而對于中醫(yī)藥領(lǐng)域高維度、多方面的數(shù)據(jù),可通過舍棄相對不重要的對象,確保聚類的精確度。聚類分析有助于管理中醫(yī)藥領(lǐng)域大量的信息,同時減少因經(jīng)驗和專業(yè)知識引起的主觀干擾,以便數(shù)據(jù)分析能夠更加科學、客觀。然而,其技術(shù)理論也有待完善。對于中醫(yī)等專業(yè)性較強的行業(yè),在某些聚類分析結(jié)果中,可能會出現(xiàn)將幾種不相關(guān)或相互沖突的病癥聚為一類的情況,亦或者由于某些特定領(lǐng)域的樣本數(shù)據(jù)量相對較少,導致聚類結(jié)果存在較大偏差。因此,在得到分類結(jié)果后,仍需要按照專家的臨床建議,對結(jié)果進行修正和中醫(yī)理論分析,再將聚類結(jié)果與專業(yè)知識進行組合或取舍,將使得結(jié)果更具有臨床指導意義。

利益沖突聲明：無。