生物制劑在結締組織病相關間質性肺病中的應用

楊雪 唐小葵

結締組織疾病(connective tissue disease, CTD)是一組異質性自身免疫疾病,CTD患者體內T、B淋巴細胞的異常活化產生大量的自身抗體以及促炎細胞因子,導致連續的免疫炎癥反應,從而造成組織損傷破壞。傳統合成改善病情抗風濕藥物(csDMARDs)常常作為CTD患者的一線治療,但仍有部分患者csDMARDs治療效果欠佳或無法耐受藥物副作用,對于這部分患者,推薦使用生物制劑單藥或聯合csDMARDs治療[1]。

生物制劑主要通過阻斷免疫細胞及炎癥因子通路發揮免疫抑制作用。目前主要的生物制劑可分為兩大類:即細胞因子抑制劑和淋巴細胞抑制劑。細胞因子抑制劑包括腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑,白細胞介素(IL)-1受體拮抗劑和抗IL-6受體單克隆抗體;淋巴細胞抑制劑包括CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)和B淋巴細胞激活因子抑制劑(貝利木單抗)以及T淋巴細胞抑制劑(阿巴西普)[2]。近年來一些研究也陸續證明生物制劑在CTD-ILD患者中同樣有效,為CTD-ILD患者提供了新的治療選擇。因此,本文回顧和總結了生物制劑治療CTD-ILD的有效性和安全性。

一、CD20單克隆抗體

利妥昔單抗( rituximab, RTX)是特異性針對B淋巴細胞表面 CD20 抗原的人鼠嵌合單克隆抗體,RTX在體內作用的機制主要是(1)抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)。(2)補體介導的細胞毒性作用(complement-dependent cytotoxicity,CDC) ,RTX在體內通過ADCC和CDC作用誘導B淋巴細胞溶解,從而發揮免疫抑制作用[3]。目前被批準于類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)和抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎維持緩解期的治療。最近越來越多的研究證明RTX對于CTD-ILD患者同樣有效,特別是針對經激素和免疫抑制劑治療無效的CTD-ILD患者。

Robles等對18例CTD-ILD患者(入選患者均符合肺移植標準:FVC<60%和/或DLCO<40%)給予RTX(1000mg,d0,d14)靜滴為一個療程,以后每半年進行一個療程的治療。在經過至少1年的治療后患者的FVC和DLCO均有改善,DLCO值在2年后仍有改善[4]。該研究結果表明在等待肺移植的患者中,RTX是一種有效的搶救治療措施。Sharp等進行的一項回顧性分析中,對24例難治性CTD-ILD的患者,使用RTX(1000mg,d0,d14),后續繼續口服免疫抑制劑,患者的FVC逐漸改善(平均變化為+ 4.1%),其中4名患者的FVC明顯改善(>10%);同時DLCO保持穩定(平均變化為+2.1% )[5]。So等觀察4例無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)合并快速進展性間質性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease,RP-ILD)患者使用RTX治療后,所有患者的呼吸道癥狀及肺功能均有改善,2名患者呼吸衰竭糾正;3名患者肺部影像學改善,1名穩定[6]。在多項研究中均觀察到RTX對CTD-ILD患者的肺功能改善或穩定有一定的幫助,多項薈萃分析均發現RTX能夠改善和穩定CTD-ILD患者的肺功能,特別是在改善FVC方面,似乎優于其他免疫抑制劑[7,8]。因此,對于標準治療無效或者伴肺功能進行性下降的CTD-ILD患者,RTX或許是更好的選擇。

患者在首次輸注RTX時,常常發生藥物相關輸液反應,有相關研究顯示其發生率可達25%,其次是感染和低丙種球蛋白血癥[9],值得注意的是,較低的免疫球蛋白G(IgG)水平是接受RTX治療的患者發生嚴重感染的獨立危險因素[10],因此,在RTX使用前及使用中應注意監測患者的免疫球蛋白水平。利妥昔單抗相關間質性肺病(RTX-ILD)近年來也陸續被報道,一項系統綜述報道了121例RTX-ILD[11],這一副作用在CTD-ILD患者中更值得被重視。目前RTX在CTD患者中推薦劑量為1000mg(d1,d15),以后每半年給藥一次[1],但在CTD-ILD患者中,RTX的治療劑量尚無統一標準,仍需要大樣本前瞻性對照研究來進一步探索。

二、B淋巴細胞激活因子抑制劑

貝利木單抗(belimumab)是一種由可溶性B淋巴細胞激活因子(BAFF)和IgG1λ構成的全人源重組單克隆抗體,BAFF是B細胞的關鍵生存因子,對B淋巴細胞的成熟、存活至關重要。與RTX不同的是,belimumab不直接與B細胞結合,而是通過結合BAFF并抑制其活性,間接導致B細胞的凋亡[12]。目前其被批準用于治療成人活動性、自身抗體陽性的系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)。

Zhang等進行的一項多中心隨機對照試驗中,451名SLE患者在原有治療基礎上接受貝利木單抗治療(10mg/kg,前三劑每2周給藥一次,后每四周給藥一次),在經過52周治療后,與安慰劑組相比,貝利木單抗組疾病活動性顯著改善,同時潑尼松劑量減少[13]。Mwangi等人報道了一例使用貝利木單抗治療患有硬皮病/系統性紅斑狼瘡重疊綜合征相關的間質性肺病患者。該患者在確診后先后予以環磷酰胺、硫唑嘌呤等治療,不僅出現了嚴重的不良反應,同時該患者的肺功能、HRCT進一步惡化,故在其原有治療基礎上開始予以貝利木單抗(750mg,每四周1次),連續使用兩年后,該患者的肺功能和肺部影像學結果均得到改善[12]。

在SLE患者中,在常規治療的基礎上,聯合貝利木單抗可以有效的降低疾病活動度、減少激素使用量,對常規治療效果不佳的SLE患者可以考慮聯合貝利木單抗治療,常用的推薦劑量為10mg/kg,前三劑每2周給藥一次,隨后每四周給藥一次[14],報道較多的不良反應是上呼吸道病毒感染[15]。貝利木單抗目前主要應用于SLE患者中,治療CTD-ILD病例數較少,缺乏大規模的臨床試驗,其在CTD-ILD患者中的具體療效及相關不良反應還有待進一步證實。

三、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 融合蛋白

T淋巴細胞表面的CD28通過與抗原提呈細胞表面的CD80/CD86相互作用,形成輔刺激信號,調節白細胞介素-2的產生和抗凋亡分子的表達,從而促進T細胞的活化同時防止T細胞凋亡[16]。阿巴西普(abatacept,ABA)是由細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 ( CTLA-4 )和免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc部分組成的融合蛋白,ABA通過與CD80/CD86結合,阻斷輔刺激信號傳導途徑,從而抑制T淋巴細胞激活,發揮免疫調節作用[17]。目前被批準用于治療中重度類風濕性關節炎。最近,英國風濕病學會推薦RA-ILD患者使用ABA治療[18]。Fernández-Díaz等進行了一項多中心觀察性研究,對263名RA-ILD患者予以ABA治療,其中196名患者(74.5%)采用皮下注射(125mg/周),67名患者(25.5%)采用靜脈注射(10mg /kg/4周),85.9%的患者聯合激素治療,57.8%的患者同時聯合其他免疫抑制劑治療。中位隨訪12個月后,87.7%的患者FVC保持穩定或改善,90.6%的患者DLCO保持穩定或改善,約57.8%患者的HRCT結果保持穩定,18.8%的患者得到改善[19]。

除此之外,阿巴西普在治療中還表現出了良好的安全性。Curtis等人評估了使用TCZ、RTX、ABA和TNF-α抑制劑的患者ILD的發生率,其中ABA組ILD的發病率較與其他組相比處于較低值(ABA 4%,TCZ 4.9%,RTX 9.6%,infliximab 12.2%)[20]。目前ABA較多的應用在RA-ILD中,常用推薦劑量是125mg/周,對于其他類型CTD-ILD的相關應用證據較少,阿巴西普在RA-ILD患者中表現出了良好的有效性和安全性,可以期待阿巴西普在未來更多的應用在其他類型CTD-ILD的治療中。

四、白細胞介素-6受體單克隆抗體

白細胞介素(interleukin,IL)-6是一個多向性細胞因子,在免疫調節、炎癥和腫瘤發生等方面具有廣泛的生物學活性。在自身免疫疾病中,IL-6可影響T細胞、B細胞、成纖維細胞的活化[21]。IL-6多樣的生物活性使得抗IL-6治療成為自身免疫疾病治療的合理靶點。托珠單抗(tocilizumab,TCZ)是第一個人源化 IL-6 受體單克隆抗體,其通過競爭性的與IL-6受體結合,抑制受體復合物的形成,從而阻斷其信號轉導通路而發揮作用。TCZ在國內被批準用于中度至重度活動性類風濕性關節炎和其他免疫介導疾病。

有相關研究表明合并RP-ILD的CTD患者的血清鐵蛋白、IL-6、IL-8和IL-10水平高于未合并ILD或合并慢性ILD的CTD患者[22]。Zhang對6例抗黑色素瘤分化相關基因5(MDA5)陽性皮肌炎(DM)合并RP-ILD的患者予以TCZ(480mg/周)治療,除1名患者放棄治療外,其余5名患者呼吸道癥狀和肺部影像學表現均有明顯改善[23]。Roofeh等進行的隨機對照試驗中,136名系統性硬化癥相關間質性肺疾病(systemic sclerosis-associated interstitial lung disease, SSc-ILD) 患者每周接受162 mg TCZ單藥治療或安慰劑,其中對合并皮膚癥狀和肺功能進展或其他SSc相關并發癥的患者允許聯合免疫抑制劑治療,經過48周的治療后,TCZ組FVC平均下降0.1%,而安慰劑組則平均下降6.3%;當按照肺受累的嚴重程度分組時,在重度肺受累亞組中,安慰劑組FVC下降6.7%,TCZ組FVC上升2.1%。同時TCZ組肺纖維化進展延緩,而安慰劑組的肺纖維化顯著增加[24]。多數CTD-ILD患者在接受TCZ治療后,肺功能得到有效改善,美國食品藥品監督管理局(FDA)已批準TCZ用于延緩SSc-ILD患者肺功能下降的速度[25]。在肺功能持續惡化的CTD-ILD患者中,TCZ與RTX都取得了滿意的療效,期待未來有更多關于這兩種藥物的對照研究,為難治性CTD-ILD患者的治療選擇提供更多依據。此外有研究發現血清IL-6水平與SSc-ILD早期疾病進展和死亡率相關[26],這表明TCZ除了可作為難治性CTD-ILD患者有效的挽救治療,還可以應用于SSc-ILD患者的早期治療,并在一定程度上改善患者預后。

托珠單抗常見的不良反應為感染、胃腸道穿孔、血脂異常等[27],有研究發現接受TCZ治療的患者基線總膽固醇與高密度脂蛋白比率與患者發生心血管不良事件之間存在關聯[28],故在接受TCZ治療前,有必要對患者進行血脂基線篩查[18]。

五、腫瘤壞死因子拮抗劑

腫瘤壞死因子TNF-α由活化的巨噬細胞和T細胞分泌,是多種炎癥性疾病早期免疫應答中最重要的細胞因子之一,在肺纖維化的發病過程中發揮了承上啟下的作用。目前,應用較為廣泛的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗( infliximab,IFX)、阿達木單抗(adalimumab,ADA)以及依那西普(eternacept,ETN)等。

Moreland等進行的一項隨機對照實驗中,對234名RA患者予以ETN(10mg/25mg,每周兩次)或安慰劑,同時聯合激素或非甾體抗炎藥治療,在接受6個月的治療后,ETN組疾病活動性顯著改善,同時ETN25mg組與10mg組相比,對疾病活動性的改善療效更佳[29]。同時近來有研究證實在RA患者中,ETN聯合MTX治療比MTX單藥或MTX聯合其他抗風濕藥物治療更具優勢[30]。隨著在RA患者中的廣泛應用,人們開始將其應用在RA-ILD患者中,Wang等報告了使用ETN成功治療1例難治性RA-ILD的患者,對該患者予以ETN(25mg,每周兩次)同時聯合口服強的松(10mg/天)。經過6個月的治療后,患者的呼吸道癥狀、肺功能以及肺部影像學表現均得到改善[31]。Vassallo等首次報告了使用IFX治療一例RA-ILD患者,治療1年后,該患者呼吸道癥狀持續改善,肺功能保持穩定[32]。有報道稱TNF-α可以影響骨骼肌的分解代謝,從而破壞肌肉生成以及導致肌肉收縮功能受損[33],有研究也表明使用TNF-α抑制劑治療難治性肌炎有一定的療效[34], Park等人首次報道了一例使用阿達木單抗成功治療難治性DM-ILD的案例,對該患者予以阿達木單抗(40 mg/2周),同時聯用強的松龍(10 mg/天),在治療9個月后,該患者肺功能和影像學表現均得到改善[35]。這表明TNF-α抑制劑或許是難治性多發性肌炎和皮肌炎相關的間質性肺病新的治療靶點,但仍需要大規模的臨床試驗來證實其療效。

隨著抗腫瘤壞死因子藥物的應用,其相關的不良反應也被相繼報道,其中較為嚴重的是由TNF-α抑制劑所誘導的間質性肺病,甚至可能加劇已存在的ILD[36]。Roubille等人回顧了1975年到2013年由免疫抑制劑和生物制劑誘導或加重的ILD病例,發現由TNF-α抑制劑治療后發生ILD的病例較其他藥物更為多見(英夫利昔14例,依那西普9例,阿達木單抗5例,賽妥珠單抗3例 )[37]。TNF-α抑制劑致ILD發生或惡化的確切致病機制尚不清楚,有實驗研究表明TNF-α還可能與IL-1和干擾素相互作用抑制成纖維細胞增殖[38],或許TNF-α抗纖維化和促纖維化這兩種作用之間的不平衡可能觸發潛在間質性肺病患者的纖維化[37],從而造成了這一矛盾現象的產生。因TNF-α抑制劑有誘發或加重ILD的潛在風險,目前TNF-α抑制劑治療CTD-ILD僅有少量個案報道,其有效性和安全性還有待商榷。同時,在CTD患者中應用TNF-α抑制劑時,需警惕藥物性ILD的發生 。

現有的生物制劑種類繁多,各種類型的CTD-ILD的生物制劑的選擇也各有側重。多種生物制劑被推薦用于csDMARDs 治療無效的中重度活動性RA,包括TNF-α抑制劑、托珠單抗、RTX、ABA等[39],其中RTX、ABA被提議可以用作常規治療療效不佳的RA-ILD患者的替代治療[18,40],但需要更多的隨機對照研究進一步證實。EULAR指南推薦貝利木單抗、RTX用于傳統療法效果不佳的SLE患者[41],并取得了不錯的療效,這同時也給SLE-ILD的治療提供了新的思路,可以進一步開展RTX、貝利木單抗在SLE-ILD中的臨床應用研究,以更好的指導SLE-ILD的用藥策略。SSc-ILD相關臨床研究在CTD-ILD中較為成熟,RTX、TCZ初步取得了良好的結果,目前ATS指南以及相關專家共識推薦RTX、TCZ可以用于SSc-ILD患者[42],但相關治療證據較低,且具體的治療時機仍需要進一步的研究來確定。BSR指南推薦RTX、ABA用于對糖皮質激素/ 傳統免疫抑制劑無效的難治性IIM[43],在IIM-ILD患者中,RTX常用于csDMARDs 無效或效果不佳的IIM-ILD[44],目前正在進行前瞻性隨機對照試驗[45]。其中抗MDA5抗體陽性皮肌炎且合并RP-ILD時預后差,死亡率高,對于激素和免疫抑制治療無效的患者,可以考慮RTX作為替代治療[46]。

綜上所述,生物制劑在CTD-ILD患者中體現出一定的有效性,為難治性CTD-ILD患者提供了新的治療方向,但是生物制劑治療后所誘發或加重的間質性肺病值得被重視,需進一步探究這一矛盾現象背后的復雜機制,以更好的指導臨床治療。同時面對不同類型的CTD-ILD患者,不同生物制劑之間的選擇、應用的合理劑量是我們仍需思考的問題。