聶青和： 慢性乙型肝炎長效干擾素治療何時停藥？

張美玲

專家簡介

聶青和? ?博士后? 軍隊文職2級

空軍軍醫大學附屬唐都醫院傳染病科主任醫師，教授、博士研究生導師、博士后合作導師。發表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇。獲軍隊科技進步二等獎1項，三等獎2項，陜西省科技成果二等獎1項。主編《感染性腹瀉病》《病毒性肝炎診斷與治療》《嚴重急性呼吸綜合征（SARS）基礎與臨床》及多媒體光盤《SARS影像學圖譜》，副主編《新肝臟病學》《實用肝病學》。參加42部學術專著編寫。參編國外學者主編美國出版的學術著作1部（英文）。現任國家科技部、國家衛健委重大項目、重點專項評審專家、項目驗收專家，國家教育部博士學位畢業前評審專家、畢業后抽檢評審專家，國家自然科學基金委員會評審專家，全軍醫療成果、科技進步獎評審專家，中華醫學會肝臟病學會全國委員，陜西省醫學會傳染病學分會常委，陜西省醫學會臨床教育學分會常委，陜西省康復醫學會肝病專業委員會副主任委員。現任《中國實用內科雜志》《肝臟》《臨床肝膽病雜志》《傳染病信息》等10家學術專業雜志編委，《胃腸病學和肝病學雜志》副主編、《實用肝臟病雜志》副主編。2008年獲第十屆“吳階平醫學研究獎”二等獎。

記者問：請您談談長效干擾素治療能停藥嗎？

聶青和教授：口服抗乙肝病毒藥物（核苷（酸）類似物）不能自行停藥，因為目前的口服抗乙肝病毒藥物只能抑制HBV。但是干擾素治療可以隨時停藥！如果追求乙型肝炎的臨床治愈，存在停藥的時機問題。我們應用長效干擾素治療慢性乙型肝炎期望達到：1、抑制病毒復制，獲得HBeAg血清學轉換；2、最大限度降乙肝病毒低HBsAg；3、實現臨床治愈，并產生表面抗體（HBsAb）；4、獲得停止治療后持久臨床治愈，達到完全治愈；5、最大限度降低肝細胞癌（HCC）發生風險。慢性乙型肝炎達到完全治愈即清除HBV DNA（包括cccDNA和整合HBV DNA）目前是難以實現的。而達到臨床治愈，即有限療程治療后HBsAg消失，伴或不伴血清學轉換，HBeAg消失、血清中高敏HBV DNA檢測不到，肝組織炎癥和纖維化減輕，可最大限度降低HCC發生風險，被認為是現在和未來慢性乙肝的治療方向。

最大限度降低肝細胞癌（HCC）發生是慢性乙型肝炎（CHB）治療最重要的目的。雖然抗病毒治療目前已經得到極大的發展，但是我國HBV相關肝癌的患者人數仍然在增加。不同免疫階段的患者發生HCC的風險不同，達到基本的終點即HBV DNA轉陰的患者，5年肝癌累積發生率仍有3.6%～11.4%，達到滿意的終點即HBeAg血清學轉換的患者，5年肝癌累積發生率在2.58%，而獲得HBsAg清除（轉陰）的患者，5年肝癌累積發生率僅有1%左右。需要注意的是，亞洲CHB患者有兩個特點：1、即使是非活動性HBsAg攜帶者，HCC發生風險也比歐美患者高10倍；2、有HCC家族史的患者，HCC發生率是沒有HCC家族史患者的4倍，以致全球每年新發的HCC，近一半發生在中國，中國92%以上的HCC發生與慢性HBV感染相關。

記者問：長效干擾素治療能夠何時停藥？

聶青和教授：慢性乙肝自然進程取決于宿主免疫反應與病毒復制狀態的相互作用。患者的病毒因素包括病毒載量越低越好，免疫功能越強越好。目前cccDNA無法常規檢測，所以高敏HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBVpg RNA和HBrcAg和均達到陰性才是最好選擇。也是理想的停藥標準。另外，目前臨床上反映HCC發生風險的血清學重要指標還是HBV DNA、HBsAg和甲胎蛋白（AFP），所以HBsAg清除（轉陰）非常重要。

干擾素治療滿意終點顯著改善生存。如果患者的HBsAg始終無法轉陰，那么將達到HBeAg血清學轉換定為一個小目標。前瞻性研究結果顯示：獲得HBeAg血清學轉換的患者生存率顯著高于未獲得HBeAg血清學轉換的患者。如果患者由于各種原因只想先達到HBeAg血清學轉換的治療目標，研究顯示這部分患者經干擾素治療獲得HBeAg血清學轉換后需要鞏固治療≥24周，才能很好地維持HBeAg血清學轉換的免疫控制狀態。我們也發現很多患者在鞏固治療期間獲得了HBsAg清除，或更低的HBsAg水平。

降低HCC發生風險僅僅抑制病毒復制是不夠的。研究結果顯示：與獲得完全病毒學應答的患者相比，未獲得完全病毒學應答與更高的肝癌發生風險相關，獲得HBsAg清除的患者，肝癌發生風險更低。

研究顯示，HBsAg血清學轉換患者的臨床治愈率顯著高于HBsAg清除但無血清學轉換的患者（89.86% vs. 73.53%，P=0.012），HBsAg血清學轉換患者，HBsAg復陽率顯著低于HBsAg清除但無血清學轉換的患者。HBeAg陰性患者鞏固治療<12周及基線抗-HBs低水平是HBsAg復陽的獨立預測因素。因此抗HBs水平越高越好。抗-HBs高水平可以提高持續臨床治愈持續應答率。

HBsAg消失患者的抗-HBs血清學轉換率為80%，對于部分沒有達到抗-HBs血清學轉換的患者，鞏固治療可顯著提高抗-HBs血清轉換率。鞏固治療12-24周和≥24周的血清學轉換率顯著高于鞏固治療<12周的患者。

記者問：停藥之后是否可以達到持久性的完全治愈？

聶青和教授：抗-HBs大于2log的患者中，81.3%可以獲得持久性的完全治愈。HBeAg陰性患者鞏固治療<12周及基線抗-HBs低水平是HBsAg復陽的獨立預測因素。因此，鞏固治療有兩方面的作用：一是提高持續性臨床治愈率；二是提高HBsAb的產生率。鞏固治療是持久性臨床治愈的獨立預測因素。另外發現停藥時HBeAg陽性是HBsAg復陽的獨立預測因素，臨床應該在追求獲得HBeAg血清學轉換的免疫控制狀態基礎上，進一步追求HBsAg清除。干擾素治療HBsAg清除后長期隨訪，絕大多數患者HBV DNA、HBsAg仍保持不可測。中國研究顯示90%以上患者維持了HBsAg、HBV DNA不可測。