慢性HBV感染與代謝功能障礙的流行病學與臨床轉歸

黃嬌鳳， 鄭琦

福建醫科大學附屬第一醫院肝內科， 福州 350004

目前全球約有2.96億慢性HBV感染患者，其中8 600萬來自中國［1］。慢性HBV感染依然是我國肝纖維化、肝硬化、肝衰竭及原發性肝癌的主要原因，2019年中國有47萬人死于HBV相關并發癥［2］。盡管已研發出多種抗病毒藥物和有效疫苗，但慢性HBV感染仍在世界范圍內廣泛流行，帶來了沉重的經濟及家庭負擔。雖然我國在慢性HBV感染的治療方面取得了一些進展，成為全球消除乙型肝炎的主要貢獻者，但現有的藥物仍不能完全清除HBV［3］，臨床醫生在治療HBV感染方面仍面臨重大挑戰。

隨著人們生活水平的提高及飲食結構的改變，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發病率也逐漸升高，一項薈萃分析表明，全球NAFLD患病率從2005年的25.5%上升至2016年的37.8%［4］，已迅速成為全世界最常見的慢性肝病［5］。Younossi等［6］系統綜述及薈萃分析發現，2019年全球NAFLD的患病率為30.1%，其中拉丁美洲最高達44.4%，其次是中東和北非地區為36.5%，西歐地區最低為25.1%，而中國所在亞太地區也高達28.0%。NAFLD是一種脂肪在肝臟過度沉積引起肝臟炎癥及纖維化的慢性肝病，其與多種代謝功能障礙（metabolic dysfunction，MD）密切相關［7］。研究表明NAFLD中肥胖患病率為51.34%，2型糖尿病為22.51%，高脂血癥69.16%，高血壓病39.34%，代謝綜合征為42.54%［8］；是歐美等國家肝癌及肝移植的主要病因［9］。2020年，NAFLD正式更名為代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［10］，其中對MD做了詳細定義。MAFLD診斷標準是肝臟影像、肝組織學提示肝脂肪變性的同時滿足超重/肥胖、2型糖尿病、MD中的1條。滿足以下至少2項代謝異常風險因素的患者被定義為MD，主要包括：（1）亞洲人群男/女腰圍≥90/80 cm；（2）血壓≥130/85 mmHg或者接受降壓治療；（3）甘油三酯≥1.7 mmol/L或者接受降血脂治療；（4）血HDL男/女＜1.0/1.3 mmol/L；（5）糖尿病前期：空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或者餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或者糖化血紅蛋白5.7%～6.4%；（6）胰島素抵抗指數≥2.5；（7）超敏C反應蛋白＞2 mg/L。

在我國由于慢性HBV感染及NAFLD均處于高流行狀態，慢性HBV感染和MD兩種共患病之間相互影響，機制十分復雜［11］，對疾病流行病學及臨床轉歸影響尚不明確。同時，慢性HBV感染合并MD對肝臟及肝外其他臟器的作用，其相關研究仍存在爭議。本研究主要探討慢性HBV感染合并MD的流行病學及臨床轉歸，為臨床診治提供理論依據。

1 慢性HBV感染對NAFLD的影響

慢性HBV感染合并NAFLD患病率不同，研究差異較大。一項來自希臘的研究［12］，對233例慢性HBV感染者進行肝組織活檢，發現42例（18%）存在明顯肝脂肪變性。一項根據17個大型隊列研究的薈萃分析發現，慢性HBV感染人群肝脂肪變性發病率為29.6%［13］，另外一項基于54項研究的薈萃分析闡明慢性HBV感染肝脂肪變性總體患病率高達32.8%［14］。最新納入98項研究的薈萃分析發現全球慢性HBV感染者肝脂肪變性患病率為34.93%［15］。來自亞洲地區的研究發現慢性HBV感染合并NAFLD的患病率為29.0%（13.5%～56.0%）［16］。綜上，慢性HBV感染合并NAFLD的患病率在29%～35%。

多數流行病學數據顯示HBV感染者NAFLD發病風險低于普通人群。一項薈萃分析納入272 111例HBV感染者及6 310非感染者，結果表明HBV感染組NAFLD發生風險低于非感染組（OR=0.71，95%CI：0.53～0.90）［17］。而來自韓國的大型隊列研究對83 339人進行長達484 736.1人年的隨訪，結果發現HBV感染人群（40.6/1 000人年）肝脂肪變性的發病率低于非HBV感染人群（43.5/1 000人年），兩者風險比為0.73［18］。來自我國臺灣的一項薈萃分析和一項隊列研究也證實HBV感染者的NAFLD發病率低于普通人群［11，19］?；谖覈_灣人群的大型隊列研究，入組33 439名受試者，發現HBV感染人群NAFLD患病率為38.9%，較普通人群的43.9%差異具有統計學意義［20］。課題組前期研究［21］認為現癥HBV感染肝脂肪變性的發病率（29.9%）低于既往感染（35.8%）和無感染者（31.9%）。另一項研究［19］基于氫質子磁共振波譜診斷肝脂肪變，也表明HBV感染者NAFLD的患病率低于對照組（13.5% vs 28.3%）。此外，研究發現慢性HBV感染人群HBV DNA越高，肝脂肪變性患病率越低［22］。HBV感染者NAFLD的發生率較低可能與多種因素有關，一個可能解釋是，HBV感染者可能更有健康意識和健康的生活方式，通過對生活方式、飲食、運動等方面的影響改善了肝脂肪變性的發生率［19］。

2 慢性HBV感染對其他MD的影響

近年來，肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等MD患病率也逐年上升，HBV感染合并其他MD的流行狀況的研究也逐漸增加。一項橫斷面研究［23］，入組69 226例成年體檢受試者，采用生物電阻抗分析方法測定體脂比，結果發現男性參與者中HBV感染與體脂比增加密切相關。來自我國的隊列研究［24］，認為HBsAg陽性或者抗-HBc陽性均增加遠期糖尿病發生率（風險比分別為1.18和1.22）。然而，來自韓國的大型橫斷面研究［25］，通過校正相關危險因素，發現HBsAg陽性相比HBsAg陰性受試者的高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥及高低密度脂蛋白膽固醇血癥發生風險較低，風險比分別為0.71、0.69和0.83。因此，目前基于人群的研究表明HBV感染與血清甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇呈負相關。

一項大型的回顧性隊列研究［26］表明慢性HBV感染合并糖尿病是肝硬化及肝癌發生的獨立危險因素。來自韓國的大型隊列研究［27］，通過控制混雜因素后發現肥胖、2型糖尿病及空腹血糖升高均為慢性HBV感染者遠期肝癌發生的獨立危險因素。越來越多的研究發現代謝相關性因素會增加腫瘤的發生率。臨床實踐過程中應該重視慢性HBV感染者體質量、血糖、血脂等代謝指標的管理，以預防遠期肝臟不良事件的發生。

3 NAFLD對慢性HBV感染的影響

肝脂肪變性對慢性HBV感染的影響尚存爭議。我國一項基于慢性HBV感染人群的研究［28］，表明肝脂肪變性患者血清HBeAg、HBV DNA滴度及肝組織HBsAg和HBcAg陽性染色的百分比均較低，相比非肝脂肪變性組有統計學差異。來自我國臺灣的隊列研究［29-30］表明，肝脂肪變性可以增加慢性HBV感染者遠期HBsAg清除率，然而其可能的機制目前仍不能明確。有學者推測，可能肝脂肪變性會改變HBsAg在細胞內的分布，甚至有學者提出肝脂肪變性可誘導細胞凋亡，進而導致HBsAg清除［31］。

上述研究表明，肝脂肪變性與乙型肝炎病原學標志物降低及HBsAg清除率增加相關，而研究［32］表明肝脂肪變性與肝纖維化及病情進展密切相關。Chan等［33］研究表明經組織學證實為肝脂肪變性可使慢性乙型肝炎（CHB）患者肝細胞癌（HCC）風險增加7.3倍。同樣，Lee等［34］研究表明在沒有過度飲酒的CHB患者中，肝脂肪變性同時存在與發生HCC的風險增加3倍相關。最新一項大型薈萃分析［35］，共納入34項研究，結果也表明肝脂肪變性與慢性HBV感染相關肝硬化及肝癌發生風險增高密切相關（風險比分別為1.59和1.52）。與之相反的研究結果，可見于另外一項長期隨訪研究［36］，該研究發現慢性HBV感染者遠期不良結局發生率與MD相關，而與單純的肝脂肪變性無關，該研究也進一步證實新的脂肪肝診斷標準（MAFLD）更有助于發現進展期肝病患者，這與筆者前期研究［37］相一致。綜上所述，合并NAFLD可增加HBV感染者遠期不良事件的風險。目前，NAFLD促進HBV感染者肝纖維化和肝癌形成的潛在機制尚不清楚。Zhao等［38］研究表明代謝異常與HBV相關HCC發生和發展密切相關，同時闡明氧化應激和/或脂質過氧化可能是肝癌發生發展的重要原因。而肝脂肪變性可通過促進脂肪組織源性炎癥、氧化應激和脂肪毒性等機制促進肝癌發生［39］。

4 其他MD對慢性HBV感染的影響

其他MD如肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥或代謝綜合征等對HBV感染影響如何？乙型肝炎疫苗被認為是預防HBV感染的最有效方法，然而有研究［40］表明肥胖與乙型肝炎疫苗免疫接種無反應顯著相關，說明肥胖會影響HBV感染病原學標志物的產生。一項針對777例CHB患者的研究［41］顯示，隨著時間的推移，代謝綜合征與較高的ALT水平獨立相關，提示代謝綜合征可能與HBV感染者的ALT水平升高和疾病嚴重程度增加有關。Wong等［42］研究也證實了代謝綜合征為HBV相關肝硬化的獨立危險因素，合并代謝綜合征的HBV感染者中組織學性肝硬化（38%）的發生率高于無代謝綜合征的患者（11%，P＜0.001）。一項基于東南亞慢性HBV感染者的大型前瞻性隊列研究［43］，采用瞬態彈性成像評估肝纖維化，結果表明代謝綜合征可顯著增加慢性HBV感染者肝纖維化，且這種風險不依賴于病毒載量和肝炎活動性。高胰島素血癥也被證實是HBV感染者發生HCC的獨立危險因素，特別是對于病毒載量較低的人群，在調整其他代謝因素后，高胰島素對HCC風險的影響仍然存在［44］。另一項納入40～65歲慢性HBV感染者的研究［45］，發現當存在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、高甘油三酯等代謝危險因素影響時，有3個及以上代謝危險因素的患者發生HCC的風險明顯升高，糖尿病與慢性HBV感染遠期HCC發生率增加密切相關［46］。

5 結論

慢性HBV感染與代謝障礙密切相關，合并NAFLD或其他MD會增加HBV感染者肝纖維化、肝硬化及肝癌的風險，其中機制目前尚不清楚。未來需要更多研究進一步闡明相關機制，通過早期發現和干預措施，減少其相關終末肝病的風險，改善患者預后，為臨床診療提供理論依據。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：黃嬌鳳負責撰寫論文；鄭琦負責指導、修改及審閱論文。