肝豆狀核變性診治難點與思路*

劉丹青，楊文明，汪瀚，汪美霞，董婷，韓輝，何望生，謝文婷，江海林

安徽中醫藥大學第一附屬醫院，新安醫學教育部重點實驗室 安徽合肥 230031

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）又稱為Wilson病（Wilson’s disease，WD），是一種以銅代謝紊亂為特征的常染色體隱性遺傳性、代謝性疾病[1]，多數于青少年起病。世界范圍發病率為1/100000～1/30000，我國患病率約為5.87/100000，明顯高于全球水平[2，3]。本病由于ATP7B 基因突變導致肝臟內銅代謝異常，過量的銅在肝臟、腦、腎臟、角膜、骨關節等組織沉積而發病。臨床主要以肝功能異常、肝硬化、錐體外系癥狀和角膜色素環為主要表現。本病是目前少數幾種經積極規范治療可以控制的神經遺傳性疾病之一[3]，若盡早確診并給予規范治療，保證患者正常生活質量，使患者達到或接近正常壽命，若延誤治療或者不恰當治療將會致殘，甚至死亡。本文就該病在臨床診斷與治療過程中可能遇到的難點問題和應對措施進行總結。

診斷難點

本病的診斷可參照中華醫學會神經病學分會神經遺傳學組2021年制定的《中國肝豆狀核變性診治指南2021》[4]，患者具有典型的臨床表現和實驗室檢查改變特征，臨床醫生根據指南不難做出診斷。但由于銅離子在人體內各臟器沉積的先后順序不同、沉積的速度不同以及銅沉積分布程度的不同，而導致首發癥狀多種多樣，臨床表現復雜多變[5]，從而給臨床診斷帶來困難。WD的臨床診斷難點可能表現在以下幾個方面。

1 早期臨床表現相對缺乏特異性

本病起病隱匿，且臨床表現復雜，可為肝、腦 、腎、角膜、骨關節等不同臟器受損表現，有肝臟損害癥狀、錐體外系癥狀、精神障礙、腎臟損害癥狀、急性溶血性貧血、骨關節癥狀等。早期臨床表現可涉及各個系統，或在發病早期或在相當長的時間內僅出現一個臟器受累的表現。以肝臟癥狀起病者平均年齡較小，且臨床表現沒有特異性，表現為肝功能異常、急慢性肝炎、急性肝衰竭為首發癥狀；部分以肢體抖動、肌強直、姿勢異常、構音障礙、吞咽困難、手足徐動、扭轉痙攣、表情怪異等神經系統表現為首發癥狀；也有少數患者首發癥狀為急性溶血性貧血、皮下出血、蛋白尿、血尿、關節疼痛及精神癥狀等；甚至還有部分以肝臟和神經功能同時受損起病。而且本病以一個臟器損害為主要表現時，也并非呈固定模式表現，而有不同癥狀群表現，臨床表現無明顯特異性。有臨床報道[6]50%以上的患者在發病早期無典型的WD特征性臨床改變，因此本病又有“狡猾的偽裝者”之稱[7]。故該病早期診斷相對困難，且容易導致誤診漏診，其首診誤診率高達34.88%～73.50%[8-9]。

2 臨床認識的缺乏性

對以肝功能異常、腹脹、腹水、水腫、血尿、蛋白尿、精神癥狀等為臨床表現的患者易被診斷為常見病如急慢性肝炎、肝硬化、肝腹水、腎炎、腎病綜合征或精神分裂癥，未考慮到少見病甚至罕見病，這是造成部分患者長期誤診的主要原因[10]。尤其對于臨床單純表現為肝病、神經或精神癥狀為首發癥狀的患者，很多臨床醫生往往只注意到患者的局部臟器病變而誤下診斷。這是由于臨床醫生對本病認識不足或缺乏警惕性，臨床診治經驗不足，診療思維局限，詢問病史不詳細，忽視家族史，體格檢查不夠仔細，忽視角膜K-F環及銅藍蛋白等檢查，而造成誤診或延誤診治。

3 特異檢查的缺少性

WD目前尚無某個單一的診斷指標能夠確定診斷。血清銅藍蛋白水平明顯降低是診斷肝豆狀核變性的金標準之一，但研究顯示，銅藍蛋白降低除了見于WD，還可見于肝功能衰竭、低蛋白血癥、原發性膽汁性肝硬化、蛋白質丟失性腸病、腎病綜合征和營養不良綜合征等疾病[11]。而且約有20%的WD患者血清銅藍蛋白水平檢測在正常值范圍[12]。角膜K-F環是本病較為特異的臨床表現，但有相當部分患者早期檢查無角膜K-F環，而且角膜K-F環并不是WD所特有的臨床特征，亦可見于部分膽汁淤積性疾病以及接受銅制劑治療的患者[13]，故角膜K-F環不是診斷WD的必備條件。WD為單基因遺傳性疾病，檢測突變基因是明確診斷最為有效的方法，研究表明約有20%的患者臨床診斷為WD但未能發現致病性基因突變，故基因檢測結果陰性不能排除 WD[14]。由于目前尚無用于本病早期診斷的單一檢測指標，因此給臨床診斷帶來一定困難。

此外，由于部分醫院醫療條件有限，特異性檢查手段受限，如基層醫院無法開展血清銅、銅藍蛋白及銅氧化酶等銅生化檢查；基因檢測技術要求較高，目前只在少數實驗室開展，且價格昂貴，因此尚未成為常規檢查方法；部分眼科醫生由于缺乏經驗在觀察角膜 K-F 環時，很可能人為地造成假陽性或假陰性結果等，這些原因也增加了本病確診的難度。

4 患者就診的多科性

由于本病早期臨床表現形式多樣，體征復雜，患者首診就診科室范圍較廣。患者如早期臨床癥狀表現為錐體外系癥狀時，就診于神經內科，往往容易被診斷為WD；而有的患者因體檢查出轉氨酶升高而就診于肝病科或感染科；有的因血尿或蛋白尿就診于腎病科；有的因焦慮、抑郁、躁狂、行為異常等精神癥狀起病的患者就診于精神科；有的因骨關節炎癥狀者就診于風濕病科或骨傷科；有的表現為腹痛者就診于消化內科；因溶血性貧血等血液系統表現者就診于血液科。對于本病缺乏足夠了解和警惕性的其他科室醫生來說，在診斷時存在本專業疾病先入為主的觀念，可能聯想不到本病，而耽誤進一步的檢查和治療，易造成誤診和漏診。

治療難點

1 發病機制的多樣性

本病的致病基因是位于13號染色體（13q14.3）上的 ATP7B基因，該基因編碼的銅轉運 P 型ATP 酶（ATP7B 酶）負責銅與銅藍蛋白的結合以及銅在膽汁內的排泄。由于ATP7B 基因突變導致 ATP7B 酶缺如或受損，從而影響銅藍蛋白的合成，造成銅經膽汁排泄障礙，從而使過量的銅在組織器官內沉積[15]。WD的銅代謝障礙主要表現在兩方面：一是銅與銅藍蛋白結合率下降，銅藍蛋白合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷[1]；二是銅經膽汁排泄途徑受損，就會引起肝內銅積聚，從而引起肝功能異常和肝硬化。當銅離子沉積超過肝臟的負荷量后，過多的銅還可溢入血液而蓄積在腦、腎、角膜等器官，導致各臟器功能損傷，出現相應的臨床癥狀和體征。另外，ATP7B不同突變位點的發病機制如何、銅介導的肝、腦、腎等臟器損害的作用機制如何、銅介導的肝細胞脂肪變性、肝纖維化、肝硬化之間關系如何等多環節性的發病機制，給本病的治療也增加了難度。

2 驅銅治療的單一性

目前，國內外驅銅藥物種類較少，主要分為兩大類：一類為金屬螯合劑，其主要藥理作用是通過金屬硫蛋白螯合銅離子，促進尿液排泄，減少銅在體內沉積，這類藥物如青霉胺、曲恩汀、二巰基丁二酸（DMSA）、二巰基丙磺酸鈉（DMPS）[16]等。另一類藥物則是通過促進銅從尿液、糞便及膽汁中排出和阻止胃腸道對外源性銅的吸收，防止銅的再積聚，這類藥物如鋅劑、四硫代鉬酸銨等[17]。由于目前驅銅藥物較單一，驅銅途徑較少，有待研制出品種更豐富、排銅途徑更廣的驅銅藥物。

3 藥物副反應的多發性

目前，國內外常用的驅銅藥物大多數都存在較大的副作用，其不良反應主要有：①引起惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，如鋅劑、DMSA。②引起藥物性皮疹、全身瘙癢、皮膚潮紅、發熱等藥物過敏反應，如青霉胺、DMPS。③引起皮膚及鼻黏膜出血、皮膚瘀點瘀斑等血液系統不良反應，青霉胺、DMSA、DMPS有明顯的骨髓抑制作用。④引起肝腎功能損害，如四硫代鉬酸銨會導致肝轉氨酶升高[18]，青霉胺存在肝腎毒性[19]。⑤某些驅銅藥物如青霉胺可引起神經系統癥狀不可逆性損害[20]，不少患者因此造成嚴重影響生活的致殘。

4 疾病進展的暴發性

WD可發生暴發型肝衰。暴發性肝衰竭型WD（FWD）是WD中一種較為少見而極為嚴重的類型[21]，約占所有WD 的4%～5%[22]。在 WD 患者的所有階段都有可能發生暴發性肝衰竭[23]。早期有些患者的肝臟損害癥狀并不明顯，很難確定是否會發展為FWD。而一旦發展為FWD，病情進展非常迅速，很快就會出現重型肝炎的典型臨床表現，比如極度乏力、嚴重的消化道癥狀，如明顯厭食、惡心、嘔吐、腹脹；短期內全身皮膚和鞏膜黃疸進行性加重；性格改變、嗜睡、煩躁不安、昏迷等神經精神癥狀；出血傾向明顯，紫癜、瘀斑、牙齦出血，甚至發生消化道出血。FWD起病兇險，進展迅速，預后差 ，如不及時進行肝移植治療，病死率高達95%～100%，死亡原因主要為肝衰竭或其并發癥[24]。

5 多臟器損害的難逆轉性

WD患者膽道排銅以及銅藍蛋白合成均明顯減少，導致銅在體內過量沉積，而引起多系統、多器官受累。銅沉積在肝臟中，會引起肝細胞脂肪浸潤，肝小葉內結締組織明顯增生，導致肝細胞嚴重壞死，而出現肝硬化和壞死性肝炎。銅沉積于豆狀核和尾狀核，導致錐體外系癥狀，如肢體運動障礙、肌張力障礙、肢體震顫、構音障礙、表情異常，重者可出現肌肉強直不能行走。銅沉積于腎，導致腎小管損害所致的蛋白尿、血尿等也較常見。銅沉積于角膜后彈力層所致角膜K-F環。心臟、骨關節、皮膚、血液亦有受累。此外，青霉胺應用到以神經系統異常為主要表現的患者，可能導致其神經癥狀出現惡化，且此種損害約有半數是不可逆性損傷[25]，這也增加了后期治療的難度。

6 嚴重并發癥的易發性

WD的嚴重并發癥有脾功能亢進、消化道出血、肝功能衰竭等。約半數以上的WD患者合并有門靜脈高壓、脾腫大、脾功能亢進等嚴重并發癥[26]。脾功能亢進會導致全血細胞減少，尤其是白細胞減少，容易引起反復感染；而且常用驅銅藥物普遍具有骨髓抑制作用，骨髓抑制進一步會導致患者血細胞水平的減少。因此患者因脾功能亢進和驅銅藥物兩種因素疊加作用使血細胞嚴重減少而影響正常的驅銅治療，甚至會危及生命[27]。WD導致患者消化道出血臨床報道亦不少見，當WD患者合并肝硬化時易發生消化道出血。由WD所致的肝功能衰竭占其病因的5%。肝功能衰竭會導致肝性腦病、肝腎綜合征、繼發感染、休克等嚴重并發癥，且征候險惡，預后多不良。

診療思路

1 加強知識培訓

系統學習WD的相關專業知識，認識本病復雜的臨床表現，并且掌握各種特殊類型WD的表現，從文獻和學習交流中擴大視野，提高對本病的識別能力。

2 重視早期診斷

WD若能早期診斷，并早期給予恰當治療，可顯著改善患者預后，故提高對本病的臨床認識有重大意義。要早期識別本病，需提高對本病早期臨床表現的認識。美國肝病學會（AASLD）最新版的WD診斷和治療臨床實踐指導意見[28]：①對任何不明原因的肝病患者均應考慮到WD的可能性。②不明原因的肝病且伴有神經、心理障礙的患者須與WD進行鑒別診斷。③對任何伴有非免疫性溶血性貧血的急性肝衰竭（ALF）患者，均應懷疑WD。④對反復發生自限性非免疫性溶血的患者，應進行WD的評估。對于上述情況均應考慮到WD的可能，早期行進一步檢查以確診。

3 診斷指標的綜合運用

WD的診斷指標缺乏特異性，目前尚無用于本病早期診斷的單一檢測指標，血清銅藍蛋白、角膜K-F環及24h尿銅對于WD的診斷具有重要意義[29]。

3.1 血清銅藍蛋白 血清銅藍蛋白顯著降低是診斷WD的金標準之一，其正常參考值為0.2～0.5 mg/L，＜0.2 g/L為異常；安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病研究團隊確立診斷WD血清銅藍蛋白的新標準為＜0.13 g/L[30]。大多WD血清銅藍蛋白降低，但血清銅藍蛋白正常不能除外WD。銅藍蛋白水平與病情的嚴重程度以及驅銅治療效果沒有相關性，多數患者經驅銅治療后，銅藍蛋白水平未見明顯改變，而癥狀和體征明顯改善。故銅藍蛋白只能作為臨床診斷指標，而不能作為療效評價性指標。另外，血清銅藍蛋白作為WD篩選和診斷指標有較大的局限性，尤其兒童患者需注意。

3.2 角膜K-F環 角膜K-F 環是WD的典型體征，具有重要的診斷意義。根據國內多個報道顯示，95%～100%腦型WD患者可見該環，約50%～60%肝型WD患者可見該環[14]。但它不是早期的典型表現，低于6歲的兒童很少發現該環。故角膜K-F環陰性的患者不能排除WD，需結合其他指標以進一步確診。而且角膜K-F環陽性不是診斷的必備條件。且要明確的是，經驅銅治療后，大部分WD患者的角膜 K-F環會出現減弱或者消失，也有部分患者治療后臨床癥狀改善但角膜 K-F 環未見好轉。經治療后患者的角膜 K-F 環減弱或消失，只能說明患者驅銅治療效果肯定，但不能作為臨床癥狀改善的預測指標。

3.3 24h尿銅 24h尿銅間接反映了血清游離銅水平，亦是診斷 WD的重要指標之一。未經治療有癥狀的WD患者基線銅排泄量> 100ug/24h。當患者有肝病史、肝病體征或錐體外系癥狀，且24h尿銅>100ug，應高度懷疑WD。此外，應注意假陽性結果可能見于收集尿液的容器污染、大量蛋白尿失、其他有銅貯積增加的肝病或急性肝衰竭的患者。對兒童WD患者以及無癥狀的患者可出現基線尿銅＜100ug/24h，可進行青霉胺激發試驗。口服青霉胺后，如果患者的24h尿銅>1600ug，則可診斷為WD。青霉胺激發試驗對于無癥狀兒童患者的靈敏特異度高達96.5%，但對于成人WD的診斷價值尚待確定。若患者在治療期間多次24h尿銅的檢測結果均在200～500ug，且癥狀穩定，可以適當調整藥物劑量[6]。綜上，24h尿銅不僅可以作為確診WD的重要指標之一，也是觀察療效和調整驅銅藥物用量的重要依據[31]。

4 注重臨床分型和分期

近年來，提出要根據患者的臨床分型和分期選擇適當的治療方案。根據《肝豆狀核變性指南》[4]WD可分為肝型、腦型、其他類型以及混合型。針對不同類型，臨床醫師可以選擇恰當的、對癥的治療措施。肝型WD患者應用螯合劑的治療效果較好。如肝型中的前三型可以選擇青霉胺、曲恩汀治療，其中青霉胺如前文所述不良反應較多，曲恩汀不良反應少（主要是消化系統癥狀）；暴發性肝衰竭亞型應盡快行肝移植治療，驅銅治療已不是首選治療方法。而對于腦型患者，因青霉胺會加重錐體外系癥狀，而且大部分為不可逆性，故青霉胺不推薦應用治療腦型患者，而選用二巰丙磺酸鈉靜脈注射或者選用二巰丁二酸鈉膠囊口服聯合鋅劑治療。

5 綜合性治療

WD是至今少數幾種經治療可控的神經遺傳性疾病之一，治療手段主要包括藥物治療、外科治療和基因治療等。目前WD的治療仍以藥物治療為主，在驅銅藥物的基礎上配合使用保護肝臟和腦神經的治療。

5.1 驅銅治療 選擇正確的驅銅藥物是治療本病的關鍵。藥物治療目前主要有銅螯合劑及鋅劑，而青霉胺因副作用較多，目前已不作為WD的首選治療藥物。目前國內臨床研究證實，二巰丙磺酸鈉在驅銅效果上比青霉胺等藥物更強大，且副作用較輕[32]，是治療WD最有前途的藥物之一，是我國WD患者住院治療最常用的靜滴驅銅藥。二巰丁二酸DMSA是我國WD患者長期維持治療最常用的口服驅銅藥，臨床療效顯著[33]。鋅劑適用于WD初始治療和維持治療，尤其是無癥狀兒童及孕婦。鋅劑驅銅作用相對較弱，起效緩慢，不良反應較小，主要是胃腸刺激癥狀。除上述藥物外，最新研究表明雙膽堿四硫鉬酸鹽（WTX101）、甲烷氧化菌素（ methanobactin，MB） 可能是治療WD 最有潛力的新藥物。WTX101可通過血腦屏障進入神經元細胞，因此WTX101可能成為一種新的治療策略，尤其是對于神經型WD的患者[34]。MB可抑制肝細胞死亡，防止肝衰竭。MB通過去除線粒體中的銅而能夠有效地逆轉銅積累導致的急性肝損傷[35]。

5.2 保肝、護腦治療 WD患者無論是否存在肝功能損害，均需進行保護肝臟的治療[36]。還原型谷胱甘肽是臨床上常用的解毒類保肝藥物，具有抗氧化和保肝作用，由甘氨酸、半胱氨酸及谷氨酸組成，這種三肽化合物可參與體內三羧酸循環，具有維持細胞膜穩定、修復損傷組織等作用，從而保護肝臟細胞膜。另一方面谷胱甘肽巰基含量豐富，可與體內重金屬絡合，發揮解毒作用[37]。

由于大腦是銅最易損害的器官，所以不同類型的WD患者均存在不同程度的腦損傷。銅沉積在腦組織引起肢體震顫、動作遲緩、屈曲姿勢、舞蹈樣動作等一系列錐體外系癥狀，因此腦保護治療是WD治療的一個重要方面。當神經系統損傷時，神經節苷脂可以嵌入神經元細胞膜，保持神經細胞膜的結構穩定，維持神經細胞的功能正常，對腦損傷有一定保護作用[38]。線粒體保護劑（如輔酶Q、丁苯酞、艾地苯醌）對WD患者線粒體損傷導致的腦損傷可能有一定輔助治療作用[39]。此外，腦蛋白水解物可透過血腦屏障，調節和改善腦細胞的能量代謝，對腦細胞功能具有保護、激活或修復腦細胞的作用，對WD患者腦損傷具有一定的改善作用[40]。

5.3 手術治療 對于脾腫大、脾功能亢進的患者可選擇脾切除術和部分脾動脈栓塞術進行治療，大量臨床研究證實脾切除術和部分脾動脈栓塞術安全可行，手術風險相對較低，只有少部分患者出現神經功能惡化。對于暴發性肝衰竭型WD患者肝移植是首選治療方法，行肝移植治療的 WD 患者5 年存活率可達65% - 85.4%[41-42]。而對螯合劑或鋅鹽耐藥的嚴重神經系統惡化的WD獲益仍存在爭議[43]。肝移植的缺點是適宜的肝源較少，而且由于近親屬供體的基因型一般不建議近親屬提供肝源，而且患者可能會出現排異反應而需長期服用抗免疫抑制劑。

5.4 基因治療 由于ATP7B基因突變導致的隱性遺傳性單基因疾病，基因療法可能是從根本上治愈本病最具前景的治療途徑。目前基因治療主要是以質粒、慢病毒、腺病毒等為載體，將 ATP7B 基因轉入動物模型的肝細胞，從而使肝細胞表達 ATP7B 基因，改善肝功能[44]。基因治療目前處于動物研究階段，尚未進行臨床研究，但已顯示出可觀的治療前景，為WD的治療開辟了新的思路和方向。

5.5 中醫藥治療 近些年來，中醫藥對本病的治療積累了豐富的臨床經驗。有關中醫藥治療WD的系統評價與薈萃分析顯示：中藥復方是治療WD較好的輔助療法[45]，中醫藥不僅能減少機體對銅的吸收，促進體內尿銅的排出，還可以重建WD已損毀的天然膽道排銅途徑，促進膽道排銅。中醫藥通過多途徑、多環節、多靶點發揮驅銅護腦保肝等保護作用，改善臨床癥狀，提高患者生存質量。安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病研究團隊依據證候學調查發現本病最主要病機為濕熱內蘊和痰瘀互結，研制出肝豆湯、肝豆靈湯，在臨床廣泛應用并取得顯著療效。近年來越來越多的研究表明肝豆湯、肝豆靈湯治療WD療效確切。徐明安等研究發現肝豆湯聯合驅銅治療方案治療濕熱內蘊型 WD患者，可有效改善患者的臨床癥狀，調節肝臟代謝，改善認知功能[46]。何望生等研究表明肝豆靈湯能顯著改善WD痰瘀互結型患者的肝功能，改善患者的臨床癥狀，延緩病情進展，提高患者的生活質量[47]。楊文明教授對本病的研究具有較深的學術造詣，認為WD肝纖維化的病機主要是由于肝腎虧虛、痰瘀互結，創制了補益肝腎、豁痰化瘀的中藥復方制劑肝豆扶木湯，經過多年的臨床實踐證實了其顯著的臨床療效[48-49]。

結語

WD 的早期診斷、 早期治療能有效控制患者臨床癥狀，提高患者生活質量，故廣大醫務工作者加強對本病的重視具有重大意義。所以在臨床中遇到不明原因的肝功能異常、肝硬化、肝衰竭或神經精神疾病患者時，應能夠考慮 WD 存在的可能，銅藍蛋白、角膜K-F和24h尿銅可作為常規檢查指標，必要時基因檢測可明確診斷。WD 的治療主要是限制銅的吸收、促進銅的排泄以及適當對癥治療。藥物治療仍然是控制WD的首要措施，中醫藥和驅銅藥物聯合應用所形成獨具特色的中西醫結合療法，在臨床治療中取得較好的效果。隨著基因技術的發展以及中醫藥的深入研究，將會開創WD治療的新時代。