從扶陽理論探析利尿劑抵抗的病機及治則

鐘佳意，焦倩，孫迪，李海霞

摘要分析現代醫學對利尿劑抵抗的認識與對策，利尿劑抵抗出現于慢性心力衰竭病人的治療過程中，對于心力衰竭病人的管理產生嚴重的負面影響。目前現代醫學仍未明確利尿劑抵抗的主要發病機制，干預手段難以保證療效。中醫學對心衰的闡釋多為陽虛水泛血瘀，長期大量地使用利尿劑會過耗腎氣、損陽傷正，心病及腎，體液進一步氣化失司，最終發展至利尿劑抵抗。本研究結合臨床案例文獻研究，發現利尿劑抵抗的病位主要在心、腎，以心腎陽虛、瘀水互結為核心病機，治療上應以扶陽為要，注重溫補心腎、顧護中陽。

關鍵詞心力衰竭；利尿劑抵抗；扶陽理論；陽氣；陽主陰從

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.036

利尿劑抵抗（diuretic resistance，DR）一般指在心力衰竭（heart failure，HF）的治療過程中已使用適當利尿劑或不斷增加劑量仍然無法有效減輕水腫的現象，屬于慢性心腎綜合征的表現之一。生理學上利尿劑抵抗的標準為鈉排泄分數＜0.2%［1］，臨床上定義為心力衰竭病人在使用足量袢利尿劑（呋塞米最大用量為160 mg/d）的情況下，仍不能達到鈉水攝入和排泄平衡的狀態［2］。在心力衰竭的治療過程中，25%～30%紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的急性失代償性病人出現利尿劑抵抗現象［3］。作為控制病人體內液體容量分布的一線藥物，利尿劑在心力衰竭治療中的作用難以替代，而利尿劑抵抗的發生成為心力衰竭病人預后惡性事件的獨立相關因素［4］。

利尿劑抵抗發病機制復雜，目前尚未明確統一，主要存在以下途徑：1）利尿劑藥效學、藥物動力學改變，量效曲線右移［5］；2）胃腸道淤血、腸壁水腫致口服利尿劑吸收率下降［6］；3）與青霉素等藥物的競爭效應［7］；4）腎小管水平阻力增加［8］；5）電解質失衡，如低氯血癥引起利尿劑敏感性下降［9］；6）心排血量降低，影響腎血流量、腎小球濾過率、腎小管功能等［3］。對此，臨床往往采用增加劑量、改變給藥方式或藥物種類、多種利尿劑聯合、加用多巴胺、新活素等改善腎血流量［10］、避免與影響藥效的藥物同用［3］、機器超濾［11］等。盡管治療策略多樣，仍存在療效不一、預后不佳、副作用多等治療困境。目前，現代醫學仍未明確利尿劑抵抗的主要發病機制，干預手段難以保證療效。中醫學對心衰的闡釋多為陽虛水泛血瘀，長期大量使用利尿劑會過耗腎氣、損陽傷正，心病及腎，體液進一步氣化失司，最終發展至利尿劑抵抗。

1基于扶陽理論認識利尿劑抵抗

1.1陽氣為立命之根本

陽氣是生存的基礎，推動、主宰人的自然生理活動，溫煦機體，推行陰分，鼓動氣機，促進運化，除陳生新。五臟之中，心位胸膺，五行屬火，為火之主，構成人生命的基礎；腎寓有真陽，化生心火，溫煦機體，五臟陽氣非此不能發。心陽為君火，腎陽為相火。心火居上，如日當空，為人一身主宰；相火安下，為陽之根系。命火以藏，心陽以充；心火熾盛，下濟相火，以維系生命活動。同時中陽司職運化，食飲入胃，在陽氣的推動下水谷運化、精血生成，互根互用，精微物質得以四布。

扶陽理論，在“陽”亦在“扶”。“扶”的含義主要有三種，一為“助也”，保護、幫助之意；二為“護也”，顧護之意，三為“治也”，治理、調理之意。扶陽集扶助陽氣、顧護陽氣、調理陽氣于一體，將陽氣置于非常重要的地位。早在《素問·生氣通天論》中便載有東漢張仲景在治療中已經十分重視恢復人體陽氣。清代鄭欽安繼承張仲景學術思想，更強調扶陽的重要性，“人身立命在于以火立極”。盧崇漢則主張“陽主陰從”，陽氣所存，陰之所成，人之所生。

1.2心腎陽虛、瘀水互結為利尿劑抵抗核心病機

中醫古籍中并無“利尿劑抵抗”等病名，根據病癥證因將其歸于中醫學“水腫”“心水”“癃閉”等范疇［12-14］，其病位為心腎，病機為心腎陽虛、瘀水互結。心為陽中之陽，如日當空，若因年齡、飲食、素體稟賦等原因致使心陽受損，主導無力則陰霾不散，氣機阻滯，血行不暢，則生水濕、瘀血。水濕、瘀血既是致病因素又是病理產物，水濕停心，瘀血阻絡，兩相搏結，侵犯心中，發為心衰。而利尿劑的使用為中醫治療八法中的“瀉法”，適于邪實正充者，需依托充足的腎氣、陽氣攻城拔寨。初用利尿劑或能緩解一時，久用后入不敷出，陽氣愈發虧損。

研究表明，袢利尿劑通過抑制腎小管髓袢升支粗段對鈉的重吸收使小管液處于高滲狀態，達到利尿目的。長期使用袢利尿劑，腎遠端小管上皮代償性肥大；同時心衰病人的神經內分泌系統的過度激活也會拮抗袢利尿劑的抑制作用［15］，加重水鈉潴留。清代喻嘉言提出：“腎氣從陰則閹，陰太盛則關門常闔，水不通而為腫”，與此不謀而合［16-18］。隨著病情進展，心衰病人會出現胃腸道淤血和腸壁水腫，利尿劑吸收率降低、血藥濃度下降，產生利尿劑抵抗。《血證論》［19］中提到“水與血相為倚伏”，胃腸道淤血、腸壁水腫等表現與“血不利則為水”相吻合。病人病久，心陽虛損，難以行血，血停為瘀、瘀則積水，加之陽虛生寒，腎絡收引阻塞，水液失司，發為水腫。水液代謝是一個復雜的生理過程，需肺、脾、腎、膀胱、三焦等共同協調而成，其中又以腎為主，尿液的生成和代謝離不開腎陽的溫煦氣化。而心衰雖有水飲、氣喘等標實之證，但本為陽虛，久用利尿劑如竭澤而漁，腎氣過用，心腎、陰陽互損，臟腑功能失調，最終產生利尿劑抵抗。

2扶陽思想論治利尿劑抵抗

2.1溫補為法，扶陽為綱

利尿劑抵抗所見的頑固性尿少、水腫為果，陽氣虧虛、瘀水互結為因，其中又以陽虛為重，治療上注重溫補心腎，扶一身之陽。古代著名醫家秉溫陽利水的思路，以真武湯、五苓散等經典方劑［20］治療類似病證。真武湯中附子溫壯腎陽，白術健脾燥濕，茯苓利水滲濕，芍藥利小便，止腹痛，生姜溫散水氣；五苓散君藥重用澤瀉，甘淡利水滲濕；臣以茯苓、豬苓，君臣相輔，增強其利水滲濕之力；佐以白術健脾以運化水濕。因膀胱的氣化依賴于陽氣的發越，故復佐以桂枝溫陽化氣，水從汗解。《金匱要略》提出：“病痰飲者當以溫藥和之。”水飲瘀血俱為陰邪，得寒聚、得溫行。陰邪傷陽，而溫藥發越陽氣，開腠理、通水道，使水歸常道，以利水護腎；陽氣溫煦運化，提供能量，后陰翳自除。現代研究表明，溫陽活血利水法可有效改善利尿劑抵抗［21］。一項納入69例慢性心力衰竭伴病人研究報道，給予西藥利尿劑治療，或西藥配合中藥真武湯合丹參飲（溫陽補氣、活血利水）加減治療，結果顯示配合中藥組在心衰癥狀、總有效率、心功能改善、尿量等方面均優于純西藥組［22］。利水湯治療水泛型慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗可明顯增加病人24 h尿量，改善心功能［23］。林冰等［24］證明活血利水法能顯著降低病人血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮水平，使得利尿劑用量減少，對腎功能、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）等影響減小，提高臨床效果。

2.2兼顧中陽，固護正氣

心衰病人因正氣虧虛，常具有神疲乏力、納呆眠差等表現，加之利尿劑攻伐，心腎陽虛，陰邪內停，累及中陽。中陽受損則氣機升降失調、水谷運化失常。清代李用梓提出五臟的精華悉數在脾運化，脾旺則心腎相交。在調心腎的同時也應兼顧扶中陽，則陽氣化生有源，左右上下交通。陽氣為人體立身之本［17］，中陽旺盛、心腎既濟，一身之樞機得以正常運轉，氣化功能恢復，水液代謝復常，五臟六腑各司其職，從根本上治療疾病。扶陽不僅是溫心腎陽，更兼顧扶助本體正氣，祛邪扶正，方能調和。李海霞主任結合經方，以扶陽固本為綱領，自擬方劑“扶陽強心湯”，以制川烏、黑順片為君，破除積聚，大補元陽，意在強心；加之人參益氣補心、溫腎固本；澤瀉、茯苓、白術相配，健脾燥濕，利水化飲；桂枝溫通上中下陽氣，助陽利水；法半夏與生姜相配，和胃化痰，溫中祛濕；麻黃、葶藶子宣通肺道，提壺揭蓋，通調水道。

3病案舉隅

病人，73歲，因“雙下肢水腫伴少尿1周”入院。入院見：病人神清、疲倦，面黧黑，雙下肢水腫，胸悶氣短，活動后加重，端坐呼吸，頭暈，納差，舌淡胖有裂紋，苔薄，尿少，大便幾日一行。既往糖尿病病史十余年，血糖控制不佳。實驗室指標：N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）4 433 ng/L，肌酐167 μmol/L。超聲心動圖提示左心房肥大，左心室壁增厚，二尖瓣少量反流，左室射血分數（LVEF）為31%，舒張早期最大血液流速與舒張晚期最大血液流速比值（E/A）＜1。中醫診斷為陽虛水泛型心衰；西醫診斷為急性心力衰竭。晨查房予托拉塞米、呋塞米100 mg聯用，晚見病人水腫、尿少等癥狀非但未解，反而加重，診斷為心力衰竭。李海霞主任予以自擬方扶陽強心湯化裁治療，組方：制川烏45 g，黑順片50 g，人參30 g，桂枝30 g，茯苓20 g，豬苓20 g，白術30 g，澤瀉15 g，滑石10 g，干姜15 g，肉桂15 g。病人服藥2劑后，日出量增至4 000～5 000 mL，下肢水腫明顯消退，肌酐下降至135 μmol/L。第3日復查肌酐持續下降，為102 μmol/L，日出量仍有3 000～4 000 mL。第4日查NT-proBNP 為120 ng/L，肌酐86 μmol/L，均恢復正常，康復出院。

按：病人年逾七旬，陽氣不足，又久病消渴，遷延不愈，陰損及陽。腎陽受損，氣化乏力，故少尿；水液停于下部，故見下肢水腫；陽虛不能制水，水氣上泛，累及心陽，久成心衰，治療當以溫陽活血利水。扶陽強心湯君藥為川烏、黑順片。臨床研究表明，黑順片的使用對于慢性腎衰竭存在一定治療效果，其中大劑量優于小劑量。川烏經過炮制后毒性降低，為治療心腎同病的高頻藥物之一［18］。兩者同株異位，川烏為本根、附子為旁根，俱味辛性溫大熱，所效相類而別。川烏其力走而不守，通行十二經和奇經八脈，上至頭首，下至丹田，中巡五臟六腑，外達皮腠四末，可通經絡、除寒濕、破積聚、消痰瘀；附子回陽救逆，補命門之火。二者相伍，川烏疏通、附子補陽，附子借川烏通行之力，上助心陽以通脈，中暖脾陽以健運，下補腎陽以復元，四肢百骸、五臟六腑無一不溫。顧及病人固有本虛之弊，加以人參大補元氣，補五臟之藏陰，陽得陰助而生化無窮，以得補火溫腎、養心益氣、扶陽固本之效。豬苓專入膀胱利水而不傷陰，為利水之力最利者；澤瀉逐三焦之水，祛水邪而生新水，豬苓、茯苓、澤瀉相輔相成、相須為用。附子、干姜溫腎之元陽，可消體內陰翳，并溫脾陽、補心陽。人身立命全在坎中一陽，心陽不足固然宜補其陽．然補坎者是以火之根在下。腎為水火之臟，真火藏于水中，上騰則載水上交于心。心腎交接，則水火既濟，君火自旺，心陽不足亦即自愈。先天為體，后天為用。太陰中土為交通之要塞．調和上下水火坎離之樞機，宜通而不宜滯，喜溫而不喜寒。故用茯苓白術健脾利濕，干姜溫脾化濕，扶助后天之本。又配以肉桂、人參，益氣溫補下焦陽氣，防氣隨水脫。諸藥相伍，攻補兼施，利水而不傷陰，滋陰而不戀邪，寓清熱于利水之中，水濕去，熱清，陰津復；同時扶固陽氣，使氣血運行、樞機運轉，通行有道，生化有源，各臟腑正常生理活動恢復，人得以安身立命。

4小結

利尿劑抵抗是心力衰竭加重的原因之一，同時也構成心衰惡化的獨立因素。因發病機制多樣化、治療不明確、效果不理想成為目前廣泛關注的難點問題。中醫治療利尿劑抵抗有獨到的優勢。現代中醫認為，利尿劑抵抗病位在心腎，病機為心腎陽虛、瘀水互結，病性虛實夾雜、本虛標實。治療利尿劑抵抗應以扶陽固本為原則，結合中醫的整體觀念、辨證論治的思想，通過溫養一身之陽氣，推動水液運行，引其歸于當歸之處，氣血得行，一身升降平衡，以消除體內水濕、瘀血等陰邪，做到利水不耗氣、祛邪不傷正、扶正不留瘀，抓住核心，隨癥加減。其中扶陽藥物的具體作用機制、靶點仍待進一步研究，以便為扶陽理論治療利尿劑抵抗提供更科學、高質量的依據，拓展中醫藥優勢病種的應用范圍，制定更優化的治療方案。

參考文獻：

［1］HOORN E J，ELLISON D H.Diuretic resistance［J］.Am J Kidney Dis，2017，69（1）：136-142.

［2］中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018［J］.中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

［3］王丹妮，馮津萍，馮超，等.心力衰竭患者利尿劑抵抗的研究進展［J］.天津醫藥，2020，48（4）：347-352.

［4］梁仁賢.真武湯加味聯合靜脈持續泵入呋塞米對利尿劑抵抗性心力衰竭的療效觀察［J］.黑龍江醫藥，2022，35（3）：565-567.

［5］GUPTA R，TESTANI J，COLLINS S.Diuretic resistance in heart failure［J］.Curr Heart Fail Rep，2019，16（2）：57-66.

［6］VERBRUGGE F H.Editor′s Choice-Diuretic resistance in acute heart failure［J］.Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2018，7（4）：379-389.

［7］PRIETO-GARCA L，PERICACHO M，SANCHO-MARTNEZ S M，et al.Mechanisms of triple whammy acute kidney injury［J］.Pharmacol Ther，2016，167：132-145.

［8］TER MAATEN J M，RAO V S，HANBERG J S，et al.Renal tubular resistance is the primary driver for loop diuretic resistance in acute heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2017，19（8）：1014-1022.

［9］張鳳萍，劉洪澤，曹月娟.心力衰竭患者低氯血癥與利尿劑抵抗［J］.中國心血管雜志，2021，26（1）：96-98.

［10］葉凌云.多巴胺聯合托拉塞米持續靜脈泵入治療利尿劑抵抗性老年心力衰竭的臨床效果［J］.臨床合理用藥雜志，2022，15（17）：45-48.

［11］侯云濤，周瓊，袁宇.超濾治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的有效性及安全性研究［J］.中國醫刊，2022，57（7）：731-734.

［12］張獻獻，何紅濤，葛夢雪，等.自擬強心利水方對利尿劑抵抗的慢性心力衰竭患者尿量的影響［J］.河北中醫藥學報，2019，34（4）：18-21.

［13］鄭泳.真武加麻黃湯治療心力衰竭合并利尿劑抵抗患者的療效觀察［J］.中國民康醫學，2018，30（19）：52-54.

［14］林曉涵，翁錦龍.基于扶陽思想淺談心力衰竭［J］.光明中醫，2022，37（8）：1400-1402.

［15］沈祥禮，李嵐，馬駿，等.重組人腦利鈉肽對利尿劑抵抗的臨床觀察［J］.臨床心血管病雜志，2021，37（3）：244-247.

［16］曹曉璇，胡佳裕，張鈺欣，等.基于 “三焦氣化” 論治老年心力衰竭利尿劑抵抗［J］.陜西中醫，2023，44（11）：1585-1588.

［17］盧崇漢.扶陽講記［M］.北京：中國中醫藥出版社，2006：1-5.

［18］劉鵬，桂壯，邵治國.不同劑量大黃附子細辛湯對慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證患者腎功能、CRP、IL-6及TNF-α的影響［J］.湖南中醫藥大學學報，2019，39（5）：640-643.

［19］（清）唐容川.血證論［M］. 上海：上海人民出版社，1977：211.

［20］ 陳晨，宋紅莉，李然，等.中藥經典方治療心衰伴利尿劑抵抗的應用概況［J］.世界最新醫學信息文摘，2022，22（23）：26-28;47.

［21］張優.中醫真武湯加減療法治療心腎陽虛型慢性心衰患者的臨床應用［J］.臨床藥物治療雜志，2018，16（5）：55-58.

［22］夏建文，鄭愛華.中西醫結合治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗35例臨床觀察［J］.湖南中醫雜志，2017，33（4）：9-11.

［23］王占占，張遠波，劉維琴.利水湯治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗臨床觀察［J］.亞太傳統醫藥，2014，10（24）：87-88.

［24］林冰，蔣麗芳，郭應軍，等.化氣活血利水法治療利尿劑抵抗急性心力衰竭療效及機制探討［J］.新中醫，2020，52（6）：28-31.

（收稿日期：2022-11-23）

（本文編輯王雅潔）