從肝硬化到肝癌到底有多遠？

沈斐斐?陸倫根

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性的肝損害，是常見的慢性進行性肝病。主要的原因包括：乙型和丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病、代謝相關性脂肪性肝病（MAFLD）、寄生蟲感染、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病、藥物或毒物損傷、肝臟血液循環障礙、遺傳代謝性疾病等。在我國以乙型肝炎病毒感染所致肝硬化為主，占比達77.2%。隨著乙型肝炎疫苗的普遍接種和抗病毒藥物的廣泛使用，乙型肝炎病毒相關肝硬化患者逐年減少，而酒精性肝病、MAFLD等發病率逐年增加。目前酒精性肝硬化已成為我國晚期肝病第二大病因。預計至2030年國內MAFLD患者人數將從2016年約2.44億上升至3.15億，MAFLD失代償期肝硬化將明顯增加。

肝硬化可分為代償期及失代償期。代償期肝硬化通常無明顯臨床癥狀，失代償期肝硬化以門靜脈高壓和肝功能減退為特征性表現，可出現消化道出血，感染，門靜脈血栓形成，肝性腦病，電解質紊亂和酸堿平衡紊亂，肝腎綜合征，肝肺綜合征和原發性肝癌等多種并發癥。

原發性肝癌是肝硬化的并發癥之一，目前在我國是第4位常見的惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。原發性肝癌可分為肝細胞癌，肝內膽管癌及混合型肝細胞癌-膽管癌。通常所說的肝癌，一般指肝細胞癌，占原發性肝癌的75%～85%。肝硬化是肝癌發生過程中的一個重要環節。

90%肝細胞肝癌患者有肝硬化背景，肝硬化患者更易發生肝癌。肝硬化進展為肝癌的風險受年齡、性別、病因、肝癌家族史及罹患其他疾病如糖尿病等多種因素影響。乙型和丙型肝炎病毒相關肝硬化患者肝癌年發生率為3%～6%和2%～4%。該類人群在進行有效的抗病毒治療后發生肝癌的風險均可顯著降低。酒精性肝病、MAFLD及其他原因所致肝硬化者發病率依次為1.84%、1.44%和1.01%。原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎相關肝硬化患者的肝癌發病率則依次為0.72%、0.55%和0.13%。肝硬化發生是由多種慢性肝損傷長期所致，導致肝細胞壞死，炎癥反應、反應性氧產生、代償性肝細胞增生和纖維化形成，這些誘發肝臟癌前病變微環境形成。破壞－再生過程連續循環會引起肝細胞中與復制相關的突變，最終導致肝癌的發生。

肝硬化是慢性進展性疾病狀態。經有效的病因治療和規范的藥物、內鏡、介入等干預，肝硬化患者病情可在較長時間內維持穩定，部分患者甚至可發生肝硬化逆轉或失代償肝硬化變成再代償肝硬化。

肝硬化防治首先是病因控制：1）對于慢乙肝或慢丙肝的肝硬化患者，需要接受抗病毒治療。現有的抗病毒藥物可有效地抑制病毒，控制肝纖維化進展，甚至實現逆轉；2）對于酒精性肝硬化患者，戒酒是最基本的措施。戒酒可減輕肝組織學損傷、延緩纖維化進程、提高酒精性肝硬化患者的生存率。酒精性肝硬化患者戒酒后肝癌發生風險每年下降6%～7%。3）對于MAFLD肝硬化的患者，至今無有效治療藥物。生活方式干預，包括飲食和體育鍛煉來實現減重，是治療的基石。在非酒精性脂肪性肝炎的患者中10～15年內肝硬化的發生率可達15%～25%。生活方式干預可以減重、降低轉氨酶、減輕脂肪變和纖維化、降低門靜脈壓力等。多項指南/共識均明確推薦：無論是超重/肥胖還是瘦型代謝相關脂肪性肝病患者，均需要通過健康飲食和加強體育鍛煉減重以改善臨床結局。4）對于自身免疫性肝病引起的肝硬化需要應用激素和免疫抑制劑；藥物和毒物所致的肝硬化需要避免應用這些藥物和毒物。同時根據不同病因肝臟炎癥的特點和藥物功能選擇抗炎保肝藥物，也可減少肝硬化進展。益氣活血方、扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片等中藥復方均具有一定的抗肝纖維化作用。此外，將肝硬化納入慢病管理，進行定期隨訪監測。肝硬化患者建議每3～6個月進行定期隨訪以了解肝功能狀況，包括血常規、肝臟生物化學指標、凝血功能、肝臟硬度值測定等。定期進行超聲和胃鏡檢查明確肝臟形態變化、門靜脈高壓和血栓狀況，以了解消化道出血風險。同時，根據病情進行營養評估和并發癥篩查。

肝硬化患者肝臟受各種病因的影響，肝細胞被炎癥破壞，出現大量肝細胞損傷壞死，同時又存在大量肝細胞增生。在反復的肝細胞損傷壞死和增生的過程中，部分增生的肝細胞發生過度反應，形成腺瘤樣增生。腺瘤樣增生易受致癌因素的影響發生癌變，最終演變成為肝癌。因此，肝硬化患者從發現肝硬化起即需開始規律進行肝癌監測。在我國，腹部超聲檢查聯合甲胎蛋白檢測是有效性、可獲得性及經濟性均較高的肝癌篩查技術。此外，增強CT和MRI評估肝臟大小形態變化、肝硬化進展以及篩查肝癌的效果均優于超聲檢查，可作為加強篩查的手段。

1）對于抗病毒治療有效的乙型或丙型肝炎病毒相關肝硬化患者，以及ALT正常的非病毒性肝硬化患者，建議每6個月左右進行甲胎蛋白和超聲/影像學檢查篩查。

2）對于未經抗病毒治療或抗病毒治療后仍存在低病毒血癥的乙型或丙型肝炎病毒相關肝硬化患者，建議至少每3～6個月進行甲胎蛋白和超聲/影像學檢查。

3）對于具有肝癌家族史的人群尤其是年齡≥40歲的男性肝硬化患者，也建議至少每3～6個月進行1次甲胎蛋白和超聲/影像學檢查。

4）對于肝癌發生極高危人群，應每3個月進行1次甲胎蛋白和超聲/影像學檢查。極高危人群包括：a.出現最大徑為1～2cm肝結節或病理學檢查為不典型增生結節的肝硬化患者；b.伴最大徑為<1cm肝硬化結節的乙型或丙型肝炎病毒相關肝硬化患者；c.伴糖尿病或一級親屬（即父母、子女以及親兄弟姐妹）有肝癌家族史，且未接受抗病毒治療或抗病毒治療后仍有低病毒血癥的乙型或丙型肝炎病毒相關肝硬化患者。