基于網絡藥理學和生物信息學探討生脈飲（黨參方）治療慢性心力衰竭的作用機制

張赤道，吳文俊，邢作英，邱伯雍，朱明軍，王永霞

摘要目的：運用網絡藥理學和生物信息學方法，探究生脈飲（黨參方）治療慢性心力衰竭（CHF）的活性成分、作用靶點和分子通路，闡明生脈飲（黨參方）治療CHF的分子機制。方法：借助中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）以及BATMAN-TCM平臺獲取生脈飲（黨參方）有效活性成分及化合物潛在靶點，檢索GeneCards、治療靶點數據庫（TTD）、DrugBank、DisGeNET數據庫，篩選CHF相關靶點；將化合物與疾病交集靶點通過STRING數據庫構建蛋白相互作用（PPI）網絡圖，采用Cytoscape軟件獲得生脈飲（黨參方）作用于CHF的關鍵化合物和核心靶點，使用R語言軟件包進行基因本體（GO）生物學過程分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路分析并可視化，在基因表達綜合數據庫（GEO）下載CHF基因表達芯片，經過R語言軟件包處理后驗證核心靶點基因差異表達情況，最后，使用Autodock軟件將有效成分和核心靶點進行分子對接再次驗證，并將結果可視化展示。結果：共篩選得到35個有效化學成分、120個潛在靶點，獲得菠菜甾醇、11-羥基蘭金斷腸草堿、α菠菜甾醇、鄰苯二甲酸二異辛酯、黃豆黃素、去氧哈林通堿等有效成分，絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT1）、非受體酪氨酸激酶（SRC）、表皮生長因子受體（EGFR）等核心靶點，關鍵通路包括氧化應激、酪氨酸磷酸化修飾、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等。GEO芯片驗證結果顯示核心靶點在健康組與疾病組之間差異表達明顯。分子對接結果顯示生脈飲（黨參方）關鍵有效成分與核心靶點整體結合較好。結論：生脈飲（黨參方）可能通過AKT1、SRC、EGFR、熱休克蛋白（HSP90AA1）、前列腺素內過氧化物合酶 2（PTGS2）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）等多靶點和PI3K/AKT信號通路改善心肌重塑、抑制細胞凋亡、調節雌激素、抗脂質及動脈粥樣硬化等作用改善CHF。

關鍵詞心力衰竭；生脈飲；網絡藥理學；生物信息學；活性成分；分子機制

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.001

The Mechanism of Shengmai Decoction（Dangshen Formula） for Treating Chronic Heart Failure Based on Network Pharmacology and Bioinformatics

ZHANG Chidao， WU Wenjun， XING Zuoying， QIU Boyong， ZHU Mingjun， WANG Yongxia

The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， Henan， China

Corresponding AuthorWANG Yongxia， E-mail： wyxchzhq@163.com

AbstractObjective：To explore the active ingredients，targets and molecular pathways of Shengmai Decoction（Dangshen Formula） for the treatment of chronic heart failure（CHF） using network pharmacology and bioinformatics，and to clarify the molecular mechanism of Shengmai Decoction（Dangshen Formula） in the treatment of CHF.Methods：Potential targets of active ingredients and compounds of Shengmai Decoction（Dangshen Formula） were obtained by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP） and Batmatic-TCM platform.GeneCards，therapeutic target database（TTD），DrugBank and DisGeNET databases were searched to screen CHF-related targets.The protein interaction（PPI） network diagram was constructed by STRING database，and Cytoscape software was used to obtain the key compounds and core targets of CHF acted by Shengmai Decoction（Dangshen Formula）.The R language software package was used to analyze the biological process of gene ontology（GO） and the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） pathway.The CHF gene expression chip was downloaded from the integrated gene expression database（GEO） and the differential expression of core target genes was verified after processing with the R language software package.The molecular docking of the active ingredient and the core target was verified again by? the Autodock software，and the results were visualized and displayed.Results：A total of 35 active chemical components and 120 potential targets were screened，and the active components such as spinach sterol，11-hydroxylanguinarianserine，α-spinach sterol，diisooctyl phthalate，soybean xanthin，and deoxynivalenol base，the core targets such as serine/threonine kinase（AKT1），non-receptor tyrosine kinase（SRC），and epidermal growth factor receptor（EGFR），and the key pathways including oxidative stress，tyrosine phosphorylation modification，phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B（PI3K/AKT） were obtained.The results of GEO microarray validation showed that the core targets were differentially expressed between the healthy and diseased groups.The results of molecular docking showed that the key active ingredients of Shengmai Decoction（Dangshen Formula） were well combined with the core targets.Conclusion：Shengmai Decoction（Dangshen Formula） might improve chronic heart failure through AKT1，SRC，EGFR，heat shock proteins（HSP90AA1），prostaglandin endoperoxide synthase 2（PTGS2），matrix metalloproteinases 9（MMP-9） and other multi-targets and PI3K/AKT signaling pathway，and improve cardiac remodeling，inhibit cell apoptosis，regulate estrogen，anti-lipid and atherosclerosis.remodeling，inhibition of apoptosis，regulation of estrogen，anti-lipid and atherosclerotic.

Keywordsheart failure; Shengmai Decoction; network pharmacology; bioinformatics; active ingredient; molecular mechanism

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由心肌病變、心臟負荷異常和心律失常等原因導致的心室收縮和（或）舒張功能下降，從而引起的一組復雜臨床綜合征［1］。據統計，至2022年，我國心血管疾病病人約3.30億人，其中心力衰竭病人約890萬人［2］。83%的心力衰竭病人每年至少住院1次，43%的病人每年至少住院4次［3］。目前，我國心力衰竭指南推薦血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、腎素-血管緊張素-醛固酮受體拮抗劑、β受體阻斷劑、利尿劑等藥物來治療心力衰竭病人，從而延緩心力衰竭惡化以及降低病人死亡風險［4］。但是，由于慢性心力衰竭的病程持久性，長期使用這些治療藥物最終會出現多系統的不良反應，如低血壓、腎衰竭、電解質紊亂等［5］。心力衰竭在中醫歸屬于“心水病”，根據主要癥狀的不同，分屬“痰飲”“水腫”“虛勞”的范疇。傳統生脈飲來自《醫學啟源》，具有益氣復脈、養陰生津的功效，其中人參藥性溫熱，較為燥烈，主要應用于急性心肌梗死、心力衰竭等急重癥病人，由其演變出的黨參方，藥性平和，不燥不膩，適用于慢性心血管疾病輕癥病人長期服用，而無助邪之弊［6］。? ? ? ? 生脈飲（黨參方）化學成分復雜，作用靶點眾多，現代藥理學研究表明其對心血管疾病具有較好療效，能夠保護心臟功能，改善心臟狀態，同時對其他系統疾病也具有不同程度的治療作用［7］。但其對于慢性心力衰竭的干預作用機制尚不明確，缺乏分子靶點與通路信號的研究。因此，本研究通過網絡藥理學方法，建立生脈飲（黨參方）-慢性心力衰竭-靶點互作網絡，將中藥復方眾多有效活性成分和疾病作用靶點結合，從分子水平和作用通路探索其與臨床療效之間的關聯，以期能夠為臨床治療慢性心力衰竭用藥提供參考。

1資料與方法

1.1生脈飲（黨參方）化學成分及作用靶點篩選

檢索中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）數據庫和BATMAN-TCM（http：//bionet.ncpsb.org/batman-tcm/）數據庫中生脈飲（黨參方）的各味中藥，包括黨參、麥冬、五味子，并根據口服生物利用度（OB）、類藥性（DL）篩選出符合條件（OB≥30%，DL≥0.18）的候選化學成分［8］。通過查閱網絡文獻補充因上述條件被刪除，但是對疾病具有潛在療效的化學成分。之后在PubChem（http：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數據庫獲取其有效成分的SMILES結構式，導入Swiss Target Prediction（http：//www.swisstargetprediction.cn/）數據庫中，以智人、Probability＞0.3為篩選條件進行靶點預測，從而獲得相關靶蛋白，得到生脈飲所含中藥有效成分的所有靶點。

1.2慢性心力衰竭疾病靶點的確定

通過在DisGeNET［9］（https：//www.disgenet.org/）數據庫，GeneCards［10］（https：//www.genecards.org/）數據庫，DrugBank［11］（https：//go.drugbank.com/）數據庫和TTD［12］（http：//db.idrblab.net/ttd/）數據庫中以“chronic heart failure”為檢索詞，將其得到的靶點合并去重之后，獲得慢性心力衰竭主要涉及的靶點。

1.3“藥物-活性成分-疾病作用靶點”網絡的構建

通過Venny 2.1.0（http：//bioin fogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）軟件對檢索所得靶點數據求交集，獲得生脈飲（黨參方）-慢性心力衰竭的共同靶點。之后以獲得的共同靶點構建相應的數據表，以構建的數據表作為Cytoscape 3.7.1的輸入文件構建藥物-活性成分-疾病作用靶點網絡圖。

1.4蛋白互作（PPI）網絡的構建

將生脈飲（黨參方）-慢性心力衰竭的共同靶點導入STRING（https：//string-db.org/）數據庫，限制物種為“Homo sapiens”，設置節點combine score≥0.4，同時隱藏孤立的靶點蛋白，獲取蛋白互作關系數據，將得到的TSV格式數據導入Cytoscape 3.7.1軟件進行可視化處理，通過Network Analyzer工具進行網絡分析，繪制PPI網絡圖［13］。選擇Cytoscape 3.7.1插件Cyto NCA對PPI網絡進行拓撲分析同時計算各節點的介數，接近中心性和子網絡中心性，以其疊加平均值為界限篩選出關鍵靶點，并以相同的方法得到核心靶點。

1.5基因本體（GO）生物學分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路分析

運用R語言 “clusterProfiler”“ggplot2”等軟件程序包，對網絡構建獲得的藥物-疾病交集靶點進行GO和KEGG分析，并使用柱狀圖、氣泡圖等進行可視化分析，以P＜0.05為界限，將其按照升序排列展示居前20位GO生物過程和KEGG代謝通路。

1.6基因表達綜合數據庫（GEO）芯片驗證

在GEO數據庫（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov-s.dres.hactcm.edu.cn/geo）中以“chronic heart failure”為檢索詞，檢索相關數據集。下載慢性心力衰竭基因表達矩陣和平臺注釋文件，使用平臺進行log2化處理，使用R語言“preprocessCore”包進行標準化處理，對于不同探針對應的重復基因計算其平均值作為最終表達量，剔除沒有匹配到基因的探針。之后采用R語言“limma”包去除批次效應，通過主成分分析（principal component analysis，PCA）評估批次效應是否去除。最后，使用R語言“ggplot2”“ggpubr”包繪制核心靶點的基因表達箱式圖，觀察核心靶點基因表達差異情況。

1.7分子對接

根據以上分析結果，查閱文獻，選取度值（Degree值）排名居前6位的藥物有效成分，通過Cytoscape插件Cyto NCA篩選得到的10個核心靶點依次進行分子對接。從PubChem網站獲取各有效成分的2D結構，之后使用Openbabel軟件將其轉化為PDB格式。通過PDB（https：//www.rcsb.org/）數據庫下載核心靶點的蛋白結構。在進行分子對接之前對其進行去水、加氫等預處理，之后將其導入AutodockTools 1.5.7軟件和Autodock Vina軟件進行分子對接，計算化合物與核心靶點的結合能，并使用PyMOL軟件進行可視化［14］。

2結果

2.1生脈飲相關中藥有效成分收集及靶點預測

經檢索發現，黨參含有14個成分，五味子含有8個成分，麥冬含有16個成分，合并去重之后生脈飲共含有35個化學成分，同時收集其作用靶點，之后通過UniProt（https：//www.uniprot.org/）數據庫進行名稱標準化，將各有效成分靶點合并去重之后得到 374個靶點，具體化學成分信息見表1。

2.2慢性心力衰竭疾病靶點的篩選

通過在DisGeNET數據庫、GeneCards數據庫、DrugBank數據庫和TTD數據庫中以“chronic heart failure”為檢索詞獲得疾病靶點，將各數據庫靶點合并去重之后，共得到1 500個疾病靶點。

2.3中藥-成分-疾病-靶點網絡的構建

通過韋恩圖發現，生脈飲（黨參方）和慢性心力衰竭共同靶點黑色部分共有120個，紫色部分為藥物靶點，共374個；黃色部分為疾病靶點，共1 500個。詳見圖1。使用交集靶點構建中藥-成分-疾病-靶點網絡，網絡中化合物與靶點之間的連線數目稱為自由度（Degree）值，自由度越高表明其作用靶點越多。圖2中棕色方塊代表五味子及其化學成分，綠色菱形代表黨參及其化學成分，藍色三角代表麥冬及其化學成分，紫色圓形代表交集基因靶點，紅色形狀代表慢性心力衰竭。進行拓撲分析，發現Degree值排名居前6位的化合物依次為菠菜甾醇、11-羥基蘭金斷腸草堿、α菠菜甾醇、鄰苯二甲酸二異辛酯、黃豆黃素、去氧哈林通堿。

2.4PPI的構建及核心靶點篩選

通過韋恩圖可觀察到交集靶點共120個，將其輸入STRING數據庫進行PPI分析，得到PPI，之后導入Cytoscape 3.7.1進行可視化處理，該網絡圖共有118個節點，Degree值平均為37.2，接近中心性（closeness）平均值為0.58，中介中心性（betweenness）平均值為0.032 1，節點顏色越深證明Degree值越高，線條粗細及顏色深度同樣代表度值大小，之后利用Cytoscape 3.7.1中的CytoNCA插件以點度中心性Degree值，接近中心性、中介中心性的疊加平均值為界限進行關鍵靶點的篩選，并以相同的方法進行核心靶點的篩選［15］。得到生脈飲治療慢性心力衰竭的核心靶點分別為絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT1）、非受體酪氨酸激酶（SRC）、表皮生長因子受體（EGFR）、熱休克蛋白（HSP90AA1）、前列腺素內過氧化物合酶 2（PTGS2）、基質金屬蛋白酶9（MMP9）、上皮剪接調節蛋白1（ESR1）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARG）、Toll樣受體4、內皮型一氧化氮合酶（NOS3）。詳見圖3。

2.5GO富集和KEGG通路分析

將交集基因通過R語言程序包進行GO和KEGG分析，并依據P＜0.05升序展示前20條通路，GO富集分析共包括2 350個分析條目，包括2 044個生物過程（biological process，BP）分析條目，主要涉及肽基酪氨酸修飾、氧化應激、絲裂原活化蛋白激酶、調節血液循環等生物過程；112個細胞組分（cellular components，CC）分析條目，主要包括神經細胞體、囊泡腔、突觸前膜等細胞組成；194個分子功能（molecular functions，MF）分析條目，主要包括蛋白酪氨酸激酶活性、蛋白絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶活性、生長因子結合等分子功能。KEGG分析共包含158條通路，主要集中在脂質和動脈粥樣硬化、松弛素、前列腺素、雌激素、糖尿病并發癥等信號通路。詳見圖4、圖5。

2.6GEO芯片驗證

在GEO數據庫下載GSE21125數據集，該數據集是由Smih等［16］進行的不同心力衰竭階段的轉錄組分析，包括健康組、心力衰竭風險組、無癥狀左心室功能障礙組、慢性心力衰竭組、急性心力衰竭組，每組包含9個樣本。本研究選取健康組及慢性心力衰竭組進行分析驗證，通過R語言軟件包對其進行標準化，去除批次效應等處理，之后繪制核心靶點的基因表達箱式圖。AKT1、SRC、EGFR、HSP90AA1、PTGS2、MMP-9、ESR1、PPARG、TLR4、eNOS在健康組與慢性心力衰竭疾病組之間基因表達存在差異，其中AKT1、MMP-9、PPARG、SRC、PTGS2差異較為顯著。詳見圖6。

2.7分子對接

通過查閱文獻綜合判斷，選取10個核心靶點與藥物-化合物-疾病-靶標網絡中Degree值排名居前6位的有效成分進行分子對接。當結合自由能小于－20.92 kJ/mol時代表結合能力較好。結果顯示，有效成分和核心靶點整體結合情況較好。其中，菠菜甾醇與AKT1結合能為－34.77kJ/mol，菠菜甾醇與MMP-9結合能為－40.04kJ/mol，11-羥基蘭金斷腸草堿與MMP-9結合能為－34.35 kJ/mol、α菠菜甾醇與MMP-9的結合能為－37.99 kJ/mol，絕對值位于前4位，因此將其對接結果通過Pymol軟件進行可視化，并將其余對接結果通過R語言“heatmap”包繪制熱圖展示。詳見圖7、圖8。

3討論

慢性心力衰竭病因病機較為復雜，臨床醫家大多認為心氣虧虛、營血不足為病機之本，瘀血阻滯、痰飲內停為病機之標［17］。主要包括氣虛血瘀、氣陰兩虛、陽虛水泛、喘脫危證等［18］。調查顯示，氣陰兩虛證是慢性心力衰竭最常見的雙因素合并虛證［19］。生脈飲（黨參方）由《醫學啟源》中人參方演變而來，臨床應用比后者更為廣泛，但其具體作用機制的研究卻較為缺少，具有健脾益肺、養血生津的功效，廣泛應用于慢性心力衰竭氣陰兩虛證的治療，并且取得顯著效果［20-22］。

本研究通過網絡藥理學方法探討生脈飲（黨參方）治療慢性心力衰竭的潛在有效化學成分及靶點，并通過GEO芯片和分子對接進行初步驗證，最終得到35個有效化學成分及120個生脈飲（黨參方）-慢性心力衰竭交集靶點和20條信號通路，并構建中藥-成分-疾病-靶點網絡和PPI蛋白互作網絡，在35個化學成分中，菠菜甾醇、11-羥基蘭金斷腸草堿、α菠菜甾醇、鄰苯二甲酸二異辛酯、黃豆黃素、去氧哈林通堿與潛在靶點的關聯度最高，可能是生脈飲治療慢性心力衰竭的藥效物質基礎，之后通過Cytoscape軟件對PPI蛋白互作網絡進行核心靶點的篩選，發現AKT1、SRC、EGFR、HSP90AA1、PTGS2、MMP-9、ESR1、PPARG、TLR4、eNOS可能在治療慢性心力衰竭方面發揮重要作用。

AKT 是一類 AGC 家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在PI3K-AKT信號通路中發揮關鍵作用，主要包括3種異構體AKT1、AKT12、AKT3，其中AKT1在組織中廣泛表達［23］。有研究表明，將AKT1轉染至心臟后能縮小心肌梗死灶面積，明顯減少缺氧誘導的心肌細胞凋亡［24］。SRC通過參與多條信號通路，如細胞增殖、遷移、腫瘤的發生等，來有效減慢心肌纖維化的進程［25］。EGFR是一種絡氨酸激酶，可以作用于血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體，促進心肌細胞有絲分裂，對于心臟功能的成長及發育起著至關重要的作用［26］。HSP90屬于熱休克蛋白家族的一個亞組，可以影響與心力衰竭相關的40余種蛋白激酶，并且與AKT相互作用并激活eNOS3，調節一氧化氮的生成，改善心臟血管狀態和血流供應［27］。PTGS2是血栓形成的潛在靶標，不僅可以降低血液黏度，而且可以調控肝星狀細胞的凋亡，減緩肝纖維化進程［28-29］。MMP-9是基質金屬蛋白酶的一種亞型，其增強表達可以有效改善心力衰竭的重要病理改變過程，即心肌重塑［30］。ESR1是雌激素受體，其可誘導促血管內皮細胞生長因子VEGFA來增強血管生成，減少炎癥反應，對于改善心臟脂肪組織的功能具有重要意義［31］。

將交集靶點進行GO富集分析，發現其生物過程主要富集在MAPK、調節血液循環、氧化應激、酪氨酸磷酸化修飾方面。絲裂原激活蛋白激酶MAPK存在于大部分細胞中，通過多種病理過程，如細胞增殖、凋亡等來參與心肌重塑過程，調控心肌細胞肥大［32］。KEGG富集分析結果顯示其信號通路主要包括PI3K-AKT、EGFR酪氨酸激酶、雌激素信號通路、脂質及動脈粥樣硬化等方面。PI3K-AKT信號通路是調節心肌細胞凋亡和心肌重塑過程的主要信號通路之一，PI3K通過作用于其下游靶點AKT，從而促進營養吸收、代謝、細胞生長等［33］。有研究表明，EGFR通路的激活可以上調相關基因的表達，維持心肌結構的穩定性，改善重塑，例如由分泌型磷脂酶A2-ⅡA 介導的EGFR通路激動可以增強心肌成纖維細胞中AKT的磷酸化水平等［34］。

GEO芯片驗證結果顯示，最終篩選出來的核心靶點在健康組與疾病組中的基因表達量存在明顯差異，說明這些靶點及參與的相關通路如PI3K-AKT、脂質及動脈粥樣硬化等信號通路，可能在慢性心力衰竭疾病發生發展過程中發揮作用。分子對接結果顯示，有效成分和核心靶點整體結合情況較好，其中，菠菜甾醇與AKT1、菠菜甾醇與MMP-9、11-羥基蘭金斷腸草堿與MMP-9、α菠菜甾醇與MMP-9 具有較強的結合性。

4小結

綜上所述，本研究通過網絡藥理學結合生物信息學分析，發現生脈飲（黨參方）可能通過調控AKT1、SRC、EGFR、HSP90AA1、MMP-9等靶點參與MAPK、調節血液循環、氧化應激、酪氨酸磷酸化修飾等生物過程，調控PI3K-AKT、EGFR酪氨酸激酶、雌激素信號通路、脂質及動脈粥樣硬化等信號通路，改善心臟血流供應狀態及影響重塑過程，抑制炎癥反應來治療慢性心力衰竭。但以上結果有待進一步進行體內外實驗驗證，為以后進行臨床及基礎實驗提供參考。

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（收稿日期：2023-01-16）

（本文編輯王雅潔）