重復經顱磁刺激預防慢性偏頭痛的臨床療效和安全性的Meta分析

單文文 張紅霞 姜貴賢

作者簡介：單文文（1987.7-），女，山東濟南人，本科，主治醫師，主要從事內科常見病的診治研究

通訊作者：姜貴賢（1981.2-），男，山東新泰人，本科，副主任醫師，主要從事內科常見病的診治研究

摘要：目的? 系統性分析重復經顱磁刺激（rTMS）預防慢性偏頭痛的臨床療效和安全性。方法? 系統檢索中國知網、萬方醫學網、維普中文科技期刊數據庫、PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館，檢索的文獻時間截至2023年1月。納入經顱磁刺激對比假磁刺激預防慢性偏頭痛的隨機對照實驗（RCTs）。采用RevMan5.3軟件進行統計分析。結果? 共納入4項RCT研究，包含83例慢性偏頭痛患者。Meta分析結果顯示rTMS可降低慢性偏頭痛患者頭痛發作頻率（n=83，MD=-7.72，95%CI：-14.00～-1.45，Z=2.41，P=0.02），并減少慢性偏頭痛患者的急性止痛藥物使用頻率（n=69，MD=-8.93，95%CI：-17.55～-0.32，Z=2.03，P=0.04），但不能顯著降低患者偏頭痛殘疾評分（MIDAS）（n=32，MD=-2.94，95%CI：-15.31～9.43，Z=0.47，P=0.64）。rTMS不良反應均為輕中度，患者耐受性良好，具有較高的安全性。結論? rTMS能有效減少慢性偏頭痛患者頭痛發作頻率及急性止痛藥物使用頻率，不良反應較少。

關鍵詞：重復經顱磁刺激；慢性偏頭痛；預防性治療

中圖分類號：R747.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.008

文章編號：1006-1959（2024）09-0048-06

Meta-analysis of the Clinical Efficacy and Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation

in the Prevention of Chronic Migraine

SHAN Wen-wen，ZHANG Hong-xia，JIANG Gui-xian

（Department of Internal Medicine，the Third People's Hospital of Lixia District，Jinan 250100，Shandong，China）

Abstract：Objective? To systematically analyze the clinical efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation in the prevention of chronic migraine.Methods? A computer search was conducted on Chinese National Knowledge Infrastructure， Wanfang Med Online， VIP Chinese Science and Technology Journal Database， PubMed， EMBASE and Cochrane Library were systematically searched until January 2023. The randomized controlled trial （RCT） of transcranial magnetic stimulation versus sham magnetic stimulation for the prevention of chronic migraine were included. RevMan5.3 software was used for statistical analysis.Results? A total of 4 RCT studies involving 83 patients with chronic migraine were included. The results of Meta-analysis showed that repetitive transcranial magnetic stimulation could reduce the frequency of headache attacks in patients with chronic migraine （n=83， MD=-7.72， 95%CI：-14.00 to -1.45，Z=2.41，P=0.02）， and reduce the frequency of acute analgesic use in patients with chronic migraine （n=69， MD=-8.93，95%CI：-17.55 to -0.32，Z=2.03，P=0.04）. However， it could not significantly reduce the Migraine Disability Assessment questionnaire （MIDAS） （n=32， MD=-2.94，95%CI： -15.31 to 9.43，Z=0.47，P=0.64）. The adverse reactions of rTMS were mild to moderate， and the patients were well tolerated and had high safety.Conclusion? Repetitive transcranial magnetic stimulation can effectively decrease the frequency of headache attacks and the frequency of acute analgesic drug use in patients with chronic migraine， with fewer adverse reactions.

Key words：Repetitive transcranial magnetic stimulation;Chronic migraine;Prophylactic treatment

慢性每日頭痛（chronic daily headache， CDH）是指頭痛發作頻率≥15 d/月，持續存在超過3個月的原發性頭痛[1]。國際頭痛學會第3試行版國際頭痛疾病分類標準（International Classification of Headache Disorders-Ⅲbeta， ICHD-Ⅲbeta）將CDH分為慢性偏頭痛（chronic migraine， CM）、慢性緊張性頭痛（chronic tension - type headache， CTTH）、新發每日持續頭痛（new daily persistent headache， NDPH）、持續性偏側頭痛（hemicrania continua， HC）四大主要類型[2]。CM是CDH中最常見的類型，人群中發病率為1.4%～5.4%，多由發作性偏頭痛發展而來，因發生頻率高，持續時間長等臨床特點而給患者反復帶來疾病的痛苦，對個人和社會造成了巨大的經濟負擔，目前已成為嚴重的公共衛生問題[3，4]。無論是偏頭痛還是慢性偏頭痛，其具體發病機制目前尚不清楚。目前皮層擴散抑制（cortical spreading depression， CSD）、三叉神經血管系統、大腦皮層及腦干調節系統紊亂被認為是頭痛的慢性轉化的可能發病機制[5]。研究發現，CSD與偏頭痛先兆的發生有密切的聯系[6]，而CSD可能進一步激活了三叉神經血管系統[7]。已有報道顯示單脈沖經顱磁刺激可以干擾皮層擴散抑制的過程[8]，而高頻重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）可降低皮層的興奮性[9]，這些結果為rTMS在發作性偏頭痛及慢性偏頭痛的臨床應用提供了理論依據。然而，目前發表的rTMS預防慢性偏頭痛的隨機、對照、雙盲試驗（randomized controlled trials， RCTs）十分有限，且樣本量較小，故rTMS預防慢性偏頭痛的臨床療效和安全性尚具爭議。本研究對rTMS預防慢性偏頭痛的臨床療效和安全性進行Meta分析，旨在為慢性偏頭痛的臨床防治提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略? 以重復經顱磁刺激、慢性偏頭痛、慢性頭痛、慢性每日頭痛作為中文關鍵詞計算機檢索中國知網、萬方醫學網、維普中文科技期刊數據庫；以repetitive transcranial magnetic stimulation、transcranial magnetic stimulation、rTMS+chronic migraine、chronic headache、chronic daily headache作為英文關鍵詞檢索PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館，檢索的文獻截至2023年1月。為避免遺漏，會議摘要、綜述、病例報道、文章評論以及研究相關的文獻也在搜索的范圍之內。

1.2納入與排除標準? 該項研究遵照《系統評價和Meta分析優先報告條目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses， PRISMA）流程指南。納入的研究需符合以下標準：①臨床設計為隨機對照試驗（randomizedcontrolled trials， RCTs），實驗組為經顱磁刺激組，對照組為假磁刺激組，兩組的實驗器械外觀、聲音及刺激時間、部位、療程均相同；②研究對象符合國際頭痛協會制定的慢性偏頭痛診斷標準；③研究報道了完整的結局指標：包括治療后每月頭痛發作頻率、50%以上有效率（頭痛頻率降低50%以上）、頭痛指數的改善、頭痛嚴重程度評分等。排除標準包括綜述、動物實驗、描述性研究、重復發表的數據、研究設計不嚴謹、研究包含兩個或兩個以上陽性干預組，而無假刺激組。

1.3數據提取及文獻質量評估? 由兩位有經驗的作者獨立篩選每篇文獻的標題和摘要，以驗證所有符合納入條件的合格文獻，并從研究中提取設計方法、研究特征、結局指標等信息。如有分歧，則通過協商解決或第3位進行仲裁。使用Cochrane Handbook 5.10推薦的“偏倚風險評估（risk of bias）”標準對納入文獻的質量進行評估。

1.4統計學方法? 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行統計分析。若分析指標為連續性變量，則采用均數差（mean difference， MD）及其95%置信區間（95%CI）作為效應量；二分類變量采用優勢比（risk ratio， RR）及其95%CI作為效應量。采用？字2檢驗對異質性進行評估。若P＞0.10，I2＜50%，納入的研究無統計學異質性，采用固定效應模型；若P≤0.10，I2≥50%，說明各研究間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型計算合并統計量，并分析異質性產生的原因；結局指標無法合并時采用描述性分析。

2結果

2.1檢索結果? 初步共篩選出728篇文章，排除其中235篇重復的研究。通過瀏覽標題和摘要，進一步剔除450篇研究。仔細閱讀剩余的43篇文章的全文，剔除其中的綜述共22篇，回顧性研究10篇，病例報道3篇，非RCT研究4篇，最后共有4篇符合要求的RCT研究被納入該Meta分析中，見圖1。

2.2納入文獻特點? 本研究共納入4篇文獻[10-13]，其中含英文研究3篇，中文研究1篇，共納入83例慢性偏頭痛患者。研究納入的樣本量11～40例，均少于50例。納入研究的慢性偏頭痛患者平均年齡（40.43±12.54）歲，其中55例女性，占66.27%。4篇研究均詳細說明了慢性偏頭痛的診斷標準。納入的4篇文獻均采用高頻rTMS（≥10 Hz）治療慢性偏頭痛，刺激部位均為背外側前額區，治療療程最短4周，最長為6個月。其中1篇研究[11]不僅評價了rTMS預防慢性偏頭痛的效果，還評估了其在慢性藥物依賴性頭痛中的療效。在納入的4篇文獻中，全部將頭痛發作頻率作為結局指標進行了評價，3篇研究[11-13]統計了治療前后止痛藥物使用情況，2篇文獻[10，11]評價了rTMS對MIDAS評分的影響，1篇研究[10]分別對頭痛嚴重程度和50%有效率進行了統計和描述，見表1。

2.3納入文獻的質量評價? ①隨機序列的生成及分配隱藏方法：在納入的文獻中，有3篇文獻[10-12]對隨機方法進行了介紹，僅有1篇[13]僅提及“隨機”但未詳細描述具體的隨機方法。2篇研究[10，11]描述了分配隱藏方法。②盲法的應用：納入的研究中有3個研究[10-12]交代了使用盲法。③結果數據的完整性：有2篇文獻[10，11]詳細報道了患者失訪與退出的情況。④選擇性報告偏倚及其他偏移來源：納入的研究均無選擇性報告偏倚，所有文獻均無其他偏倚來源。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 rTMS對慢性偏頭痛患者頭痛發作頻率的影響? 納入的4篇文獻均對慢性偏頭痛患者在接受經顱磁刺激治療后頭痛發作頻率的情況進行了描述。因數據具有顯著異質性（I2=91%，P＜0.000 01），故采用隨機效應模型。結果顯示，與假刺激組相比，經顱磁刺激治療可減低慢性偏頭痛患者頭痛發作頻率，差異有統計學意義（n=83，MD=-7.72，95%CI：-14.00～-1.45，Z=2.41，P=0.02），見圖2。

2.4.2 rTMS對慢性偏頭痛患者急性止痛藥物使用頻次的影響? 在納入的4篇研究中，有3篇[11-13]對慢性偏頭痛患者急性止痛藥物使用頻次進行了報道。隨機效應模型結果顯示，經顱磁刺激治療可減少慢性偏頭痛患者急性止痛藥物使用頻率，與假刺激組比較，差異有統計學意義（n=69，MD=-8.93，95%CI：-17.55～-0.32，Z=2.03，P=0.04），見圖3。

2.4.3 rTMS對慢性偏頭痛患者MIDAS評分的影響? 在納入的4個RCT中，有2個研究[10，11]對慢性偏頭痛患者MIDAS評分進行了報道。隨機效應模型結果顯示，與假刺激組比較，經顱磁刺激治療未能降低患者MIDAS評分（n=32，MD=-2.94，95%CI：-15.31～9.43，Z=0.47，P=0.64），見圖4。

2.4.4不良反應? 4篇RCT研究均對經顱磁刺激治療慢性偏頭痛的不良反應進行了報道，不良反應均為輕中度，患者耐受性良好。Conforto AB等[10]對受試者予以10 Hz的刺激，在實驗組的9例患者中，7例患者出現頭痛加重或局部疼痛，假性刺激組則有3例受試者出現該癥狀；兩組中分別均有7例患者出現短暫的嗜睡癥狀。Granato A等[11]的研究中，7例接受rTMS治療的患者中1例出現偏側面部不適。張長國等[13]的研究報道顯示，在20例接受rTMS治療的患者中，1例出現頭暈，1例出現偏側頭皮發麻，假刺激組則無不良反應。

3討論

慢性偏頭痛是CDH中最常見的類型，目前慢性偏頭痛的預防性治療主要分為藥物治療和非藥物治療[14]。治療藥物十分有限，有循證醫學證據的僅有托吡酯和肉毒素，且藥物不良反應較多，患者的治療效果和依從性欠佳[15-17]。rTMS是一種無創且安全的生物刺激技術，其基于電磁原理，通過在頭部施加短暫的磁脈沖來短暫改變大腦皮層的興奮性[18，19]，目前rTMS已逐漸成為一種新的治療偏頭痛及慢性偏頭痛的方法[20]。

現有臨床證據顯示，rTMS預防慢性偏頭痛的臨床療效尚有爭議[21]。有學者應用10 Hz、110%靜息閾值的rTMS治療慢性偏頭痛患者，發現rTMS并未較少患者的頭痛發作頻率[22]。rTMS可降低慢性偏頭痛患者頭痛發作頻率，并不能減少慢性偏頭痛患者的急性止痛藥物使用頻率，但其研究存在納入文獻不足，納入文獻質量較低等問題。本研究共納入4篇RCT研究，均采用rTMS（≥10 Hz）治療慢性偏頭痛，納入研究均質量較高，結果顯示：rTMS可降低慢性偏頭痛患者頭痛發作頻率，并減少慢性偏頭痛患者的急性止痛藥物使用頻率，但不能降低患者偏頭痛殘疾MIDAS評分。此結果rTMS產生的不良反應多為輕到中度，臨床安全性和耐受性良好。說明慢性偏頭痛患者可通過rTMS治療獲益。通過rTMS治療，慢性偏頭痛患者的頭痛頻率及急性止痛藥物的使用明顯減少，從而可能進一步可降低頭痛共病，如焦慮抑郁狀態及睡眠障礙的發生。急性止痛藥物使用頻率的減少也可以預防慢性藥物依賴性頭痛的出現。該結果與Zhong J等[23]及Mohamad Safiai NI等[24]的研究結果一致。本研究顯示，rTMS并不能降低慢性偏頭痛患者的殘疾評分。Sahu AK等[25]的研究顯示，高頻率rTMS可改善慢性偏頭痛患者的殘疾評分，說明該項結果可能與rTMS的刺激頻率有關，推測頭痛患者的殘疾評分改善可能需要更長療程的rTMS治療。慢性rTMS治療慢性偏頭痛的確切機制還不完全清楚，相關研究顯示可能與以下機制有關[26]：①rTMS能改變大腦皮質的興奮性，影響患者疼痛的傳遞通路從而起到緩解疼痛的作用；②rTMS通過促進患者大腦局部血流與代謝，改善大腦微循環，而減輕患者疼痛；③rTMS還可以通過調節患者大腦皮層內的興奮性與抑制性神經遞質的平衡，從而減輕患者疼痛。此外，經顱磁刺激還可以誘導微弱電流，導致神經元去極化和皮層擴散性抑制（CSD）的抑制，減少偏頭痛及慢性偏頭痛的持續時間和嚴重程度。

本研究納入文獻均質量較高，但仍存在一定的局限性：①納入的研究較少，且樣本量較小，無法進一步按照刺激頻率、周期及運動閾值進行亞組分析；②慢性偏頭痛病程較長，病情易反復，納入的研究對遠期療效的隨訪均缺失，無法進行深度分析，遠期的臨床療效及安全性缺乏相應的數據支持；③本研究僅評價分析了慢性偏頭痛患者的頭痛發作頻率，急性止痛藥物使用頻率及MIDAS評分，而對50%有效率，頭痛程度頭痛等更多療效評價指標未予以分析。

綜上所述，采用rTMS治療慢性偏頭痛可有效減輕患者的頭痛程度、降低發作頻率，且不良反應發生率低，患者耐受性良好，可在臨床上應用于慢性偏頭痛的預防。但由于當前研究納入文獻的數量及樣本量均較小，使結論的論證強度受到一定程度的限制，尚需更多高質量的RCT研究來為臨床決策提供更加科學、合理的依據。

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收稿日期：2023-08-05；修回日期：2023-08-21

編輯/肖婷婷