類風濕關節炎患者骨密度與維生素D相關性研究進展

張娜娜,崔軼霞,鄒 琳

(1. 延安大學 研究生院,陜西 延安 716000;2.延安大學附屬醫院 免疫風濕科,陜西 延安 7160001)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種常見的慢性自身免疫性疾病,以關節腫脹、關節壓痛和滑膜炎癥及關節破壞為特征,可能導致自身關節軟骨、骨組織破壞和功能喪失,甚至增加心血管發病率、心理障礙、癌癥風險和骨質疏松癥(osteoporosis,OP)等更廣泛的綜合征[1]。RA具有極高的致殘率,嚴重影響患者的生活質量,目前已成為臨床研究的熱點之一[2]。據統計,RA影響著全球約1%的人口,可出現在任何年齡,且女性的患病率比男性更高[3]。盡管其病因尚未完全明了,但已確定遺傳、環境因素及免疫紊亂與RA的發病有關。RA患者具有較高的椎體和和非椎體骨折風險,進行性骨破壞和OP是RA最具特征性的癥狀[4]。骨密度(bone mineral density,BMD)測定是評估骨強度和預測骨質疏松性骨折(包括脊椎骨折)風險的關鍵因素之一,目前是評定RA合并OP的金標準。有研究表明,維生素D可能在RA的發生、發展中起至關重要的作用[2],在人體內起主導作用的穩定活性物質為25-(OH)D3,可與維生素D受體(vitamin dreceptor,VDR)結合,發揮維持骨骼系統鈣平衡的作用,刺激股骨礦化,25-(OH)D3缺乏會引起一系列骨骼病變,補充維生素D可改善病情[5]。本文對RA患者BMD與維生素D相關性進行綜述,旨在為臨床提供依據。

1 RA患者BMD下降的機制

BMD是診斷OP的金標準,能反映患者的骨丟失程度,BMD值的降低是發生OP的重要機制。較高的BMD測定值已被證明可降低男性和女性的骨折風險[6]。研究表明,隨RA患者病情加重、病程延長、疾病活動度升高骨質破壞越嚴重,患者的BMD值呈下降趨勢,OP患病率增加[7]。

1.1細胞免疫調控 RA的骨丟失可表現為侵蝕、近關節丟失或全身性骨丟失[8]。有研究認為,RA屬于關節囊及關節鞘處發生的自身免疫性疾病,主要由淋巴細胞逐漸浸潤及活化引起關節滑膜組織異常增殖所致,其中T輔助細胞(Th1/Th2)失衡是引起RA炎癥性損傷的重要免疫學機制[9]。此外,RA作為免疫性疾病,炎性因子激活會下調骨保護素,破骨細胞活化后也會使BMD降低,而疼痛導致的活動量減少也是造成BMD下降重要原因。

1.2炎癥因子作用 研究表明,炎癥介質促進破骨細胞的分化和活化,影響成骨細胞的功能[10]。在RA中,破骨細胞被高度激活,而成骨細胞受到抑制,導致骨吸收和形成間的不平衡。炎癥細胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素1和白細胞介素6可刺激骨吸收。TNF-α是RA炎癥的關鍵驅動因素,通過RANK/RANK配體和骨保護素系統激活破骨細胞[11],通過增加成骨細胞凋亡、減少其分化抑制骨形成。炎癥性風濕性疾病中的骨參與受益于TNF-α的抑制。

1.3抗瓜氨酸蛋白抗體 RA最重要的血清學標志之一是抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)。ACPA可結合并激活破骨細胞,進而導致破骨細胞介導的骨降解的增加和血清膠原蛋白降解產物(如RANKL9)水平的升高[12]。另一方面,慢性炎癥也可能通過促炎細胞因子介導的破骨細胞活化,導致RA患者的骨降解。因此,具有較高疾病活動性和較高水平炎癥標志物的RA患者骨質流失更多。有研究分別在5年和10年期間對408例荷蘭和198例瑞典早期 RA 患者進行了腰椎(LS)和左髖(LH)雙X線骨密度儀(DXA)測定[13],結果發現,與ACPA陰性組患者相比,ACPA陽性組患者的基線BMD較降。表明在嚴重炎癥的情況下,ACPA陽性會導致患者臨床疾病發作后的骨質流失。RA相關的炎癥活動也可能誘導伴隨破骨細胞活化的局部和全身性OP, 導致骨重建和骨丟失增加的失衡,使BMD進行性降低[14]。

1.4骨代謝異常 RA患者多伴有骨代謝異常,近年來關于RA患者BMD與骨代謝的研究得到了越來越多的關注[15]。骨代謝標志物是成骨細胞和破骨細胞在各種激素、免疫細胞及細胞因子的作用下代謝生成的一些蛋白質及其衍生物片段。目前國際骨質疏松基金會(IOF)推薦I型前膠原N端前肽和I型膠原竣基末端肽P特殊序列分別作為最具標志性的骨形成標志物和骨吸收標志物。

RA患者骨吸收增加,而骨生成減少,骨形成和骨吸收間的耦合被破壞,BMD降低。骨代謝在某些程度上有助于評價RA患者BMD的變化情況,可反映骨形成和骨吸收,且敏感度較高,與BMD變化有一定的內在聯系[16]。在骨代謝過程中,骨代謝生化指標發揮了不可替代的作用,能直觀反映骨質新陳代謝的動態變化,在此基礎上結合BMD與骨代謝的關系,檢測RA患者骨代謝的各項生化指標,可用于早期BMD變化、骨質破壞及關節損傷的評估[17]。

2 維生素D對RA的免疫調控作用

維生素D是一種具有免疫調節特性的類固醇激素,負責調節鈣和磷的代謝,并維持健康的礦化骨骼,以兩種主要形式存在。維生素D2(麥角鈣化醇)從植物中獲得,維生素D3(膽鈣化醇)在皮膚暴露于紫外線-UVB輻射時重新合成,也可從少數動物源性食物中獲得[18]。維生素D3在肝臟中代謝為25-羥基維生素D3[25-(OH)D3](骨化二醇),是維生素D在體內的主要循環形式。在腎臟中,25-(OH)D3還被羥基化為1,25二羥基維生素D3(1,25(OH)2D3)或骨化三醇,是維生素D的活性形式,反映了營養維生素D的狀況[19]。維生素與維生素D受體結合并隨后調節靶基因轉錄,從而發揮其生物學效應[20]。

RA是一種復雜的多因素疾病,遺傳和環境因素相互作用,增加了其患病的風險[21]。在環境因素中,維生素D已被指出是包括RA在內的自身免疫性疾病發展的潛在危險因素之一[22]。多功能維生素D結合蛋白除了轉運維生素D外,還可作為炎癥、免疫反應和骨骼發育的調節劑[23]。既往研究認為RA是Th1細胞介導的疾病[24]。然而,研究表明,Th17細胞、Th22細胞、調節T細胞也在RA的發病機制中發揮作用[25]。1,25(OH)2D3通過抑制Th1細胞、Th17細胞的增殖和活性,增強調節T細胞活性,被認為在RA中起作用[26]。

此外,基因組研究表明,編碼VDR和DBP的基因多態性與RA的易感性相關,這表明維生素D信號通路可能參與RA的發病[27]。有研究表明,RA患者的血清維生素D水平低于健康對照組,且血清維生素D水平與RA患者疾病活動度呈負相關[28],低水平的血清25-(OH)D3與RA風險增加有關。Merlino等[29]進行了一項前瞻性隊列研究,結果顯示,維生素D攝入量最高的女性比攝入量最低的女性患RA的風險低33%。同時低血清25-(OH)D3水平與RA患者較高的疾病活動存在聯系[30-31]。雖然這種相關性可簡單地解釋為這些患者傾向于進行有限的戶外活動和日光暴露,但維生素D及其代謝物被認為具有抗RA的治療活性,這是基于1,25(OH)2D3的免疫活性,即抑制Th1細胞和Th17細胞反應并增強調節T細胞活性。Th1細胞和Th17細胞的過度表達以及功能失調的調節T細胞在引發慢性滑膜炎和類風濕性關節炎中起至關重要的作用[26],但是潛在的機制仍不清楚[32]。

3 RA患者的BMD與維生素D的相關性

維生素D參與BMD的物質代謝,進而影響BMD的變化。25-(OH)D3是維生素D在人體血清中最穩定的形式,因而可以評估維生素D水平。RA患者血清25-(OH)D3下降的原因包括:缺乏戶外運動,25-(OH)D3合成減少;長期胃腸道受損,25-(OH)D3吸收不良;長期使用糖皮質激素,出現維生素D代謝障礙[33]。RA患者中晚期時,隨著骨量減少,BMD降低,血清25-(OH)D3水平逐漸降低,體內維生素 D 與細胞內特異性維生素 D受體結合率減少,骨鈣磷代謝過程受到抑制,從而加速了OP的發生發展。維生素D影響骨更新的速度和骨的整體礦化[34]。

一項對馬來西亞的女性研究發現,RA患者低水平的25-(OH)D3與BMD、RA患者疾病活動評分(DAS28)或 維生素D結合蛋白無關[35]。芝加哥的一項研究檢驗了104例年輕醫生的血清25-(OH)D3水平和BMD,發現維生素D不足和低BMD值可能是未來骨質疏松性骨折的重要危險因素[36]。研究發現,與健康受試者相比,RA患者BMD T值降低[37]。一項韓國納入47034例RA患者和235170例健康人群的隊列研究表明,與非RA患者相比,所有性別、年齡和不同解剖部位的RA患者BMD 的T值都呈偏低狀態,發生骨質疏松性骨折的風險增加[38]。

研究表明,25-(OH)D3水平與低BMD和高BMD相關維生素D可能在 RA 患者OP的發病中起重要作用[39]。25-(OH)D3的最佳水平曾被定義為最大程度抑制血清甲狀旁腺激素(PTH)濃度。較高濃度的PTH可通過刺激骨轉換而導致骨丟失。一項基于國家健康和營養檢查調查(NHANES) III的研究表明,當血清25-(OH)D3水平為22.5～94.0 nmol/L時,BMD增加[40]。此外,在年輕白人和墨西哥裔美國人中,當25-(OH)D3水平大于100 nmol/L時,BMD也高。韓國的一項橫斷面研究表明,血清25-(OH)D3為50～75 nmol/L時,骨骼健康與25-(OH)D3水平呈正相關[41]。最佳維生素D水平的定義可能因國家而異,因為遺傳和環境可能對維生素D與BMD和骨代謝之間的關系有顯著影響。

4 BMD與OP

RA繼發OP在臨床十分常見,OP被描述為與RA相關的常見共病之一,兩者都有很強的遺傳成分,根據研究人群的不同,其患病率為10%～50%[42]。這兩種復雜疾病可能有一些共同的遺傳機制和生物學過程。

首先,關節周圍骨量減少、關節局部骨侵蝕、全身性的OP是RA患者骨質流失的重要方式。其次,在RA治療過程中使用的藥物(如糖皮質激素)進一步促進了OP的發生。此外,患者因關節疼痛而戶外運動頻率減少,日常光照時間也明顯縮短,從而影響了維生素D的生成和鈣的吸收,進-步加劇RA患者BMD的降低。據報道,包括TNF-α、白介素17、白介素6和白介素1在內的促炎細胞因子與RA和OP密切相關,它們在疾病發展中起著重要作用[43]。

由于RA與OP臨床癥狀的相似性,很多情況下OP的診斷會被忽視,錯過了OP早期診斷的機會,導致了治療的延遲。RA患者OP早期常無明顯臨床癥狀,但隨著病程進展,骨關節會出現進行性破壞,甚至引起骨折,脆性骨折的發生率較高[44],且由此產生的疼痛和殘疾給患者及社會帶來巨大的負擔。

因此,RA合并OP的診療是需要重視的一個臨床問題。RA患者應早期篩查OP,及時干預OP進程,對改善患者的疾病預后及提高其生存質量具有重要意義。然而,一項雙向孟德爾隨機研究發現,RA和OP與BMD間沒有直接因果關系,但也表明RA對OP與BMD有間接影響[45]。有研究發現,在RA患者中,局灶性或全身性骨丟失發生在診斷為RA 前,在沒有使用緩解疾病的抗風濕藥物或皮質類固醇治療的患者中,BMD似乎主要與人口統計學因素相關[11,46]。

綜上,血清維生素D水平與BMD值在RA患者并發OP的發病中起重要作用,維生素D缺乏與包括自身免疫性疾病在內的多種非骨骼健康疾病的風險增加有關。因此,對于RA患者應早期監測體內維生素D水平、BMD及骨代謝的變化,及時全面評估骨丟失程度。建議適當補充維生素D以合理預防和治療由糖皮質激素及其他因素誘導的OP,并降低OP患者的骨折風險,提高RA患者的生活質量。