原發(fā)性膽汁性膽管炎-自身免疫性肝炎重疊綜合征的診治進展

游琪琪,霍麗娟

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原 030001;2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科,山西 太原 030001)

自身免疫性肝病是由各種因素導(dǎo)致免疫反應(yīng)紊亂引起的肝臟炎癥性病變,主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎( primary sclerosing cholangitis,PSC)[1]。部分患者會在初次診斷或疾病進展過程中存在兩種或兩種以上自身免疫性肝病的臨床、生化及病理特征,稱為自身免疫性肝病重疊綜合征,其中PBC-AIH重疊綜合征最常見[2]。

PBC-AIH重疊綜合征目前在國際上仍缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案,發(fā)病機制及患病率也不明確[3-4]。有相關(guān)文獻報道其發(fā)病率為2%～20%[5]。目前尚不明確重疊綜合征是一種獨立的疾病,還是PBC或AIH的變體[4, 6]。與獨立診斷的PBC或AIH患者相比,PBC-AIH重疊綜合征患者食管胃底靜脈曲張、消化道出血、腹腔積液、肝移植等發(fā)生率更高,疾病進展速度更快,預(yù)后更差[6-8]。本文就PBC-AIH重疊綜合征的診治進展作一綜述,以期提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 PBC-AIH重疊綜合征的診斷

1.1巴黎標(biāo)準(zhǔn) 1998年法國學(xué)者Chazouillères等[9]首次提出了PBC-AIH重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),即巴黎標(biāo)準(zhǔn)(Paris標(biāo)準(zhǔn)),其具體內(nèi)容概括為同時滿足PBC和AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)中的至少兩條。PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)血清ALP≥2×ULN 或血清GGT≥5×ULN;(2)血清抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody,AMA)或AMA-M2陽性;(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)非化膿性膽管損傷。AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)血清ALT≥5×ULN;(2)血清IgG≥2×ULN 或者血清抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody,ASMA)陽性;(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為中重度界面性肝炎。AIH的肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)為診斷PBC-AIH重疊綜合征的必備條件。目前巴黎標(biāo)準(zhǔn)已普遍應(yīng)用于診斷PBC-AIH重疊綜合征,并且已得到歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)和美國肝病協(xié)會(AASLD)的認(rèn)可[10]。有研究評估了巴黎標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)修訂和簡化的AIH評分系統(tǒng)在PBC-AIH重疊綜合征診斷中的價值和準(zhǔn)確性,得出巴黎標(biāo)準(zhǔn)檢測PBC-AIH重疊綜合征具有較高的敏感度和特異度,分別為92%和97%[11]。修訂和簡化的AIH評分系統(tǒng)敏感度和特異度較低,臨床價值并不可靠。然而Liu等[12]的研究卻顯示簡化標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH重疊綜合征的敏感度和特異度分別為90.0%和98.2%,而巴黎標(biāo)準(zhǔn)顯示出高特異度(100%),但敏感度相對較低(20%)。張駿飛等[13]研究得出,中國患者血清自身免疫性抗體陽性率低,采取巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH重疊綜合征時,因其靈敏度低易漏診部分患者,建議及時行肝穿刺活檢。因此,是否采取巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH重疊綜合征仍值得探討及驗證。

1.2IAIHG積分系統(tǒng) 1999年國際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)提出的修訂積分系統(tǒng)在臨床中也被用來診斷PBC-AIH重疊綜合征,該積分系統(tǒng)具體的條目包括:女性、ALP與AST(或ALT)的比值(<1.5、1.5～3.0、 >3.0)、血清γ-球蛋白或IgG與正常值的比值(>2.0、1.5～2.0、1.0～1.5、<1.0)、ANA,ASMA或LKM-1滴度(>1∶80、1∶80、1∶40、<1∶40)、AMA陽性、肝炎病毒標(biāo)志物(陽性、陰性)、藥物史(陽性、陰性)、平均乙醇攝入量(g/d)(<25、>60)、肝組織學(xué)檢查、膽管改變、其他改變、其他免疫性疾病、其他可用參數(shù)、HLA-DR3或DR4、對治療的反應(yīng),不同的條目對應(yīng)不同的分值,但其診斷價值及準(zhǔn)確性受到了很多學(xué)者的質(zhì)疑[14]。2011年IAIHG在《Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue》中指出[15],積分系統(tǒng)的提出是為了診斷AIH,并提高AIH與其他疾病的鑒別,因此將該積分系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于PBC-AIH重疊綜合征的診斷中是不合理的。在IAIHG修訂積分系統(tǒng)[16]中,有關(guān)PBC的診斷項目如AMA陽性、膽管改變均為負(fù)分,若使用該積分系統(tǒng)診斷PBC-AIH重疊綜合征易造成部分患者漏診,導(dǎo)致其未得到及時有效的診治而加重病情。因原始及修訂IAIHG積分系統(tǒng)條目較多,較為復(fù)雜,適用性有限,2008年IAIHG提出了AIH簡化診斷積分系統(tǒng)[17],具體的條目包括:ANA或SMA、LKM-1、SLA、IgG、肝組織學(xué)、排除病毒性肝炎,縮減了很多條目,減輕了臨床醫(yī)師工作負(fù)擔(dān),給臨床實踐帶來便利。Neuhauser等[18]通過368例明確診斷為PBC患者的回顧性研究來評估簡化積分系統(tǒng)的診斷價值及準(zhǔn)確性,并與修訂IAIHG積分系統(tǒng)比較,在該隊列中,使用修訂IAIHG積分系統(tǒng),約有12%的PBC患者可能存在PBC-AIH重疊,但只有6%的PBC患者符合簡化積分系統(tǒng)的重疊標(biāo)準(zhǔn)。研究得出AIH簡化積分系統(tǒng)對PBC患者更具有特異度。盡管AIH簡化積分系統(tǒng)比原始和修訂的IAIHG評分系統(tǒng)更易于使用,但在重疊綜合征診斷中的使用也存在類似的限制。

1.3新評分系統(tǒng) 2018年,Zhang等[19]在IAIHG修訂積分系統(tǒng)的基礎(chǔ)上,通過改變一些變量,提出了一種新的評分系統(tǒng)(評分≥21,明確診斷為“重疊綜合征”;評分為19或20,歸類為“可能重疊綜合征”;評分<19,提示為“非重疊綜合征”),該系統(tǒng)綜合了PBC-AIH重疊綜合征患者生化、免疫、組織學(xué)表現(xiàn)等方面的特征,并評估其有效性。該研究評估了272例慢性肝病患者(包括105例AIH患者、102例PBC患者以及65例PBC-AIH重疊綜合征患者),通過使用21分這一臨界點,64例(98.5%)患者被診斷為PBC-AIH重疊綜合征,而PBC和AIH分別為9例(8.8%)和6例(5.7%)。該研究還比較了巴黎標(biāo)準(zhǔn)與新的評分系統(tǒng)的診斷價值及準(zhǔn)確性,采用巴黎標(biāo)準(zhǔn),僅能從65例PBC-AIH重疊綜合征患者中檢測到38例,敏感度為58.46%,但特異度為99.52%。與巴黎標(biāo)準(zhǔn)相比,新的評分系統(tǒng)具有更好的敏感度(98.46%),但特異度較低(92.75%)。該研究結(jié)果提示,通過新的評分系統(tǒng)可以早期診斷癥狀較輕的PBC-AIH重疊綜合征患者,并使患者得到及時的治療,避免病情進一步進展,但該診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需要更多的前瞻性研究來進一步證實其有效性。

2 PBC-AIH重疊綜合征的治療

最新PBC診治指南[3]中指出,熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)為PBC一線治療藥物,該藥具有較強親水性、有細胞保護作用,其作用機制是通過抑制膽固醇在腸道中的重吸收和降低膽固醇向膽汁中的分泌,來改善膽汁淤積癥狀,同時還可以延緩肝臟組織學(xué)進展,且藥物副作用較少,安全性較高[20-21]。最新AIH診治指南中提到,潑尼松單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)為目前AIH公認(rèn)的治療方案,糖皮質(zhì)激素可發(fā)揮抗炎、抑制免疫等作用有效改善肝臟生化指標(biāo),延長患者生命[22-23]。目前對于PBC-AIH重疊綜合征的治療策略及與治療反應(yīng)相關(guān)的因素尚不明確,主要以臨床醫(yī)師的經(jīng)驗性治療為主[5, 24]。

2.1UDCA單藥治療PBC-AIH重疊綜合征 部分研究顯示單用UDCA治療PBC-AIH重疊綜合征即可獲得較好療效。張曉梅[25]將80例PBC-AIH重疊綜合征患者隨機分為觀察組和對照組(各40例),觀察組單用UDCA治療,對照組在觀察組基礎(chǔ)上加用醋酸潑尼松片,觀察兩組治療前后肝臟生物化學(xué)指標(biāo)水平及其應(yīng)答率變化情況,并對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果顯示,治療后兩組肝臟生化指標(biāo)均低于治療前,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率(7.5%)明顯低于對照組(25%),該研究結(jié)果證明單用UDCA治療PBC-AIH重疊綜合征療效可且安全性高。郭麗萍等[26]通過對41例PBC-AIH重疊綜合征患者進行回顧性研究得出,在1年的時間窗內(nèi),UDCA聯(lián)合醋酸潑尼松片、AZA片或UDCA單藥治療PBC-AIH重疊綜合征患者肝臟生化指標(biāo)的緩解效果相當(dāng)。

2.2UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH重疊綜合征 一些研究認(rèn)為,聯(lián)合治療在改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及組織學(xué)方面均優(yōu)于UDCA單藥治療。EASL在PBC最新指南中提到具有PBC和AIH典型特征的患者除UDCA外還可受益于免疫抑制劑,建議對嚴(yán)重界面性肝炎患者進行免疫抑制治療,中度界面性肝炎考慮使用免疫抑制劑治療[8]。Chazouillères等[27]進行的一項回顧性研究共納入17例PBC-AIH重疊綜合征患者,6例聯(lián)合治療后膽紅素、ALT、ALP、GGT、IgG、IgM水平均顯著下降,11例單用UDCA治療后僅有3例生化指標(biāo)改善,對UDCA無應(yīng)答者中的7例加用了皮質(zhì)類固醇后,獲得了較好的療效。Ozaslan等[28]的一項有關(guān)88例PBC-AIH重疊綜合征患者的多中心回顧性研究表明,在接受UDCA作為一線治療的患者中,37%的患者對其無應(yīng)答。嚴(yán)重界面性肝炎是UDCA無應(yīng)答的一個獨立危險因素。UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用對73%既往未接受治療或?qū)DCA無反應(yīng)的患者有效。Fan等[29]的一項隊列研究共納入了28例根據(jù)巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷的經(jīng)活檢證實的PBC-AIH重疊綜合征患者,單藥治療組和聯(lián)合治療組各14例,該研究得出接受UDCA和甲強龍、AZA聯(lián)合治療的患者表現(xiàn)出更高的生化緩解率、較少的肝臟相關(guān)不良事件和更長的無移植生存期,這意味著聯(lián)合治療可能是PBC-AIH重疊綜合征患者更好的治療選擇。一項薈萃分析也得出類似結(jié)論,認(rèn)為對于PBC-AIH重疊綜合征患者,聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療[30]。

2.3其他治療 二線免疫抑制劑,包括嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、他克莫司等,可用于對標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑治療無應(yīng)答或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的PBC-AIH重疊綜合征患者[10, 14, 31-33]。Ozaslan等[28]的一項回顧性研究評估了二線免疫抑制劑對PBC-AIH重疊綜合征患者的療效,結(jié)果顯示13例對初始免疫抑制劑無反應(yīng)的患者中有7例使用二線免疫抑制劑治療后進入生化緩解期。另有研究評估了嗎替麥考酚酯作為AIH和重疊綜合征患者AZA不耐受或AZA無應(yīng)答后二線治療的療效,在AIH患者中,AZA無應(yīng)答組有13%的患者獲得生化緩解(ALT和/或AST正常化),AZA不耐受組有67%的患者獲得生化緩解;在重疊綜合征患者中,AZA無應(yīng)答組和不耐受組的生化緩解率分別是57%和63%[31],該研究認(rèn)為嗎替麥考酚酯是AIH和重疊綜合征患者有價值的二線治療。目前關(guān)于二線免疫抑制劑治療PBC-AIH重疊征患者療效的大型研究及數(shù)據(jù)仍較少,仍需要多中心合作開展相關(guān)研究來觀察治療效果。肝移植是治療終末期自身免疫性肝病的有效方法,但PBC-AIH重疊綜合征患者移植術(shù)后復(fù)發(fā)率較單一PBC或AIH患者高[34-35]。

3 小結(jié)

PBC-AIH重疊綜合征的出現(xiàn)使得自身免疫性肝病的診治更加復(fù)雜,目前該病的診治仍面臨很大的挑戰(zhàn)。與獨立診斷的PBC或AIH患者相比,PBC-AIH重疊綜合征患者對治療的反應(yīng)更差、出現(xiàn)廣泛肝纖維化的頻率更高、肝移植率或病死率更高[36-38]。因此,盡早診治、及時對PBC-AIH重疊綜合征患者進行干預(yù),是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前對于PBC-AIH重疊綜合征的研究,多為小樣本的回顧性研究、臨床特點分析及病例報道,因其低發(fā)病率,很難開展大規(guī)模的臨床隨機對照試驗。加強臨床多中心合作,開展相關(guān)的基礎(chǔ)研究及臨床研究,構(gòu)建疾病模型、制定指南共識仍舊是目前及今后亟需解決的問題。