Journal of Hepatology｜辣椒素受體（TRPV1）通過募集SARM1維持肝星狀細胞靜止狀態

肝纖維化病理特征是細胞外基質（ECM）沉積增多形成纖維間隔，是各類慢性肝病進展至肝硬化的中間病理環節，肝星狀細胞（HSC）活化是肝纖維化中ECM產生的主要來源，然而HSC活化的機制尚未完全明確。因此，探究HSC從靜息到活化狀態的調控機制及其干預靶點具有重要意義。辣椒素受體（TRPV1）是一種瞬時受體電位通道，是熱和辣椒素的分子傳感器，參與疼痛生理和神經源性炎癥，并且對非酒精性脂肪性肝炎有保護作用，這表明TRPV1在慢性肝病中具有潛在的研發價值。

上海中醫藥大學附屬普陀醫院劉成教授團隊開展了一項研究，旨在探究TRPV1在HSC活化和肝纖維化中的功能。研究發現，臨床肝纖維化患者和小鼠肝纖維化中TRPV1 mRNA和蛋白在肝纖維化進展中表達顯著降低，與肝纖維化F分期及HSC活化標志物α平滑肌肌動蛋白表達呈負相關，抑制TRPV1表達可促進NF-κB激活、炎癥因子升高、HSC活化以致肝纖維進展；通過鈣流檢測工作站、流式細胞術、膜片鉗和鈣成像等技術發現，主要表達在HSC中的TRPV1具有生理功能，并且在HSC活化過程中降低；采用計算機模擬構建TRPV1-SARM1互作模型，通過質譜檢測、蛋白免疫共沉淀、表面等離子體共振、生物發光共振能量轉移和NanoBiT等方法明確了TRPV1需要其N-末端錨蛋白重復結構域（ARD）與SARM1的TIR-His583（Toll/IL-1受體）結構域結合以發揮抗炎癥和抑制HSC活化的新機制；在TRPV1-/-小鼠中表現出HSC活化增加和更為嚴重的肝纖維化，而在TRPV1過表達的各種疾病模型中則具有顯著的抗纖維化作用。

研究表明，TRPV1抗纖維化的特性主要歸因于通過募集SARM1以抑制HSC活化，為闡釋肝纖維化分子病理學基礎提供了新見解，也為辣椒素作為化學生物學探針開展肝纖維化靶標生物學研究提供了新思路。