中醫藥聯合造血干細胞移植治療惡性血液病的研究概況

李宗宏 崔思遠 殷學偉 呂純懿 王敬毅 徐瑞榮

(1 山東中醫藥大學,濟南,250355; 2 山東中醫藥大學附屬醫院,濟南,250014)

造血干細胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation,HSCT)是指經大劑量放化療或其他免疫抑制后,清除體內異常細胞,然后將正常造血干細胞移植到患者體內,使機體重新建立起正常造血和免疫功能的治療方法。根據造血干細胞的來源,HSCT主要分為自體造血干細胞移植(auto-HSCT)和異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)。目前,HSCT被認為是唯一有可能根治惡性血液疾病的方法。但是由于患者前期多次放化療或本身干細胞儲備功能差等原因,致使部分患者動員后采集效果不理想。另外,由于預處理期大劑量放化療,以及移植期及移植后免疫抑制劑的應用,導致患者發生許多并發癥,如移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease,GVHD)、肝靜脈閉塞病(Hepatic Veno-occlusive Disease,HVOD)、出血性膀胱炎(Hemorrhagic Cystitis,HC)、消化道不良反應、口腔黏膜炎、感染等,嚴重影響移植效果。研究表明,在發病初期、造血干細胞動員采集期、預處理期、回輸期及移植后期等階段聯合中醫藥輔助治療,可以增強患者體質,提升移植效果,改善患者生命質量,降低復發率等[1-3]。近年來,中醫藥介入HSCT逐漸引起人們的廣泛關注,現將中醫藥在HSCT中的應用進行綜述,以期為中醫藥輔助HSCT治療惡性血液病提供思路和臨床指導。

1 移植前調理體質

患者平素體質各有差異,并且惡性血液病患者移植前一般會進行一定程度的放化療。中醫認為放化療屬于火熱毒邪,容易傷津耗氣,損害人體正氣。此時,經過前期放射治療和化學治療的打擊,其病情雖然得以緩解,但是正氣虛弱、免疫力差,中醫辨證其常呈正虛邪殘的狀態。例如骨髓瘤患者呈腎虛未復、瘀毒未除的體質狀態,白血病患者呈氣陰未復、余毒未清的體質狀態,骨髓衰竭性疾病患者呈腎脾虧虛、精血不足的體質狀態,淋巴瘤患者呈脾虛未復、痰毒未除的體質狀態,病性總屬正虛邪實[4]。此時,若用中醫加以辨證施治,有助于患者以最佳狀態進入移植階段。吳慶等[5]研究顯示,扶正祛邪類中藥聯合化療治療急性髓系白血病,能夠顯著提升患者的免疫功能,減輕化療不良反應,有效提高臨床療效及患者的生命質量。有研究顯示,健脾益腎生髓方可以減輕白血病患者化療后肝腎功能損傷,增強免疫力,調節凝血功能[6]。楊瑩等[7]提出,左歸補髓生血湯對陰虛毒瘀型急性髓系白血病患者有增效減毒作用,能改善患者的臨床癥狀。

2 提升干細胞動員質量

造血干細胞屬于多功能干細胞,是各類血細胞的來源,數量充足且質量較高的造血干細胞是移植成功的關鍵。但由于患者本身癌毒加上多次化療的打擊,不易采集到滿意質量的干細胞,有的甚至動員多次效果仍不理想。造血干細胞歸屬于中醫學“精血”“營血”等范疇,中醫講求“氣能生血”“祛瘀生新”等理論,常用補益類、活血類中藥,輔以調和方藥辨證施治,促進造血干細胞動員效果。目前,化療+重組人粒細胞集落刺激因子是外周血干細胞動員中常用的方案,但此方案劑量較大,時間較長,費用較高,而且一般需要采集多次才能成功。

多種中藥及有效成分可促進造血干細胞增殖分化,提高單次采集成功率,增強動員療效?，F代藥理學研究表明,當歸補血湯用于治療血液系統疾病,具有促進造血、調節免疫等作用[8]。黃芪具有扶正固本、補中益氣的藥理作用。當歸多糖和黃芪多糖可以促進細胞因子白細胞介素-6、白細胞介素-3、促紅細胞生成素等的表達,從而調控造血干細胞增殖分化,利于獲得數量充足的造血干細胞[9-11]。石琳等[12]研究了滋髓生血膠囊對造血功能的影響,發現滋髓生血膠囊可以促進小鼠骨髓造血祖細胞增殖。芪膠升白膠囊能有效改善氣血兩虛證,提高造血功能,促進化療后白細胞及中性粒細胞增殖分化[13]。另外,山東省中醫院血液病科以補腎健脾、益氣生血為治則,自擬中藥動員方,配合化療+重組人粒細胞集落刺激因子動員患者外周血干細胞,結果顯示中藥動員方在auto-HSCT中可增強動員效果,提高單次采集成功率且安全性良好[14]。

3 助力移植預處理

骨髓移植前需要進行預處理,即施以超大劑量的化療或全身照射,對患者骨髓系統予以清零,然后輸入之前采集完成的自體或異體的正常造血干細胞,使之重新構建造血系統而治療疾病。預處理的目的在于清除體內殘存的惡性細胞群,同時為正常干細胞植入搭建“空間”。預處理過程不良反應主要包括感染、胃腸系統反應、肝臟并發癥、HC等,嚴重的并發癥不但影響移植效果,還會給患者帶來生命危險。

中醫學認為放化療屬于外來邪毒,化療藥物多屬辛溫燥烈之品,其目的是以毒攻毒,直中骨髓,傷及臟腑(肝脾腎等),極易耗損人體正氣。中醫認為“腎者,主藏精、司生髓”,預處理后的患者常呈腎精虧虛、精血不足狀態,出現嚴重骨髓抑制、血象減少等;脾為后天之本,“脾者,主統血、司升降”,預處理結果使脾失化生、胃失和降,出現面色萎黃、全身乏力、惡心嘔吐等癥狀;肝腎同源,“肝者,主藏血、司疏泄”,加之患病日久,易于情志失暢,預處理后的患者常呈肝血不足、肝郁化火態勢,又因木橫乘土,肝郁脾虛,移植患者常有口苦而膩,脅肋脹滿,頭暈目眩,或嘔或痞等表現。

李仝和馬鳴飛[15]認為急則治其標,此期應以顧護胃氣為主,選用參苓白術散合香砂六君子湯加減,化濕和中、降逆止嘔。而進行全身照射,亦相當于外感辛燥之氣損傷脾胃,同用此法。李達教授自擬調和肝脾方,以小柴胡湯合四君子湯加減而成,以和解少陽、和胃降逆為主[2]。王茂生等[16]運用多種中藥注射液防治預處理期并發癥,比如用參麥注射液可以預防化療所致心肌損害、苦參注射液可以防治肝損傷等。在血液病患者預處理期間,程志等[17]聯合應用清解瀉濁、芳香和胃類中藥,所有患者均未出現嚴重的惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道反應,預處理順利完成?？谇火つぱ自诨熀蟀l生率高,一般持續2周甚至更長時間[18]。秦子舒等[19]研究表明,用北沙參、黃芪、白及等中藥湯劑漱口可以起到抗炎抑菌的作用,利于潰瘍面修復。

4 促進造血重建

干細胞歸巢前,由于放化療對骨髓的抑制作用,身體處于零細胞狀態或免疫“真空”期。此時患者極易出現感染、出血等并發癥,表現為倦怠乏力、少氣懶言、面色無華等氣血兩虛癥狀,因此快速恢復造血及免疫功能是此期的關鍵。此時中醫藥治療的目的在于扶助正氣,促進機體造血和免疫功能重建,減少并發癥的產生。

許多中草藥可以作用于不同周期的造血干細胞,并從蛋白質及分子水平參與造血干細胞增殖分化過程,促進移植后干細胞歸巢及免疫功能恢復。中醫學有“陰平陽秘,精神乃治”的理論,此時治法常以平衡陰陽,糾正機體偏盛偏衰為主,治療常用人參、黨參、生地黃、山茱萸、五味子、北沙參、淮山藥、大棗、麥冬、炙甘草等益氣養陰藥為主。另外,中醫認為“腎主骨,生髓”,同時現代藥理研究表明,補腎類中藥能夠促進人體造血細胞增殖和機體免疫功能恢復。故中醫常從腎入手,選用補腎固精、益氣養血類中藥進行治療。劉曉等[20]認為黃芪對骨髓造血微環境有保護及改善作用,有利于促進外周血HSCT術后粒細胞重建。同濟醫院血液內科研究發現,川芎嗪能夠通過促進骨髓有核細胞表面黏附分子CD31的表達水平促進造血重建[21]。山東省中醫院血液病科自擬益髓解毒方,發現其可以在多發性骨髓瘤自體造血干細胞移植后促進造血重建[22]。另外,時小明[1]評價了中醫藥聯合HSCT治療46例惡性血液病患者的療效,在造血功能重建期,應用益氣養血、補益脾腎的中藥,可以促進造血功能重建、減少不良反應發生、提高對預處理化藥的耐受性。

5 預防GVHD

移植相關的并發癥很多,其中GVHD是患者移植后主要面臨的一大挑戰。移植到患者體內的移植物主要是造血干細胞,其中部分淋巴細胞等成分包含在內,因此很容易發生攻擊患者肝臟、胃腸道、肺部、皮膚等組織器官的情況。研究顯示,30%～80%的患者移植后會發生GVHD[23-24]。目前GVHD主要包括急性GVHD(acute GVHD,aGVHD)和慢性GVHD(chronic GVHD,cGVHD)2種類型。雖然西醫有許多預防GVHD的方法,但是allo-HSCT后aGVHD的發生率高達30%～60%,其中重度aGVHD的發生率為20%～30%,是移植后主要的并發癥和致死原因[25-27]。因此,積極防治GVHD對保證移植成功及移植后長期生存有著極為重要的意義。

肝臟是allo-HSCT后GVHD最常見的靶器官之一,Ⅲ度以上肝臟GVHD嚴重影響移植效果,甚至會危及生命。已有報道HSCT后肝損傷發生率為60%～80%[28-29]。目前西醫對肝臟GVHD的治療方法有限,中醫認為移植后患者處于一種“失和”狀態,此時肝失疏泄,氣滯血瘀,脾腎功能失常。針對肝臟GVHD吳氏提出了清熱解毒、祛濕退黃加以活血化瘀的治療大法[30]。房婷等[31]研究顯示,甘草素可以明顯抑制HMGB1的表達,從而有效緩解造血干細胞移植后肝損傷。HVOD是HSCT后一種嚴重的肝臟并發癥,重度HVOD移植后100 d內死亡率可達90%[32]。HVOD主要表現為移植術后較早期出現的黃疽、腹水、肝大等。丹參能改善微循環,抑制脂質過氧化,抗血小板表面活性。大量研究表明,丹參聯合其他藥物應用于HSCT患者能夠有效預防HVOD的發生[33-35]。

腸道aGVHD是另一種allo-HSCT術后常見的并發癥,主要表現為頑固性腹瀉,嚴重者還可出現腸梗阻和便血,甚至危及生命[36]。吳氏將腸道aGVHD的治療分3個階段：疾病早期以祛風散寒除濕為原則,中期以祛毒化濕、寧絡止血為原則,晚期以扶正祛邪為原則;臨床上辨證使用藿香正氣散、戊己丸和黃連素[37]。崔興等[38]研究表明,黃芩湯可以調控自噬相關蛋白,促進腸道aGVHD自噬穩態的恢復,保護腸黏膜,從而減輕移植后腸道的排異。另外,徐小麗等[39]探討了雷公藤內酯醇對肺部aGVHD的作用,發現雷公藤內酯醇可以改善HSCT后特發性肺炎綜合征,其機制與下調肺內白細胞介素-17和腫瘤壞死因子-α相關。研究顯示,對于HSCT術后皮膚破損感染者,給予復方紫草油涂抹,同時采用以艾葉、石菖蒲、蒼術、獨活為主要成分的中草藥湯劑局部濕敷,可以達到抗炎并抑制真菌的作用[40]。對于皮膚黏膜破潰者,以濕潤燒傷膏(成分為黃連、黃柏、黃芩、地龍、罌粟殼)涂于創面,可刺激上皮細胞生長分化[41]。西藥免疫抑制劑往往損傷肝腎、抑制骨髓,而許多中藥則可以抑制過高的免疫反應,不僅安全有效,而且無骨髓抑制和肝腎毒性。

6 其他并發癥的預防

HSCT所產生的并發癥除了GVHD外,還包括口腔黏膜炎、出血性膀胱炎、不明原因發熱、感染、植入失敗、腎損傷等,中醫藥在并發癥的預防及治療過程中發揮了巨大優勢。

口腔黏膜炎是大多數移植患者面臨的一個嚴重問題,也是最令患者感到痛苦的并發癥之一。針對此并發癥中醫藥可以發揮其優勢,研究表明復方苦參氧氣霧化吸入劑、冰凍康復新液以及中藥做成的含漱液(黃連6 g,石菖蒲3 g,生姜3片,紫蘇葉6 g),可以顯著改善患者的口腔黏膜反應,減輕疼痛,提高患者的生命質量[42-44]。

HC是allo-HSCT后常見的一種并發癥,該病屬于中醫“血淋”“癃閉”的范疇。HSCT術后早期HC的發生率為5%～25%,晚期發生率為7%[45]。目前主要的預防措施是充分水化堿化尿液及應用利尿劑等。吳順杰[46]提出,早期HC以邪實為主,治療上應重視解毒利濕,化瘀止血;遲發性HC以正虛為主,治療上則以健脾補腎為主,兼以疏散風毒。展昭民等[47]對HC患者進行分期辨證施治,早期以清熱解毒化濕、散瘀止血通淋為主,用犀角地黃湯合小薊飲子加減;中期以清熱涼血通淋、滋補肝腎之陰為主,用小薊飲子合知柏地黃湯加減;后期以清熱降火、養陰益氣為主,用清心蓮子飲合知柏地黃湯加減,療效顯著。

李海燕等[48]將白血病患者HSCT后不明原因發熱分為濕熱型和陰虛血熱挾濕型,辨證后給予不同中藥口服治療,發現中醫藥對移植后不明原因發熱有較好療效。另外,有研究顯示將中藥退熱貼敷于發熱患者的額頭、天突穴和大椎穴,可以起到退熱的功效[49]。

移植后繼發性感染是HSCT患者的另一種并發癥,也是致死的主要原因之一。肛周因其特殊的解剖特點和生理功能,是感染的高發部位。陳聰英[50]利用中藥(艾葉、荊芥、防風、炒槐花、黃芪、蒲公英)熏蒸坐浴配合紫外線照射對患者進行施治,發現此方法具有良好的殺菌、消炎、止痛以及促進組織愈合作用。周潔瑩等[51]發現中藥湯劑濕敷肛周(主要成分為艾葉、石菖蒲、蒼術、獨活各30 g)或中藥熏蒸儀(蒲公英30 g)熏蒸肛周黏膜,對患者異基因造血干細胞移植后肛周感染具有顯著療效。

劉玉旋等[52]針對allo-HSCT后腎損害的患者,采用分期論治的方法施治。在疾病進展期以養陰清熱、利水消腫為法,用木防己湯合玉女煎加減;穩定期以化濕導滯為法,以香砂六君子湯加減;恢復期以益氣健脾為主,以參苓白術散加減,兼加少許活血化瘀類藥物,治療全程顧護胃氣,取得了理想的療效。

7 小結

HSCT目前被認為是唯一有可能根治惡行血液腫瘤的方法,但治療過程中出現的不良反應和移植后疾病復發嚴重影響著患者的生命質量和臨床療效。中醫藥可以在HSCT的多個環節發揮協同增效、優勢互補的作用,例如可以調理移植前患者體質,提升造血干細胞動員期采干質量,預處理期起到減毒增效的作用,并且促進造血重建以及有效防治并發癥等。中醫藥介入HSCT受到醫學界的廣泛關注,但仍缺乏多樣本、多中心的對照研究,下一步應加強大樣本對照研究與合作,深入評價分析中醫藥在各期發揮作用的機制、有效成分及作用靶點等,逐漸構建起中醫藥參與造血干細胞移植的標準模式,為中醫藥聯合HSCT治療惡性血液病提供新的思路和臨床指導。

利益沖突聲明：無。