5-HTR1A基因rs6295多態性與抑郁癥伴自傷行為的相關研究

郁德波 林志雄 林舉達

作者簡介：郁德波（1994.12-），男，廣東湛江人，碩士研究生，主要從事精神疾病機制及治療研究

通訊作者：林舉達（1961.3-），男，廣東陽春人，本科，主任醫師，碩士生導師，主要從事精神疾病機制及治療研究

摘要：抑郁癥是一種高發病率的慢性疾病，然而對抑郁癥的病因及發病機制的了解仍然不足，其強大的遺傳能力和遺傳基礎已從家庭、雙胞胎和收養研究中得到很好的證實，5-HTR1A啟動子的rs6295多態性與抑郁癥伴自傷行為有關。本文就5-HTR1A基因rs6295多態性與抑郁癥伴自傷行為之間的發病機制、研究現況和治療進展進行綜述，以期為預測抑郁障礙伴NSSI的遺傳易感性提供參考依據。

關鍵詞：人5-羥色胺受體1A；抑郁癥；自傷行為；基因多態性

中圖分類號：R749.4+1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.037

文章編號：1006-1959（2024）09-0179-05

Related Research on rs6295 Polymorphism of 5-HTR1A Gene and Depression with Self-injury Behavior

YU De-bo1，LIN Zhi-xiong2，LIN Ju-da2

（1.The First Clinical College of Medicine，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China;

2.Department of Psychiatry，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China）

Abstract：Depression is a chronic disease with high incidence. However， the etiology and pathogenesis of depression are still poorly understood. Its strong genetic ability and genetic basis have been well confirmed by family， twin and adoption studies， suggesting that rs6295 polymorphism of 5-HTR1A promoter is associated with depression with self-injury behavior. This article reviews the pathogenesis， research status and treatment progress of rs6295 polymorphism of 5-HTR1A gene and depression with self-injury behavior， in order to provide a reference for predicting the genetic susceptibility of depression with NSSI.

Key words：Human serotonin receptor 1A;Depression;Self-injury behavior;Gene polymorphism

抑郁癥（depression）是一種高發病率的慢性疾?。ńK生患病率為15%），據世界衛生組織稱抑郁癥的患病率逐年上升。目前，全球不同年齡和社會群體約有3～3.5億人患有抑郁癥，在全球疾病負擔最重的疾病中排名第2，到2030年將排名第1[1]。一項流行病學研究表明[2]，青少年和成年人中抑郁發作的風險因素有所不同。例如，與成年抑郁癥患者相比，抑郁癥青少年經歷了更多的童年期虐待和忽視，甚至是犯罪行為。而且，抑郁癥的青少年比成年發作的患者有更多的自我傷害行為和社會情感問題。非自殺性自傷（non-suicidal self-injury， NSSI）是指在沒有自殺意圖的情況下直接和有意破壞人體，是青少年期間常見的健康問題[3]。抑郁障礙所產生的負面情緒使得青少年利用自傷行為去緩解這種痛苦，甚至形成一種不良習慣，導致出現重復自傷行為。NSSI在青少年抑郁障礙患者中的高患病率，不僅提示在當今中國不容忽視此現狀，更給抑郁障礙的診療帶來了巨大的挑戰。探索5-HTR1A基因中rs6295位點與抑郁障礙伴非自殺性自傷行為之間的易感性，可為預測抑郁障礙伴NSSI的遺傳易感性提供參考依據。

1 5-HT1A的生物學特征和功能

血清素，也稱為5-羥色胺或5-HT，是一種單胺型神經遞質，由色氨酸羥化酶將色氨酸轉化為5-羥色氨酸，并經過5-羥色氨酸脫羧酶在中樞神經元和腸道嗜鉻細胞中合成。血清素主要存在于胃腸道、血小板和中樞神經系統中，并被廣泛認為是幸福和快樂感覺的調節因素。在大腦中，血清素含量約占總量的2%，其中90%位于腸道嗜鉻細胞和肌間神經叢，參與調節腸蠕動[4]。5-HT1A受體5-HT受體的一種亞型，它與5-羥色胺結合，由5-HTR1A基因編碼。5-HT1A在大腦、脾臟和新生兒腎臟中均有表達。5-HT1A受體是大腦中血清素信號傳導的重要介質，作為G蛋白偶聯受體，它是調節5-羥色胺合成和神經傳遞的中縫核自身受體，也分布于接受中縫核輸入的區域（如額葉皮層、杏仁核、海馬體）[5]。5-HT1A受體在神經元突觸前表達為負調節5-HT神經元作用的自受體，自身受體能通過激活G蛋白內向整流鉀通道來降低神經元放電率，從而調節血清素的合成和釋放。而在海馬體、皮質和邊緣系統中非血清素能神經元的突觸后表達為具有相反作用的異受體，這種介導5-HT的抗抑郁作用至關重要。

2 5-HT1A受體失調與抑郁障礙

由于5-HT1A自身受體抑制血清素能活性，而異受體介導5-HT作用，因此5-HT1A受體的整體抑制對血清素系統具有相反的作用。雖然敲除5-HT1A異受體會導致抑郁表型，但5-HT1A自身受體的特異性抑制會導致血清素活性增加、抗抑郁表型和抗抑郁藥反應增強[6]。在使用選擇性血清再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）進行長期治療期間，5-HT1A自身受體變得脫敏，而突觸后5-HT受體仍然敏感，從而導致增強的5-HT神經傳遞。在5-HT1A受體功能的動物模型中，敲除小鼠5-HT1A受體基因會導致焦慮行為增加[7]。此外，缺失5-HT1A的小鼠對慢性SSRI治療沒有反應。在敲除5-HT1A的小鼠中，挽救出生后大腦5-HT1A受體表達可恢復正常的焦慮表型，而在出生后第13～34 d藥物阻斷5-HT1A受體會誘導成年出現焦慮表型。這些發現表明，突觸后5-HT1A受體在早期發育過程中對焦慮行為的形成起著關鍵作用。因此，在出生后發育過程中突觸后5-HT1A受體的增加可減少焦慮的表現，而成年小鼠中突觸前5-HT1A自身受體的增加誘導了抑郁樣表型和抗抑郁藥抗性。人類發育過程中5-HT1A自體和異體受體的類似變化可能由rs6295多態性誘導，并可能導致焦慮或抑郁表型[8]。

3 5-HTR1A在抑郁癥伴自傷行為中的可能機制

抑郁癥單胺假說是一種被廣泛接受的理論框架，它認為抑郁癥的主要原因是大腦內神經遞質單胺水平降低所導致的神經調節失衡[9]。然而，隨著對抑郁癥的深入研究，越來越多的證據表明抑郁癥的發病機制是一個多因素綜合作用的結果。然而對抑郁癥的病因發病機制的了解仍然不足，迄今為止還沒有出現明確的家族傳播模式。因此候選基因研究逐漸成為廣泛的研究途徑。有研究報告了異?；虮磉_或基因的單核苷酸多態性（SNP）與抑郁癥的發生有關[10]，尤其是位于5號染色體（5q11.2-13）長臂上的HTR1A基因在過去十年中被認為是自殺易感性的候選基因。rs6295（C-1019G）是5-HTR1A基因研究最多的SNP之一。這種多態性（rs6295）是該基因的啟動子區域，在一個26bp的回文區域內，負責調節HTR1A轉錄。C等位基因是26回文序列的一部分，該回文通過NUDR（核變形的表皮自調節因子）連接轉錄因子（deformed epidermal auto-regulatory factor l， Deaf-1），而G等位基因則消除了NUDR的抑制作用，這誘導了5-HT1A自身受體表達，導致突觸前縫核中5-HT1A自受體水平升高[11]。因此，G等位基因導致5-HT1A自身受體表達的終生改變，從而調整了血清素系統的基調，并影響認知和情緒反應的發展，從而增加罹患抑郁癥或其他精神病的風險[12]。Cheetham SC等[13]通過對自殺者死后獲得的腦組織中進行了測量發現，與健康對照者相比，抑郁癥自殺受害者的海馬體和杏仁核中的5-HT1A受體數量減少，受體親和力降低。海馬體在學習和記憶、情境恐懼條件反射和神經內分泌調節中起著至關重要的作用，這表明海馬體的減少與抑郁癥的表型和認知能力下降有關。對長期患有抑郁障礙和雙向情感障礙患者大腦的死后研究發現存在神經元萎縮，前額葉皮層、扣帶回和顳葉結構體積減少，以及海馬體積減少19%[14]。相關研究表明，抑郁癥患者的皮質和海馬體中5-HT合成和5-HT異源受體減少。Parks CL等[15]敲除了3種不同小鼠的5-HT1A受體基因，結果發現小鼠的焦慮行為增加，這間接表明5-HT1A受體表達的改變會導致動物模型出現類似焦慮和抑郁的行為。Kishi T等[11]共納入15項研究，包括4297例患者和5435名健康對照者，從基因型分布來看，患者的GG基因型和G等位基因頻率高于健康對照者，具有GG基因型的人的5-HT1A自受體水平更高。基于此證據，研究者推測自受體的過度表達，以及GG（rs6295）基因型可能激活Deaf1的功能，因此GG基因型患者的大腦中突觸后5-HT1A異受體表達降低，這將打破了5-HT自受體與異受體的某種平衡關系。以上研究結果表明，G等位基因誘導個體5-HT1A自身受體表達，從而導致異受體表達降低，異受體與情緒、壓力反應的調節存在密切關聯，因此增加罹患抑郁癥的風險。

4 5-HTR1A基因rs6295多態性與抑郁癥伴自傷行為的相關性

目前有許多研究發現抑郁癥伴自傷行為患者rss6295的表達存在差異，Wu Y等[16]以中國人群為研究對象，結果發現病例組基因型分布及基因頻率均與對照組存在顯著性差異。相關研究結果隨后在亞洲人群中得到重復驗證，Kishi T等[17]共納入8項研究，結果表明在亞洲人群中5-HTR1A基因rs6295多態性與抑郁障礙相關，可能是罹患抑郁癥的一個潛在危險因素。該基因多態性可能通過抑制突觸前中縫神經元中的5-HT1A啟動子來調節體內5-HTR1A基因表達，從而導致受體調節功能障礙。此外，Beste C等[18]發現CC基因型相較CG及GG基因型，其對應激的反應更加強烈，表明GG基因型可能跟消極情緒相關。這些數據提供了重要證據，表明rs6295多態性在抑郁癥伴自傷行為具有功能性作用，并導致抑郁癥患者中5-HT1A受體水平的改變，增加了發病風險。關于5-HTR1A基因多態性與抑郁的研究，也存在陰性的結果，一項關于rs6295的研究分析認為沒有證據表明這種變異與抑郁癥患者自殺之間存在關聯[19]。Huang YY等[20]通過對241例尸檢病例前額葉皮層中檢測發現rs6295多態性與抑郁癥、自殺未遂沒有顯著關聯，死后大腦樣本中發現前額葉皮層中的5-HT1A受體結合比率和自傷人員與基因型無關。但不能因此否定5-HTR1A基因與抑郁癥班自傷行為存在易感性，也可能是其他候選基因位點存在相互作用。

導致抑郁癥患者出現自傷行為的誘因可能千差萬別，但研究人員已經提出了一些常見的危險因素包括低社會經濟地位、低教育水平、不良的童年環境和經歷、青春期的人際關系困難等，以及神經生物學和遺傳方面如血清素系統的遺傳脆弱性。自傷的危險因素可以從兩個維度進行概念化，“素質壓力”模型得到普遍認可。例如遺傳負荷、圍產期和早期生活經歷、神經生物學障礙和人格特征等遠期因素構成了個體自傷的“素質”。如急性應激事件、精神障礙、環境或社會因素構成“壓力”成分則是近端因素。因此，素質的組成部分使個體在壓力條件下更容易受到傷害，一個人素質的決定因素是個人對自傷行為的遺傳易感性。Lemonde S等[21]研究發現自殺未遂者與rs6295變體之間存在關聯，其中自殺未遂者攜帶GG基因型的可能性是其4倍，相關研究者解釋這可能是抑郁癥患者前額皮質中HTR1A基因啟動子區域甲基化增加。這些研究提示rs6295多態性與抑郁癥伴自傷行為密切相關。

5 5-HTR1A基因rs6295多態性與抑郁癥治療的關聯研究

藥物遺傳學是研究個體基因可能影響其對臨床藥物治療反應的學科，其中包括與藥物代謝和靶向相關的因素。因為5-HTR1A基因與選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑SSRI治療機制有關，所以HTR1A基因的遺傳變異可能是SSRI藥物遺傳學研究的候選對象。5-HTR1A基因位于染色體15q11區域，是一個編碼422個氨基酸蛋白質的無內含子基因[22]。rs6295多態性影響治療結果的精確機制似乎涉及它位于5-HTR1A基因的轉錄調節啟動子區域內的事實。rs6295多態性的C等位基因促進NUDR/Deaf-1轉錄抑制因子的結合。rs6295的G等位基因破壞NUDR/Deaf-1結合，有利于中縫中的HTR1A基因表達，這會促進5-羥色胺神經元放電及其相關的突觸后5HTR1A下調和5-羥色胺能傳遞的減弱[23]。成功的抑郁癥藥物治療也與人體樹突狀5HTR1A受體功能（脫敏）和密度的降低有關。因此，編碼該受體的基因變異可能在確定治療結果的最終表型方面發揮關鍵作用[24]。通過針對特定的轉錄因子，有可能反向調節5-HT1A自體和異體受體的表達，協同增加血清素能神經傳遞以治療抑郁癥。Lemonde S等[25]對118例患者實施3種不同的治療方案（氟西汀、奈法唑酮聯合吲哚洛爾、氟班色林單獨治療），研究結果證明了5-HTR1A rs6295多態性與抗抑郁反應的關聯，其在研究中發現GG基因型患者對SSRI藥物無反應的可能性是CC基因型患者的2倍。Kato M等[26]對100例重度復發性抑郁癥日本患者設計了一項為期6周的隨機研究，使用漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）評估臨床反應，結果發現5-HTR1A rs10042486與日本重度抑郁癥受試者的治療反應之間存在關聯。在精神分裂癥中也觀察到相同的關聯，Crisafulli C等[27]報道顯示，rs10042486與精神分裂癥和陽性和陰性綜合癥量表總分的臨床改善有關。研究表明[28]，攜帶rs6295CC基因型的抑郁癥患者對氟西汀治療的反應優于其他等位基因攜帶。以上研究表明5-HTR1A基因rs6295多態性與抗抑郁藥的治療反應有關，尤其是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。

但是關于5-HTR1A基因rs6295多態性與抗抑郁的治療研究也存在陰性的結果。國內一項研究[29]對290例重度抑郁癥患者隨機選擇SSRIs（氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭或舍曲林）進行治療，治療6周后，共存在220例反應者和70例無反應者（120例緩解者和170例未緩解者），發現5種5-HTR1A和5-HTR2A基因多態性中的任何一種與抗抑郁藥物反應或緩解之間沒有關聯。同樣，研究結果顯示[30]，5-HTR1A基因rs6295多態性和抗抑郁反應之間沒有關聯。對于不同的抗抑郁藥物，這些有爭議和不確定的結果的主要原因包括不同的種族人群、不同的入伍樣本、不同的臨床反應評估和小樣本研究。

6總結

5-HTR1A基因在抑郁障礙中的作用受到人們的關注，本文綜述了近年來5-HTR1A基因rs6295多態性位點在抑郁障礙和自傷行為中的研究進展，主要從生物學構造、病理機制、多態性等方面闡明rs6295與抑郁障礙及自傷行為的關系，發現rs6295多態性與抑郁癥伴自傷行為的發病存在相關性，但具體機制尚不清楚。5-HT1A受體的轉錄調控可能是新型治療方法的一個有吸引力的靶標。未來的研究中，要在擴大樣本量的基礎上，全面探究5-HTR1A基因在抑郁障礙和自傷行為中的作用。

參考文獻：

[1]Xia L，Yao S.The Involvement of Genes in Adolescent Depression： A Systematic Review[J].Front Behav Neurosci，2015，9：329.

[2]Jaffee SR，Moffitt TE，Caspi A，et al.Differences in early childhood risk factors for juvenile-onset and adult-onset depression[J].Arch Gen Psychiatry，2002，59（3）：215-222.

[3]Spirito A，Esposito-Smythers C.Attempted and completed suicide in adolescence[J].Annu Rev Clin Psychol，2006，2：237-266.

[4]Hirschfeld RM.History and evolution of the monoamine hypothesis of depression[J].J Clin Psychiatry，2000，61 Suppl 6：4-6.

[5]Savitz J，Lucki I，Drevets WC.5-HT（1A） receptor function in major depressive disorder[J].Prog Neurobiol，2009，88（1）：17-31.

[6]Richardson-Jones JW，Craige CP，Nguyen TH，et al.Serotonin-1A autoreceptors are necessary and sufficient for the normal formation of circuits underlying innate anxiety[J].J Neurosci，2011，31（16）：6008-6018.

[7]Ramboz S，Oosting R，Amara DA，et al.Serotonin receptor 1A knockout： an animal model of anxiety-related disorder[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1998，95（24）：14476-14481.

[8]Albert PR，Fiori LM.Transcriptional dys-regulation in anxiety and major depression： 5-HT1A gene promoter architecture as a therapeutic opportunity[J].Curr Pharm Des，2014，20（23）：3738-3750.

[9]Levinson DF.The genetics of depression： a review[J].Biol Psychiatry，2006，60（2）：84-92.

[10]Bufalino C，Hepgul N，Aguglia E，et al.The role of immune genes in the association between depression and inflammation： a review of recent clinical studies[J].Brain Behav Immun，2013，31：31-47.

[11]Kishi T，Yoshimura R，Fukuo Y，et al.The serotonin 1A receptor gene confer susceptibility to mood disorders： results from an extended meta-analysis of patients with major depression and bipolar disorder[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2013，263（2）：105-118.

[12]Jacobsen KX，Czesak M，Deria M，et al.Region-specific regulation of 5-HT1A receptor expression by Pet-1-dependent mechanisms in vivo[J].J Neurochem，2011，116（6）：1066-1076.

[13]Cheetham SC，Crompton MR，Katona CL，et al.Brain 5-HT1 binding sites in depressed suicides[J].Psychopharmacology （Berl），1990，102（4）：544-548.

[14]Bremner JD，Narayan M，Anderson ER，et al.Hippocampal volume reduction in major depression[J].Am J Psychiatry，2000，157（1）：115-118.

[15]Parks CL，Robinson PS，Sibille E，et al.Increased anxiety of mice lacking the serotonin1A receptor[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1998，95（18）：10734-10739.

[16]Wu Y，Xu Y，Sun Y，et al.Association between the serotonin 1A receptor C（-1019）G polymorphism and major depressive disorder in the northern Han ethnic group in China[J].Chin Med J （Engl），2008，121（10）：874-876.

[17]Kishi T，Tsunoka T，Ikeda M，et al.Serotonin 1A receptor gene and major depressive disorder： an association study and meta-analysis[J].J Hum Genet，2009，54（11）：629-633.

[18]Beste C，Domschke K，Kolev V，et al.Functional 5-HT1a receptor polymorphism selectively modulates error-specific subprocesses of performance monitoring[J].Hum Brain Mapp，2010，31（4）：621-630.

[19]Angles MR，Oca？觡a DB，Medellín BC，et al.No association between the HTR1A gene and suicidal behavior： a meta-analysis[J].Braz J Psychiatry，2012，34（1）：38-42.

[20]Huang YY，Battistuzzi C，Oquendo MA，et al.Human 5-HT1A receptor C（-1019）G polymorphism and psychopathology[J].Int J Neuropsychopharmacol，2004，7（4）：441-451.

[21]Lemonde S，Turecki G，Bakish D，et al.Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide[J].J Neurosci，2003，23（25）：8788-8799.

[22]Kobilka BK，Frielle T，Collins S，et al.An intronless gene encoding a potential member of the family of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins[J].Nature，1987，329（6134）：75-79.

[23]Badamasi IM，Lye MS，Ibrahim N，et al.Serotonergic receptor gene polymorphism and response to selective serotonin reuptake inhibitors in ethnic Malay patients with first episode of major depressive disorder[J].Pharmacogenomics J，2021，21（4）：498-509.

[24]Masiran R，Sidi H，Mohamed Z，et al.Female sexual dysfunction in patients with major depressive disorder （MDD） treated with selective serotonin reuptake inhibitor （SSRI） and its association with serotonin 2A-1438 G/A single nucleotide polymorphisms[J].J Sex Med，2014，11（4）：1047-1055.

[25]Lemonde S，Du L，Bakish D，et al.Association of the C（-1019）G 5-HT1A functional promoter polymorphism with antidepressant response[J].Int J Neuropsychopharmacol，2004，7（4）：501-506.

[26]Kato M，Fukuda T，Wakeno M，et al.Effects of the serotonin type 2A， 3A and 3B receptor and the serotonin transporter genes on paroxetine and fluvoxamine efficacy and adverse drug reactions in depressed Japanese patients[J].Neuropsychobiology，2006，53（4）：186-195.

[27]Crisafulli C，Chiesa A，Han C，et al.Case-control association study for 10 genes in patients with schizophrenia： influence of 5HTR1A variation rs10042486 on schizophrenia and response to antipsychotics[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2012，262（3）：199-205.

[28]Yu YW，Tsai SJ，Liou YJ，et al.Association study of two serotonin 1A receptor gene polymorphisms and fluoxetine treatment response in Chinese major depressive disorders[J].Eur Neuropsychopharmacol，2006，16（7）：498-503.

[29]Dong ZQ，Li XR，He L，et al.5-HTR1A and 5-HTR2A genetic polymorphisms and SSRI antidepressant response in depressive Chinese patients[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2016，12：1623-1629.

[30]Zhao X，Huang Y，Li J，et al.Association between the 5-HT1A receptor gene polymorphism （rs6295） and antidepressants： a meta-analysis[J].Int Clin Psychopharmacol，2012，27（6）：314-320.

收稿日期：2023-03-23；修回日期：2023-04-28

編輯/王萌