鄭素軍：罕見病肝豆狀核變性的診療

張美玲

專家簡介

鄭素軍? 教授 醫學博士? 主任醫師 博導

首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心一科主任、佑安肝病感染病專科醫療聯盟辦公室副主任；北京市科技新星，北京市高層次衛生人才；佑安肝病感染病專科醫療聯盟遺傳代謝性肝病專委會主任委員；中華醫學會肝病學分會遺傳代謝性肝病協作組委員、秘書；中華醫學會肝病學分會肝炎學組委員；北京醫學會肝病委員會委員；中國抗癌協會腫瘤支持治療專業委員會/癌性腸梗阻分會委員；中國研究型醫院學會肝病專委會肝纖維化學組常務委員；中國婦幼保健協會兒童藥食同源代謝干預專業委員會常務委員。《中華肝臟病雜志》《臨床肝膽病雜志》，《胃腸病學與肝病學雜志》等編委或審稿專家；曾先后獨立承擔國家科技部十三五重大項目子課題、國家自然科學基金、北京市自然科學基金、北京市醫院管理中心重點醫學專業發展計劃（揚帆）、首都醫學發展專項基金重點項目等；以第一或通訊（包括共同）作者在Cell Death Dis，J Viral Hepat，Hepatology， Front Oncol，Front Genet等雜志發表SCI 論文25篇。

記者問：什么是肝豆狀核變性？發病率如何？

鄭素軍教授：雖然肝豆狀核變性被認為是罕見病或少見病，但實際上它是罕見病中的相對常見病，在全球范圍內都有分布。它是由于ATP7B基因突變導致銅的轉運、排泄障礙和代謝異常，銅在體內蓄積而引起的一種疾病，可以導致肝臟、腦部等多種組織器官的損傷。

ATP7B基因突變的攜帶率大約是1/90，患病率大約在25～400/每百萬人口。我國學者對安徽省三個縣的調查數據。初步數據顯示，每百萬人口中大約有58.7人罹患肝豆狀核變性，由此推算，我國患病人數可能在7.8萬到10萬之間。考慮到一些病人可能沒有典型癥狀，或者基因檢測在臨床中尚未廣泛普及應用，我國實際患者人數可能更多。

記者問：哪些人需要警惕可能患上這種疾病呢？主要的病變是什么？

鄭素軍教授：肝豆狀核變性實際上是由體內銅的沉積引起的。常見的病變部位主要涉及肝臟和神經、精神系統，臨床上，患者表現為以肝臟和神經精神系統受損為主。但銅的沉積也可發生在腎臟、角膜和關節等多個組織器官，從而引起相應病變。

肝豆狀核變性肝臟受損的表現各異，輕重程度也不同。可能沒有任何癥狀，而有些人可能表現為急性肝炎、慢性肝炎，嚴重者甚至可能出現肝衰竭或肝硬化等。在臨床實踐中，我們經常會遇到一些孩子，在入學或幼兒園入托體檢時發現不明原因的轉氨酶升高，在排除了乙肝、丙肝等病毒感染等常見病因后，其實部分患者就是由肝豆狀核變性引起的，同時一些孩子表現為脂肪肝。

有一些肝豆狀核變性病例可以相當嚴重。由肝臟豆狀核變性引起的急性肝衰竭，貧血的原因是銅幼紅細胞沉積，引起溶血現象；而肝豆狀核變性也可以模擬自身免疫性肝炎等其他疾病表現，從而表現為自身抗體陽性、lgG升高等。肝豆狀核變性也可以引發急性肝衰竭等非常危險的情況，特別是當伴隨肝性腦病時，死亡率高，往往需要進行肝移植。肝豆狀核變性也可以引起肝硬化。

記者問：這類疾病應怎樣診斷？

鄭素軍教授：肝豆狀核變性幾乎任何年齡段都可能發生，從嬰幼兒到七八十歲的老年人都有相應的病例報道。因此，對于任何出現不明原因的肝功能異常或神經精神癥狀的情況，當排除常見的肝病原因（如病毒感染、酒精、藥物、免疫性等）后，應該考慮肝豆狀核變性的可能性。

我們可以先做一些簡單的檢查。例如，抽血檢查銅藍蛋白水平，進行24小時尿液銅定量檢測，或到眼科行角膜KF環檢查（銅也可能在角膜后彈力層沉積，導致陽性結果）。若觀察到血清銅藍蛋白低、24小時尿銅定量高、角膜KF環陽性，并排除膽汁淤積等其他肝膽疾病，基本就可以做出肝豆狀核變性的診斷。

對于那些有不明原因的肝病、神經精神癥狀而懷疑肝豆狀核變性時，應及時基因檢測。如存在ATP7B致病突變，有助于診斷。此外，肝豆狀核變性是一種遺傳代謝性疾病，對于患者的家族成員，如子女或兄弟姐妹，基因檢測有助于及時發現攜帶者，對早期干預和治療非常有益。

記者問：當前有哪些治療手段？效果如何？

鄭素軍教授：要及早發現該病并進行終身治療。現在的治療藥物主要分為兩類藥物。第一類是螯合劑，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉、曲恩汀等，其和銅結合后可促使銅通過尿液等途徑排出人體外，已經被證明治療效果肯定。使用這些藥物需要遵循醫生的指導，注意及時處理可能出現的副作用。

另一類藥物旨在減少銅的吸收。銅的吸收減少同時，每天還會通過胃腸液、尿液排出體外，體內積累的銅會逐漸降低。常用藥物是鋅劑。對于一些病情較輕的患者，例如轉氨酶輕度升高或脂肪肝的兒童，鋅劑是一個較好的選擇，它的副作用相對較少，對兒童的影響相對較小。對于一些病情較重，例如存在明顯肝纖維化的患者，初始可使用螯合劑，在去除體內過多的銅、癥狀和生化指標穩定后，鋅劑可用于維持期治療。

正確使用這兩類藥物，大多數病情可以得到控制，經正確治療他們的壽命通常不受影響。對于一些發展為肝硬化的患者，治療后部分患者病情可能得到改善，甚至可以逆轉。

此外，肝豆狀核變性部分嚴重病例還可能出現構音障礙、言語不清和吞咽困難等神經系統癥狀。針對這些癥狀，可以在神經內科專家協助下給予相應對癥治療。