幽門螺桿菌感染與結直腸息肉的相關性研究進展

王 群 安桂鳳

摘 要：結直腸息肉是結直腸癌的癌前病變，其發生與多種因素有關，其中幽門螺桿菌感染是一個重要的危險因素，目前尚存在爭議。有研究發現幽門螺桿菌感染與結直腸息肉存在相關性，也有研究顯示兩者無關，本文綜述了近年來幽門螺桿菌感染與結直腸息肉相關性的研究進展，并分析了幽門螺桿菌感染可能通過何種途徑促進結直腸息肉的形成和發展，為結直腸息肉的預防和治療提供了一些新的依據和方向。

關鍵詞：幽門螺桿菌感染；結直腸息肉；胃泌素；COX-2；毒力因子；細胞因子；腸道菌群

中圖分類號：R574? 文獻標識碼：A? 文章編號：1673-260X（2024）04-0025-08

結直腸息肉（Colorectal polyp）主要是指隆起在結直腸表面的腫塊[1]。在臨床上可根據其組織學特征以及對惡性轉化的易感性分類為增生性息肉、腺瘤性息肉和無柄鋸齒狀息肉[2]，其中腺瘤性息肉被認為是結直腸癌的癌前病變[3]。結直腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其具有較高的發病率和死亡率，約有85%-90%的結直腸癌是由息肉發展而來。而結直腸息肉，特別是其組織學類型中的腺瘤性息肉，被認為是結直腸癌的癌前病變[4]，然而，結直腸息肉的形成和發展受多種因素影響，其中幽門螺桿菌感染可能就是其中之一。

幽門螺桿菌（H.pylori）是定殖于胃粘膜的革蘭氏陰性螺旋球狀鞭毛細菌，主要分泌尿素酶，液泡毒素和細胞毒素[5]，是人類最常見的胃腸道致病菌之一，其感染率在不同地區和人群中存在明顯差異[6]。其自發現以來，逐漸被證實是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃癌等疾病的致病因素。而其與胃外疾病如結直腸息肉、結直腸腫瘤、食管腫瘤等的相關性研究一直是近年來研究的熱點[7-9]。

近年來，關于幽門螺桿菌感染與結直腸息肉的相關性研究的結果并不一致，有的研究認為兩者間存在相關性[10，11]，有的研究認為兩者間無相關性[12]，此外，幽門螺桿菌感染引起結直腸息肉可能的機制也尚不明確，因此，本文就關于幽門螺桿菌感染與結直腸息肉之間相關的研究進行綜述，并探討幽門螺桿菌感染可能通過哪些機制影響結直腸息肉的發生和發展，為臨床上預防和治療結直腸息肉提供一些新的思路和證據。

1 幽門螺桿菌與結直腸息肉的關系

幽門螺桿菌感染可能增加結直腸息肉的風險，最新meta分析報告顯示，幽門螺桿菌感染與總體結腸直腸息肉獨立相關（[OR]：1.67，P＜0.001；I2=73%），說明幽門螺桿菌感染是結腸直腸息肉的獨立風險因素[1]。Lina Feng等人的一項針對中國患者的橫斷面研究發現幽門螺桿菌感染是結直腸息肉的獨立風險因素（OR=1.21，P＜0.05）[11]。

幽門螺桿菌感染可能與結直腸息肉的數量、大小、類型和部位有關。Jia Z等人研究發現在幽門螺桿菌陰性組和陽性組之間的病理類型、疾病部位、息肉數量和大小方面密切相關（P<0.001、P=0.037、P=0.042、P=0.039）[13]，趙海霞通過回顧性研究發現患者的結直腸息肉直徑越大（43.10%vs28.13%，P＜0.05）、數量越多（37.98%vs24.79%，P＜0.05），其幽門螺桿菌感染率越高[14]，吳靜浩等也有同樣的結果，并且發現病理分型為腺瘤性息肉的患者幽門螺桿菌感染率更高（73.6%vs21.6%，P＜0.05）[15]，而Man Wang等對6538名接受結腸鏡檢查的患者進行了回顧性分析，結果發現，幽門螺桿菌感染患者發生結直腸息肉的風險是沒有幽門螺桿菌感染患者的2.19倍，而且幽門螺桿菌感染的患者中，多發性息肉組（OR=1.15，P=0.03）和腺瘤性息肉組（59.95％vs51.75％，（OR）=1.41，P<0.01）的感染率較高，而息肉的大小和位置與幽門螺桿菌感染無關（P=0.26;P=0.08）[16]，而在Lu等人的研究中顯示，幽門螺桿菌感染與腺瘤性息肉（OR：1.71，P<0.001；I2=86%）、進展期息肉（OR：2.06，P<0.001；I2=0%）和增生性息肉（OR：1.54，P=0.04；I2=78%）獨立相關。然而，幽門螺桿菌感染與會陰齒狀息肉之間沒有發現關聯（OR：1.00，P=0.99）[1]。Nergis Basmaci等人將腺瘤性息肉再分作管狀絨毛狀腺瘤和絨毛狀腺瘤時發現，這兩種腺瘤性息肉的幽門螺桿菌感染率高于其他類型的息肉（58.5%vs42.4%;P<0.001）[17]。

目前幽門螺桿菌的診斷方法有很多，如快速尿素酶檢測（RUT）和組織學檢查、血清學檢測、糞便抗原檢測及尿素呼氣試驗（UTB）等，檢測方法的不同可能導致幽門螺桿菌與結直腸息肉之間的關系不一致。據報道，RUT的敏感性及其特異性分別在在80%-100%以及97%-99%之間[18]，組織學檢查是通過特殊染色技術對胃活檢進行分析，通常被認為是直接檢測幽門螺桿菌感染的“金標準”。但因幽門螺桿菌分布不均勻，從而影響檢查的準確性。董一凡等的研究中，共納入5543名病例，應用胃黏膜活檢快速尿素酶檢測幽門螺桿菌，結果顯示結直腸息肉（OR=1.17）、結直腸癌（OR=1.56）患者幽門螺桿菌感染發生率高于健康對照組[19]。幽門螺桿菌的血清學檢測方法主要包括酶聯免疫吸附法（ELISA）、免疫印跡技術和酶免疫分析法等，其中ELISA應用最為廣泛[20]。一項meta分析顯示幽門螺桿菌血清學檢測的敏感性及特異性分別為91%和86%[21]。但是，由于人體在感染幽門螺桿菌后，需要數周時間才能在血液中產生特異性抗體，如果檢測時抗體水平還未達到閾值，就會導致檢測結果呈現假陰性。Fatemeh Teimoorian等通過收集患者的血樣，以評估抗幽門螺桿菌感染抗體的存在，并使用間接ELISA和測量了抗幽門螺桿菌IgG和IgA抗體的血清滴度水平，發現幽門螺桿菌感染可以被視為結直腸癌（P=0.003）和腺瘤（P=0.039）的風險因素[22]。糞便抗原檢測被認為是檢測幽門螺桿菌和根除后復檢以及診斷兒童和胃術后幽門螺桿菌感染的替代方法[23]。一項meta分析報道，糞便抗原檢測的敏感性和特異性分別為91%和93%[24]。但因幽門螺桿菌密度水平影響，從而影響檢測的準確性。呼氣試驗UBT是在根除幽門螺桿菌后最佳的無創檢查，在檢測、驗證以及治療中[25]，可分為13C和14C，13C是在診斷幽門螺桿菌感染中的最佳方法，因為它簡單、準確性高，并且受幽門螺桿菌局灶分布的影響較小。根據我國情況，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》認為在我國尿素呼氣試驗是評估干預治療療效的最佳手段[26]，且大量研究將其作為“金標準”。一項報告顯示C13敏感性及特異性為96%和94%，C14的敏感性和特異性為97%和91%[27]，另一項研究表示13C與14C尿素呼氣試驗的敏感性、特異性和準確性均可達到95%左右[28]。但C14因為有輻射，不能用于孕婦及兒童。Chen等人通過使用C13尿素呼氣試驗檢測幽門螺桿菌，并進行結腸活檢以確定結直腸息肉的存在。發現幽門螺桿菌感染與結直腸息肉的風險相關（OR=3.237；P=0.00）[29]。

幽門螺桿菌感染可能會增加結直腸息肉的發生風險，但這種相關性是否受到不同種族和不同地區的影響尚不明確。Wang JL等人發表的一項對25項研究進行的meta分析探討了這一問題。涉及8675例結直腸腺瘤患者和15275例健康對照，分析結果表明，幽門螺桿菌感染者患結直腸腺瘤的風險比非幽門螺桿菌感染者高（OR=1.86）。此外，研究不僅探討了幽門螺桿菌感染與結直腸腺瘤的相關性，還根據不同的種族進而分成亞組進行分析，分析結果發現，在白種人（OR=2.23）和亞洲人（OR=1.58）中，幽門螺桿菌感染均增加了結直腸腺瘤發生的風險[30]。Yu Guo等人的一項meta分析研究中，共納入9項研究包括2081名結直腸腫瘤患者和5598名健康對照組，結果發現在韓國、中國和日本的匯總OR分別為1.18、0.78和1.33，并在亞組分析中發現，幽門螺桿菌感染可能會增加患結直腸腺瘤的風險（OR=1.83，P＜0.01）[31]。

幽門螺桿菌感染相關性胃病被證明與結直腸息肉有明顯關聯。Qin-Fen Chen等人通過回顧性橫斷面研究，納入了6018名健康檢查人員，結果發現幽門螺桿菌感染相關胃炎顯著增加結直腸腺瘤和晚期腺瘤的風險（校正OR=1.491，P=0.009；校正OR=1.910，P=0.043）[32]，Wang Man等人通過回顧性分析研究，發現結直腸息肉患者中幽門螺桿菌感染與萎縮性胃炎或腸上皮化生的共存率較高（8.96%vs4.45%，P<0.001）[16]。

以上研究中的一些結果存在一定異質性，這可能與研究地區、人群、幽門螺旋桿菌檢測方法及樣本量、混在因素等影響有關，而幽門螺桿菌與結直腸息肉的相關性還需要進一步深入研究確定。

2 幽門螺桿菌增加結直腸息肉發生發展風險機制研究

目前一些研究發現幽門螺桿菌感染可能通過高胃泌素血癥、COX-2過量表達、釋放毒力因子、激活細胞因子、腸道菌群失衡和直接感染等機制促進結直腸息肉的形成。

2.1 胃泌素

胃泌素是主要由胃內G細胞產生的一種肽類激素，位于17號染色體，具有絲裂原活性。它能與膽囊收縮素受體結合，調節胃酸分泌，維持胃和腸的營養，促進消化道上皮細胞和腫瘤細胞的增殖和轉移，抑制細胞凋亡[16]。胃酸對G細胞的具有負反饋作用，而人體感染幽門螺桿菌后，引起胃黏膜腺體廣泛萎縮，胃酸分泌減少，PH值升高，其負反饋作用減弱，刺激G細胞分泌大量胃泌素[33]。除此之外，胃腸道內D細胞可以分泌生長抑素，而幽門螺桿菌感染抑制其活性，導致生長抑素減少，對胃泌素抑制作用減弱，促進胃泌素釋放[34]。而胃泌素水平升高會使消化道粘膜中的上皮細胞增生，增加胃內炎癥，損害胃粘膜屏障，刺激息肉及腫瘤的生長。升高的胃泌素可以通過營養黏膜、促進黏膜增殖、抑制凋亡、促進癌細胞浸潤及轉移等途徑影響結直腸息肉及結直腸腫瘤的發生和發展。首先，胃泌素能結合受體，激活生長因子所依賴信號通路，促進生長因子的釋放，引起腸上皮細胞增生，形成結直腸息肉[35]。有研究結果顯示，胃泌素在激活此通路后，會以內分泌與旁分泌的方式，在細胞中發生效果，同時還會有一定的營養黏膜以及抗細胞凋亡的作用[36]。而徐乃喜等人研究發現幽門螺桿菌可能通過胃泌素激活JNK/p38信號通路，抑制細胞凋亡，從而誘導結直腸癌的發生[37]。其次，胃泌素通過內分泌的方式作用于胃體的腸嗜鉻樣細胞（ECL細胞），刺激其分泌組胺，組胺通過旁分泌結合組胺2受體，促進胞內環磷酸腺苷的產生，進一步增加腸黏膜細胞生長分化[38]。此外，胃泌素可以結合膽囊收縮素B受體（CCKBR），引發細胞內的信號傳導，促進細胞的增殖與分化[39]。同時，誘導分泌基質金屬蛋白酶（MMPs），而MMPs具有降解細胞外基質的作用，從而導致腫瘤轉移的風險增加。有研究認為幽門螺桿菌感染對MMP-2的表達具有一定的調節作用，可使結直腸息肉幽門螺桿菌感染患者的MMP-2水平升高[40]。劉模榮等人研究發現胃泌素在結直腸息肉中的陽性表達隨著其增生程度、惡變風險的增高而增高[41]。劉瀏等人研究發現，結直腸腺瘤性息肉患者的血清胃泌素水平明顯高于對照組，幽門螺桿菌陽性者的胃泌素水平也高于幽門螺桿菌陰性者，認為幽門螺桿菌感染可能通過高胃泌素血癥機制作用于結直腸息肉及誘導結直腸癌的發生及發展[42]。楊波等人通過回顧性分析探討了幽門螺桿菌感染、血清胃泌素-17水平與直腸息肉發生的相關性，結果顯示息肉組的幽門螺桿菌感染率較高（51.4%vs36.7%）。血清胃泌素-17水平在息肉組中也較高（6.94±8.15pg/mL vs 3.76±5.99pg/mL；P＜0.01），認為幽門螺桿菌感染可以通過血清胃泌素-17的協同作用增加直腸息肉發生的風險性[43]。而另外一些研究也發現胃泌素-17表達水平與幽門螺桿菌感染之間存在正相關，并可能在結直腸息肉發生及癌變中發揮著協同作用[33，40，44，45]。由此可見，幽門螺桿菌可能通過引起高胃泌素血癥，進一步導致結直腸息肉發生及癌變。

2.2 COX-2

環氧合酶（cyclooxygenase，COX）是前列腺素（PG）合成中的重要酶，其可以通過催化花生四烯酸（AA）來生成前列腺素，其亞型分為COX-1和COX-2。COX-1在人體正常組織中廣泛表達，參與生理功能的維持；COX-2則在正常組織中低表達，但在炎癥、腫瘤等病理狀態下受到多種因素的誘導，參與炎癥反應和腫瘤的發生發展[46]。COX-2的過量表達和活化可以通過其代謝產物PGE2的多種作用，促進結直腸息肉和結直腸腫瘤的發生和發展。PGE2可以與細胞膜上的四種PG受體（EP1-4）結合，激活不同的信號通路，從而影響細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉移、血管生成、免疫逃逸等過程[47]。許多研究表明，COX-2抑制劑及非甾體類抗炎藥（如阿司匹林、塞來昔布）可以降低結直腸息肉及結直腸腫瘤的發生風險[48-50]。這可能是因為這些藥物可以抑制COX-2的活性，進一步使列腺素的合成減少，說明COX-2與結直腸息肉及結直腸腫瘤的關系，以及在其發生發展中的作用。張鵬等人通過回顧性研究，結果發現COX-2陽性率在幽門螺桿菌陽性組高于幽門螺桿菌陰性組（P<0.05），認為結直腸組織COX-2表達與幽門螺桿菌感染相關[45]。潘偉等人研究認為幽門螺桿菌感染提升COX-2表達對結直腸腺瘤性息肉發揮作用。這可能與幽門螺桿菌引起胃泌素水平上升導致致突變COX-2的水平增加有關[51]。因此，幽門螺桿菌可以通過提高COX-2的表達從而誘發結直腸息肉及結直腸腫瘤。

2.3 幽門螺桿菌毒力因子

幽門螺桿菌有多種基因表型，其中反應幽門螺桿菌毒力的基因表型主要以細胞毒素相關蛋白A（CagA）和細胞空泡毒素A（VacA）為主，CagA是一種細胞毒素，由cagA基因編碼，存在于cag致病性島（cagPAI）中。CagA蛋白可以被幽門螺桿菌注入宿主細胞中，與多種細胞蛋白發生相互作用，影響細胞的信號轉導、細胞骨架重塑、細胞凋亡和細胞增殖等過程，從而參與病原性的發揮。VacA是一種真空毒素，可以引起宿主細胞內部形成真空。VacA可以通過阻斷細胞信號轉導、誘導細胞凋亡、破壞上皮屏障功能、抑制T淋巴細胞增殖和免疫應答等方式，參與y幽門螺桿菌的致病性[52，53]。一篇文章中報道，VacA形成氯化物通道，進入細胞和線粒體膜，并且VacA可以導致線粒體斷裂、膜電位的喪失、活性氧的形成、自噬、細胞凋亡以及腫瘤[54]。而幽門螺桿菌可以通過CagA和VacA使免疫反應受到干擾，并通過釋放大量炎性因子引起胃黏膜炎癥和全身炎癥狀態[55]。劉治智等人研究發現幽門螺桿菌感染是結直腸腺瘤的重要致病因子，CagA陽性幽門螺桿菌感染可能通過促進血清炎癥因子和胃泌素水平，刺激結直腸腺瘤細胞的異常增殖和分化，導致結直腸腺瘤的發生及發展[56]。莊肇朦等人的一項研究結果發現CagA、VacA幽門螺桿菌陽性和胃泌素水平高是影響患者發生不良預后的獨立危險因素（P<0.05）[33]。因此，幽門螺桿菌的毒力因子可以參與結直腸息肉及結直腸腫瘤的發生及發展。

2.4 細胞因子

細胞因子是機體免疫反應的關鍵載體，是多種可溶性的蛋白質以及多肽的統稱，由免疫細胞及組織細胞產生及釋放[57]。其可以通過與細胞表面受體相結合，調節細胞生長和免疫反應，加快炎癥的形成以及腫瘤的生長與轉移[58]。根據結構和功能的不同可分為白細胞介素（interleukin，IL）、生長因子（growth factor，GF）、趨化因子等多個家族[59]。而這些細胞因子中的一部分，可以引起機體的促炎癥反應。而這些細胞因子被認為在結直腸息肉及結直腸腫瘤的發生及發展過程中發揮著重要的作用[60]。幽門螺桿菌在感染機體后，可引起胃黏膜和全身的免疫反應，激活這些細胞因子，如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。這些因子可通過血液循環或淋巴系統傳遞到結直腸，誘導結直腸黏膜的炎癥反應，促進結直腸息肉的發生。馮娟等人通過回顧性分析研究，結果顯示結直腸腺瘤合并幽門螺桿菌陽性患者的血清中IL-1、IL-6及TNF-α等炎性因子水平相對于幽門螺桿菌陰性患者明顯升高，認為幽門螺桿菌感染可能通過影響炎癥因子從而影響結直腸腺瘤的發生及發展[61]。而另一項研究也發現血清IL-6、IL-8在幽門螺桿菌陽性結直腸癌患者中水平明顯增高，認為幽門螺桿菌感染可能通過影響IL-6、IL-8水平促進結直腸息肉及腫瘤的發展[62]。因此，幽門螺桿菌可以通過改變血清中細胞因子水平來促進結直腸息肉及結直腸腫瘤的發生及發展。

2.5 腸道菌群失衡

腸道菌群是維護腸道健康的關鍵因素，它們在正常情況下相互協調、相互影響。但是，如果某種原生菌或者外源菌過度增長，就會導致細菌失衡，破壞腸道菌群的穩定，從而增加許多腸道疾病的發生可能[44]。同時當幽門螺桿菌感染引起的萎縮性胃炎進展時，胃酸濃度降低，胃的殺菌能力減弱。胃中的細菌菌群發生了巨大變化，導致腸道菌群異常[63]。幽門螺桿菌感染后，顯著降低厚壁菌門與擬桿菌門的數量[64]。馮娟等人通過回顧性分析研究，結果顯示結直腸腺瘤合并幽門螺桿菌陽性患者的嗜酸乳桿菌、長雙歧桿菌水平降低，而大腸埃希菌水平升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）[61]。另一項研究發現結直腸腺瘤合并幽門螺桿菌感染組對比非感染組，糞腸球菌、大腸埃希菌數量更多，乳酸桿菌、雙歧桿菌、彎曲桿菌數量更低[65]。而張怡等人研究發現結直腸腺瘤合并與不合并幽門螺桿菌感染的患者與健康人對比，大腸埃希菌、糞腸球菌數量明顯升高，乳酸桿菌、雙歧桿菌、彎曲桿菌數量明顯降低[44]。Guo Y等人研究發現，成功根除幽門螺桿菌后，腸道菌群中的有益菌如雙歧桿菌的數量會增加[66]。因此，幽門螺桿菌感染會擾亂腸道菌群的穩定，從而影響結直腸息肉和結直腸腫瘤的形成和發展。

2.6 直接感染

幽門螺桿菌感染不僅局限于胃，也可能通過胃腸道的蠕動或反流，直接感染結直腸黏膜，從而在結直腸內產生類似于胃的致病效應，如炎癥、氧化應激、細胞凋亡、信號通路的激活等，導致結直腸息肉及結直腸腫瘤的發生[67]。Mary Jones等人通過使用免疫組化方法檢測結直腸組織中的幽門螺桿菌，結果顯示在結直腸腺癌、管狀絨毛狀腺瘤以及管狀腺瘤病例中菌檢測到幽門螺桿菌，認為在某些結直腸息肉及結直腸腫瘤中存在顯著數量的幽門螺桿菌[68]。另外，有研究表明，結直腸腺瘤患者的結直腸黏膜中，幽門螺桿菌DNA檢測率高于正常黏膜[69]。由此得出，幽門螺桿菌可能通過直接感染導致結直腸息肉及腫瘤的發生及發展。

以上幽門螺桿菌感染引起結直腸息肉的機制相互之間并不互斥，可能存在相互作用和協同效應，但目前尚缺乏充分的實驗和臨床證據來支持或否定它們，因此需要進一步的研究來闡明幽門螺桿菌感染引起結直腸息肉的確切機制。

3 總結與展望

本文總結了幽門螺桿菌感染與結直腸息肉的相關性研究的現狀和進展，發現目前的證據表明，幽門螺桿菌感染與結直腸息肉之間具有一定的相關性，特別是與腺瘤性息肉之間的相關性更為密切，并且在結直腸息肉形成與發展中起到一定的促進作用。幽門螺桿菌感染可能通過高胃泌素血癥、COX-2過量表達、釋放毒力因子、激活細胞因子、腸道菌群失衡和直接感染等機制促進結直腸息肉的形成。綜上所述，根除幽門螺桿菌可能是一種有效的預防和治療結直腸息肉的方法，可以降低結直腸息肉的發生和復發的風險。然而，目前的研究仍存在一些局限和不足，例如研究設計的異質性、樣本量的不足、幽門螺桿菌檢測方法的差異、結直腸息肉的分類標準的不統一等，導致研究結果的可信度和可比性受到影響。因此，未來需要更多的大規模、多中心、前瞻性的隊列研究，以及更深入的基礎研究，來進一步明確幽門螺桿菌感染與結直腸息肉之間的因果關系，以及根除幽門螺桿菌對結直腸息肉的預防和治療效果。同時，也需要探索更多的結直腸息肉的危險因素和干預措施，為結直腸癌的防治提供更多的依據和手段。

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