基于態(tài)靶理論探討排卵障礙性不孕*

朱軼男，儲(chǔ)繼軍

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 安徽合肥 230012

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

不孕癥指與同一性伴侶正常性生活且未采取避孕措施，至少12個(gè)月未獲得臨床妊娠[1]。導(dǎo)致女性不孕的病因眾多，其中排卵障礙引起的約占30%[2]，并呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。臨床治療排卵障礙性不孕常予促排卵處理，促性腺激素及促性腺激素釋放激素類似物、克羅米芬、來(lái)曲唑?yàn)榕R床常用藥。此類藥物臨床療效確切，一般可成功誘導(dǎo)排卵，但妊娠率卻不盡如人意，同時(shí)也易引起多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征、卵巢反應(yīng)不良、卵巢腫瘤、乳腺癌等不良反應(yīng)[3]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)無(wú)“排卵障礙”的稱謂記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸為“月經(jīng)后期、月經(jīng)稀發(fā)、崩漏、不孕”等病證，認(rèn)為本病的病因病機(jī)為腎、脾、肝、沖任功能失常。中醫(yī)藥治療排卵障礙性不孕有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如不良反應(yīng)小、標(biāo)本兼治、價(jià)廉效驗(yàn)等等，頗受患者青睞。

態(tài)靶結(jié)合理論系中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院院士仝小林教授所提[4]，其中“態(tài)”是對(duì)疾病不同階段核心病機(jī)的歸納總結(jié)，“靶”是中藥在宏觀、微觀兩個(gè)層面的作用點(diǎn)，包括針對(duì)疾病的病靶、針對(duì)客觀指標(biāo)及影像學(xué)檢查的標(biāo)靶、針對(duì)臨床癥狀的證靶，以期提高治療針對(duì)性，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病全方位把握。現(xiàn)態(tài)靶結(jié)合理論臨床多應(yīng)用于中醫(yī)內(nèi)科學(xué)疾病如糖尿病、高血壓、慢性腎衰竭等[5-7]，療效滿意。導(dǎo)師儲(chǔ)繼軍教授系安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師，從事中醫(yī)防治不孕不育10余年，對(duì)不孕癥的治療有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，筆者有幸侍診其側(cè)，發(fā)現(xiàn)儲(chǔ)師運(yùn)用仝小林院士“態(tài)靶理論”思維在排卵障礙性不孕的辨證施治中常獲良效，特不揣淺陋，總結(jié)儲(chǔ)師基于態(tài)靶理論辨治排卵障礙性不孕經(jīng)驗(yàn)如下。

排卵障礙性不孕的病因病機(jī)

腎-天癸-沖任-胞宮軸功能的平衡是女子正常排卵的基礎(chǔ)，而腎為其中之根本。腎藏精，主孕育，腎精包含先天之精和后天水谷之精，維持基本生命活動(dòng)及男女生殖功能，為生殖發(fā)育之源。卵泡作為生殖之精，其生長(zhǎng)發(fā)育都離不開(kāi)腎陰腎精滋養(yǎng)，發(fā)育成熟后亦需腎陽(yáng)鼓動(dòng)方可順利排出，精卵結(jié)合，而成胎孕。若腎陰精不足，則生殖之精不充，卵泡無(wú)法正常發(fā)育；腎陽(yáng)虧虛，則卵泡鼓動(dòng)無(wú)力，從而發(fā)生排卵障礙，影響孕育功能。

脾五行屬土，主運(yùn)化、主升清，為后天之本、氣血生化之源，與胎孕亦密切相關(guān)：其一，脾為后天、腎為先天，兩者相互資助、互相促進(jìn)，卵泡在生長(zhǎng)發(fā)育中不僅需要腎精滋養(yǎng)，也依賴于脾運(yùn)化之水谷精微不斷充養(yǎng)；其二，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，屬于五行中同一屬性之物必然存在聯(lián)系，胞宮可攝卵、納胎、養(yǎng)胎，正如土之承載、受納、生化之性，故脾健則土旺，胚胎得以著床安養(yǎng)；其三，脾主運(yùn)化水液，其功能健運(yùn)，則水液分布得當(dāng)，痰、濕等病理產(chǎn)物無(wú)所生，精、氣、血、津運(yùn)行無(wú)阻，卵泡亦能正常生長(zhǎng)發(fā)育。肝旺乘脾，或脾失運(yùn)化，致氣血不足無(wú)以滋養(yǎng)腎精，或水液停滯阻礙精、氣、血、津輸布，則卵泡失養(yǎng)，難以發(fā)育成熟；胞宮形如土壤貧瘠，則難以受孕。

肝藏血，主疏泄，參與調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、經(jīng)量。能否正常排卵與肝之生理功能聯(lián)系如下：其一，肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)。肝氣條達(dá)，則全身氣機(jī)舒暢，氣血和調(diào)，經(jīng)絡(luò)通利，五臟六腑有所養(yǎng)，卵泡亦得以濡養(yǎng)且排出無(wú)阻；其二，肝腎同源，腎精與肝血可相互滋生，共同促進(jìn)卵泡發(fā)育。肝失疏泄，氣血、經(jīng)絡(luò)、臟腑功能失調(diào)，瘀阻胞宮沖任，或肝血虧虛，致卵泡失養(yǎng)或排出受阻，則無(wú)法受孕。

因此，排卵障礙性不孕的病機(jī)為腎、肝、脾功能失調(diào)，生殖軸功能紊亂，瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物阻滯沖任胞宮，致女子不孕。儲(chǔ)師認(rèn)為，該病病機(jī)中又以腎虛為根本病機(jī)，在臨證常以補(bǔ)腎為主，同時(shí)調(diào)理肝脾，并注重行氣、活血、利濕。

宏觀調(diào)態(tài)

調(diào)態(tài)即在審因、辨證的基礎(chǔ)上論治，糾正偏態(tài)，使機(jī)體趨于甚至恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。根據(jù)排卵障礙性不孕的病因病機(jī)及臨床特征，儲(chǔ)師將本病基本態(tài)勢(shì)歸為虛態(tài)，其中又夾雜血瘀、痰濕、肝郁之偏態(tài)，在患者年齡允許且卵巢功能尚可的前提下，主張?jiān)囋星叭卤茉?，調(diào)整機(jī)體回歸穩(wěn)態(tài)。

1 虛瘀態(tài)

腎精不足則精卵無(wú)所養(yǎng)，精卵不長(zhǎng)，氤氳之時(shí)不排；腎氣虛、腎陽(yáng)虛無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，形成瘀血，瘀血阻礙精微輸送，或壅塞卵泡傳輸路徑，致排卵障礙。對(duì)應(yīng)腎虛血瘀證。辨識(shí)要點(diǎn)：月經(jīng)周期或縮短或延長(zhǎng)，經(jīng)量少，色黯，夾有血塊，伴痛經(jīng)，或隱痛或刺痛；腰膝酸軟，頭暈耳鳴，帶下量少；舌黯淡或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈沉澀；治則治法：補(bǔ)腎陰陽(yáng)、活血化瘀；調(diào)態(tài)方：基礎(chǔ)方為導(dǎo)師自擬活血補(bǔ)腎方，藥物組成為炒菟絲子15g，墨旱蓮12g，枸杞子12g，當(dāng)歸15g，覆盆子12g，白芍15g，赤芍10g，仙茅5g，益母草15g，香附10g，澤蘭10g，劉寄奴10g。月經(jīng)色黑或血塊較多者，酌加三棱、莪術(shù)；平日畏寒，四肢不溫或腹部冷痛者，加肉桂、桂枝、艾葉溫補(bǔ)腎陽(yáng)；經(jīng)期延長(zhǎng)或陰道出血淋漓不盡，月經(jīng)色淡黯、見(jiàn)少量血塊者，可加荊芥炭、地榆炭、海螵蛸收斂止血。

2 虛濕態(tài)

素體脾虛，或由于現(xiàn)代年輕人常飲食不規(guī)律，多食油炸辛辣、或甜膩冰冷之品，致脾氣受損，運(yùn)化水液失司，水液停滯，聚而為痰濕，流注沖任，阻遏氣機(jī)及血行，壅塞胞宮胞脈，致排卵障礙。對(duì)應(yīng)脾虛痰濕證。辨識(shí)要點(diǎn)：月經(jīng)推遲，量少，色淡紅；體型肥胖，頭暈乏力，四肢沉重，多痰，帶下量多、質(zhì)清??；舌淡胖，邊有齒痕，苔白膩，脈滑或濡；治則治法：治宜健脾益氣、化痰祛濕；調(diào)態(tài)方：基礎(chǔ)方為導(dǎo)師自擬健脾祛濕湯，藥物組成為黃芪15g，黨參15g，炒白術(shù)12g，炒蒼術(shù)10g，陳皮6g，炒薏苡仁12g，茯苓15g，當(dāng)歸15g，北柴胡10g，丹參10g，桂枝6g。濕盛而無(wú)明顯熱象者，酌加淫羊藿、巴戟天等溫腎陽(yáng)之品，使?jié)竦藐?yáng)化；濕盛而兼有熱象者，換炒薏苡仁為生薏苡仁并增加用量，并酌加生地、白芍、苦參等，以增清熱利濕之力。

3 虛郁態(tài)

現(xiàn)代人生活壓力較大，平素情志不暢易致肝郁氣結(jié)，氣、血、津、液疏泄失常，又精血同源，日久損及腎陰、腎陽(yáng)，則難以受孕。對(duì)應(yīng)腎虛肝郁證。辨識(shí)要點(diǎn)：月經(jīng)周期延長(zhǎng)或縮短，量或多或少，色暗紅；經(jīng)前胸脅脹痛，或乳房脹痛，善太息，腰膝酸軟，耳鳴；舌黯紅，苔薄白，脈沉或弦；治則治法：治宜補(bǔ)腎疏肝、活血開(kāi)郁；調(diào)態(tài)方：基礎(chǔ)方為導(dǎo)師自擬補(bǔ)腎疏肝湯，藥物組成為炒菟絲子15g，山茱萸15g，枸杞子15g，炒白芍15g，柴胡15g，雞血藤10g，黃芪15g，當(dāng)歸15g，玫瑰花6g，炒枳殼9g，路路通6g，川芎9g。若乳房脹痛較重，加延胡索、川楝子疏肝理氣止痛；若見(jiàn)帶下黃臭、陰部瘙癢等表現(xiàn)為肝經(jīng)濕熱者，加車(chē)前子、黃芩、龍膽草清利肝經(jīng)之濕熱。

微觀打靶

打靶是指在“調(diào)態(tài)”的基礎(chǔ)上，將臨床突出的癥狀、異常的影像學(xué)檢查結(jié)果與化驗(yàn)指標(biāo)分別作為“證靶”“標(biāo)靶”，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)的研究成果，找出具有針對(duì)性的靶方靶藥，以期提高療效，全方位治療疾病。儲(chǔ)師臨證結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用輔助檢查，將陰道彩超下卵泡大小及內(nèi)膜厚度作為“標(biāo)靶”，在試孕月，以卵泡的發(fā)育狀態(tài)將助孕分為3期，其中經(jīng)后期注重滋腎益陰養(yǎng)血，促卵生長(zhǎng)；排卵期應(yīng)平補(bǔ)陰陽(yáng)，促進(jìn)陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化，疏通氣血，助卵排出；經(jīng)前期以溫腎健脾，聚精助膜，攝卵著床。

1 經(jīng)后卵泡期

此期為陰長(zhǎng)期，腎陰精血逐漸充盛，處“重陰”狀態(tài)。同時(shí)，此期在腎氣的作用下胞宮藏而不瀉，為孕育作準(zhǔn)備。儲(chǔ)師認(rèn)為，因行經(jīng)期血液損耗，故經(jīng)后期偏虛，故治療首應(yīng)益精養(yǎng)血，其次補(bǔ)益腎氣，精血充盈、氣血旺盛，有利于卵泡的正常發(fā)育以及孕育所需要物質(zhì)基礎(chǔ)的儲(chǔ)蓄。方用歸腎丸加減，藥物組成：鹽菟絲子15g，熟地黃15g，當(dāng)歸12g，川芎10g，枸杞子12g，炙淫羊藿10g，鹽杜仲15g，山茱萸15g，覆盆子15g，山藥20g，黃芪30g，白術(shù)15g，墨旱蓮12g，女貞子15g，炙甘草3g。方中鹽菟絲子、覆盆子滋補(bǔ)肝腎、陰陽(yáng)雙補(bǔ)；熟地黃補(bǔ)血滋陰、益精填髓；當(dāng)歸養(yǎng)血活血；川芎活血行氣，又能防滋膩太過(guò)；枸杞子、墨旱蓮、女貞子滋補(bǔ)肝腎之陰；鹽杜仲、山茱萸補(bǔ)腎精、壯腰膝；炙淫羊藿補(bǔ)腎陽(yáng)，取其陽(yáng)中求陰之義；山藥、黃芪、白術(shù)、炙甘草補(bǔ)脾益氣，其中炙甘草又可調(diào)和諸藥。全方共奏補(bǔ)腎填精、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之效。本方于月經(jīng)第五天開(kāi)始服用，月經(jīng)第十一天起開(kāi)始監(jiān)測(cè)排卵。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，歸腎丸可以從多方面影響卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。張圣江等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于卵巢早衰導(dǎo)致的排卵障礙，歸腎丸可增加排卵前最大卵泡直徑、改善卵巢動(dòng)脈血流參數(shù)，還可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子水平包括血清TGF-β1、GDF-99和BMP-10等水平來(lái)改善患者卵巢儲(chǔ)備功能；陸巖等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于多囊卵巢綜合征導(dǎo)致的排卵障礙，歸腎丸中的主要成分槲皮素、山柰酚及β-谷甾醇，具有調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征中激素水平和代謝紊亂，促進(jìn)卵泡正常發(fā)育，促進(jìn)排卵等作用。趙秀萍等[10]進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)治療卵泡發(fā)育不良的核心藥對(duì)為當(dāng)歸-熟地黃-菟絲子，其中熟地黃多糖對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞的增殖有顯著作用[11]，菟絲子總黃酮可改善多囊卵巢綜合征模型大鼠卵巢組織皮質(zhì)增厚膠原化、閉鎖卵泡增多等病理改變[12]。

2 經(jīng)間排卵期

此期為重陰轉(zhuǎn)化期，陰精長(zhǎng)盛至極限而轉(zhuǎn)陽(yáng)，沖任氣血活動(dòng)顯著，中醫(yī)上謂“氤氳之時(shí)”也。儲(chǔ)師認(rèn)為本期治療目標(biāo)當(dāng)以促進(jìn)卵泡排出為先，腎陽(yáng)充足則鼓動(dòng)卵泡有力，氣血和調(diào)、沖任胞絡(luò)通暢則卵泡有道可行，因此治法以補(bǔ)腎活血化瘀為主，兼行氣通絡(luò)，振奮腎陽(yáng)，使施瀉而促排卵，方用補(bǔ)腎活血方加減，藥物組成：淫羊藿10g，仙茅6g，益母草20g，鹽菟絲子15g，當(dāng)歸12g，枸杞子12g，覆盆子12g，墨旱蓮12g，酒女貞子10g，赤芍12g，白芍15g，北柴胡10g，澤蘭10g，劉寄奴10g，炙甘草6g。方中仙茅溫腎助陽(yáng)，為鼓動(dòng)卵泡排出之主力；鹽菟絲子、覆盆子、枸杞、墨旱蓮、女貞子補(bǔ)益肝腎之精血；白芍養(yǎng)血柔肝；當(dāng)歸、赤芍補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)；澤蘭、益母草、劉寄奴活血化瘀；柴胡疏肝行氣；炙甘草調(diào)和諸藥。全方標(biāo)本兼治，共奏補(bǔ)腎之陰陽(yáng)，行氣并活血之功，故療效頗佳。另臨證常輔以中成藥定坤丹以增強(qiáng)補(bǔ)益肝腎、健脾益氣、養(yǎng)血疏肝之功效。上述藥物在優(yōu)勢(shì)卵泡≥18mm、內(nèi)膜≥8mm時(shí)使用，同時(shí)指導(dǎo)同房。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，仙茅-淫羊藿藥對(duì)可能通過(guò)調(diào)節(jié)前列腺素G/H合成酶1、2靶點(diǎn)，促進(jìn)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）合成，而PGE2對(duì)擴(kuò)展卵丘細(xì)胞、促進(jìn)卵母成熟及卵子排出有直接作用[13]；補(bǔ)腎中藥如菟絲子、杜仲、墨旱蓮、女貞子等在卵細(xì)胞成熟相關(guān)通路存在作用靶點(diǎn)[14]；行氣活血中藥具有抗凝抗血栓形成的作用，可改善內(nèi)膜周?chē)⒀h(huán)及優(yōu)勢(shì)卵泡側(cè)卵巢血流，同時(shí)促進(jìn)卵泡排出[15]；定坤丹具有類雌激素作用，可改善卵巢功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育，提高排卵率[16]，在排卵期可稀釋宮頸黏液，使精子易于穿透，同時(shí)而類雌激素作用可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)，提高子宮內(nèi)膜容受性[17-18]。另外可選用薏苡仁作為靶藥重用，藥理學(xué)研究顯示[19]，其提取物對(duì)于改善下丘腦機(jī)能作用顯著，可誘導(dǎo)小鼠排卵，實(shí)驗(yàn)證實(shí)不排卵患者服用薏苡仁制劑可誘發(fā)排卵。

3 受精卵著床期

此期為陰盛陽(yáng)長(zhǎng)，陽(yáng)逐漸長(zhǎng)至極限而陰逐漸消散，最終重陽(yáng)必陰，胞宮由封藏轉(zhuǎn)為排泄。儲(chǔ)師認(rèn)為，胞宮可攝卵、納胎、養(yǎng)胎之功正可歸屬于五行中土之特性，脾五行中亦屬土，脾健土旺，則胞宮環(huán)境、狀態(tài)利于著床；另一方面，脾氣主升，中氣升提有力，則能載胎而不致墮胎，正如傅青主所言：“脾健則血旺而蔭胎”。腎主固胎，腎氣盛則胞脈有力，使胞胎無(wú)下墜之憂；腎陽(yáng)充盛則胞宮溫暖，有利于受精卵著床。綜上所述，通過(guò)健脾滋腎，聚精助膜，益氣攝胎，加速子宮內(nèi)膜長(zhǎng)養(yǎng)，提高胚胎質(zhì)量，進(jìn)而提高胚胎著床率。故治療旨在補(bǔ)腎助陽(yáng)、健脾養(yǎng)膜、助孕安胎，方選健脾溫腎活血方，藥物如下：黃芪15g，山藥15g，黨參12g，白術(shù)15g，淫羊藿15g，炒續(xù)斷15g，菟絲子15g，桑寄生15g，桂枝6g，當(dāng)歸10g，香附10g。方中黃芪、白術(shù)、黨參、山藥健脾沃土，補(bǔ)中益氣；菟絲子、淫羊藿、桑寄生補(bǔ)腎助陽(yáng)、桂枝溫通經(jīng)脈，維持黃體期高溫；續(xù)斷補(bǔ)益肝腎；此期氣血充盛，為防其瘀滯，加香附行氣、當(dāng)歸補(bǔ)血活血。

研究表明[20]，溫腎健脾活血方可增厚子宮內(nèi)膜，顯著改善子宮動(dòng)脈血流PI與RI值，提高妊娠率?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[21]，黃芪、黨參、茯苓在增強(qiáng)免疫、促進(jìn)紅細(xì)胞與血紅蛋白生成、改善血流動(dòng)力學(xué)等方面作用顯著；淫羊藿可明顯提高去卵巢小鼠的子宮系數(shù)、增厚子宮內(nèi)膜上皮；菟絲子、桑寄生、續(xù)斷可調(diào)節(jié)神經(jīng)體液內(nèi)分泌功能，同時(shí)對(duì)盆腔內(nèi)環(huán)境亦有改善作用。

小結(jié)

隨著社會(huì)壓力增大、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展等因素，排卵障礙性不孕患者逐年增加，生育期不孕往往使患者背負(fù)著巨大的生理及心理上的雙重壓力。對(duì)此類病人的處理，應(yīng)將妊娠作為首要治療目標(biāo)，根據(jù)月經(jīng)周期變化規(guī)律及患者的癥狀進(jìn)行用藥調(diào)整，發(fā)揮中醫(yī)藥在診治疾病時(shí)的整體觀、辨證論治等特色優(yōu)勢(shì)，并與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的化驗(yàn)指標(biāo)、影像學(xué)資料以及中藥現(xiàn)代藥理研究結(jié)果相結(jié)合，選取恰當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行促排卵并指導(dǎo)同房、把握圍著床期的關(guān)鍵助孕階段治療。

“態(tài)靶結(jié)合”模式綜合了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治之優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合，臨證?？墒斋@良效。目前該模式在中醫(yī)內(nèi)科學(xué)應(yīng)用較為廣泛，婦科疾病應(yīng)用較少，在臨床上可發(fā)現(xiàn)態(tài)靶理論下的辨證施治可充分體現(xiàn)中醫(yī)藥在排卵障礙性不孕患者診療中的特定優(yōu)勢(shì)，因此值得我們進(jìn)一步應(yīng)用與總結(jié)。