鐵死亡在年齡相關性黃斑變性中的研究近況

劉宇軒 夏清艷

作者簡介：劉宇軒（1998.6-），男，山東濟寧人，碩士研究生，主要從事中西醫結合治療內外障眼病相關研究

通訊作者：夏清艷（1968.12-），女，吉林長春人，碩士，主任醫師，碩士生導師，主要從事中西醫結合治療內外障眼病相關研究

摘要：隨著近年來電子產品的普及以及人們生活水平的提高，年齡相關性黃斑變性（AMD）已成為中國三大致盲性眼病之一，其發病率逐年升高，嚴重影響了人們的視覺和生活質量。雖然已有研究表明其發生可能與遺傳、氧化應激、脈絡膜血管功能障礙、炎癥反應等因素有關，但具體發病機制尚不明確。鐵死亡是一種近年來新發現的細胞死亡方式，國內外已有研究報道了其可能與AMD發生發展的相關性，干預鐵死亡通路已成為一種治療AMD的潛在策略?，F將近年有關視網膜鐵代謝、鐵死亡在AMD發病過程中的作用以及目前已知的治療手段進行綜述，以期為AMD的治療提供新的著眼點。

關鍵詞：年齡相關性黃斑變性；鐵死亡；致盲性眼病

中圖分類號：R276.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.036

文章編號：1006-1959（2024）07-0173-07

Recent Research on Ferroptosis in Age-related Macular Degeneration

LIU Yu-xuan1，XIA Qing-yan2

（1.School of Traditional Chinese Medicine，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130000，Jilin，China;

2.Department of Ophthalmology，Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130021，Jilin，China）

Abstract：With the popularity of electronic products and the improvement of people's living standards in recent years， age-related macular degeneration （AMD） has become one of the three major blinding eye diseases in China. The incidence of AMD is increasing year by year， which seriously affects people's vision and quality of life. Although studies have shown that its occurrence may be related to factors such as genetics， oxidative stress， choroidal vascular dysfunction， and inflammatory response， the specific pathogenesis is still unclear. Ferroptosis is a newly discovered way of cell death in recent years. Studies at home and abroad have reported its possible correlation with the occurrence and development of AMD. Intervention of ferroptosis pathway has become a potential strategy for the treatment of AMD. This article reviews the role of retinal iron metabolism and ferroptosis in the pathogenesis of AMD in recent years， as well as the currently known treatment methods， in order to provide a new focus for the treatment of AMD.

Key words：Age-related macular degeneration;Ferroptosis;Blinding eye disease

年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration， AMD）是一種與年齡密切相關的慢性進行性黃斑疾病，是導致老年人發生不可逆性視力損害的主要原因之一。2020年全球約有早期AMD新增患者3244萬例，晚期AMD新增患者524萬例。預計到2050年將分別增加至3905萬例和641萬例，且亞洲新增加病例數量將超過總增加例數的75%[1]。根據眼底病變的不同可將該病分為干性和濕性兩種類型。部分亞洲國家又將濕性AMD分為典型AMD和息肉狀脈絡膜血管病兩種類型[2]。視網膜后極部黃白色玻璃膜疣、視網膜色素上皮層地圖狀萎縮、黃斑區脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization， CNV）是該病的特征性表現[3]。目前，AMD的病因及發病機制尚不明確，但年齡是首要危險因素，此外還與吸煙、性別、種族、肥胖、陽光照射等因素有關[4，5]。目前研究表明[6-8]，AMD的主要發病機制包括氧化應激、脈絡膜血管功能障礙、炎癥反應、補體系統異常。鐵死亡是一種調節性細胞壞死，由Dixon SJ等[9]于2012年首次報道，其特征是鐵依賴性脂質過氧化。鐵死亡在形態學上主要表現為線粒體收縮變小，線粒體嵴減少或消失，但細胞膜完整（細胞膜密度增加），細胞核形態無明顯變化；在代謝方面由于是鐵依賴的磷脂過氧化作用驅動的鐵依賴過程，故主要表現為脂質ROS和含有磷脂的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acidcontaining phospholipid， PUFA-PL）的產生[10]。本文主要綜述鐵死亡在AMD病理過程中的研究進展，介紹視網膜的鐵代謝、鐵死亡與AMD發病的相關性及目前已知的治療手段，為進一步探索鐵死亡在AMD發病機制中的作用提供理論基礎，并為AMD的治療著手點提供新方向。

1視網膜的鐵代謝

鐵是人體所必需的微量元素之一，在體內主要以（三價鐵）Fe3+和（二價鐵）Fe2+的形式存在，參與了包括DNA合成、ATP產生、線粒體呼吸在內的多種細胞活動，并且作為多種功能蛋白質的重要組成成分，對細胞的生存、增殖和代謝發揮著至關重要的作用[11]。在正常的生理條件下，人體內的鐵在多種細胞和系統共同作用下始終處在一個不斷被吸收、利用、儲存、回收的動態平衡中（稱為鐵穩態），當這種動態平衡被打破時，機體就會產生嚴重的疾病。研究表明[12-15]，阿爾茲海默癥、腫瘤、非酒精性脂肪肝、急性腎功能衰竭等疾病的發生與鐵代謝相關。鐵在視網膜光信號傳導過程中也發揮著重要的作用，如色素上皮細胞特異蛋白65是一種僅存在于視網膜色素上皮層（retinal pigment epi-thelium， RPE）中的含鐵蛋白質，其可將全-反-視黃醇酯轉化為11-順-視黃醇[16，17]。但如果鐵在視網膜過量的積累則會引起光感受器細胞損傷，進而影響視網膜健康[18]。

1.1鐵在視網膜的吸收? 血視網膜屏障是人體維持眼內環境穩定的重要結構，可分外屏障和內屏障兩個部分。外屏障由RPE之間的緊密連接組成，其將視網膜與脈絡膜毛細血管層分隔開來，而內屏障由視網膜血管內皮細胞間的緊密連接以及周細胞和Muller細胞終足組成。因為血視網膜屏障的存在，鐵必須通過視網膜血管內皮細胞才能進入視網膜。在血液中轉鐵蛋白（transferri-n， Tf）與兩個Fe3+結合形成復合物，隨后與RPE細胞膜表面的轉鐵蛋白受體（transferrin rece-ptor， TfR）結合引發內吞作用將Tf結合鐵攝入細胞中，這一鐵攝入過程被稱為轉鐵蛋白結合鐵（trans-ferrin-bound iron， TBI）途徑。TfR是一種跨膜糖蛋白，可分為TfR1以及TfR2兩種，后者親和力較弱，其定位在RPE基底膜的外側[19]。通過對七水硫酸亞鐵喂養大鼠的視網膜切片進行免疫組化分析，發現Tf在內核層和神經節細胞層的血管中表達，并且TfR-1在視錐視桿層、內叢狀層、外叢狀層以及神經節細胞層中均有表達[20]。在光感受器內節、外節以及RPE細胞中都可檢測到強抗Tf免疫反應，在內核層、RPE、脈絡膜及其血管中也可檢測到強抗TfR免疫反應。此外，Tf mRNA被發現主要在RPE以及脈絡膜中表達[21]，這可能表明Tf主要在RPE細胞中合成。因此，鐵可以通過TBI途徑從脈絡膜循環進入到RPE中，并進一步在視網膜中分布，這是鐵輸入視網膜的主要途徑。還有少部分鐵由非轉鐵蛋白結合鐵（non-transferrin bound iron， NTBI）途徑進入血管內皮細胞[18]。鋅和鐵類樣蛋白家族是一類跨膜金屬離子轉運體，其中鋅和鐵類樣蛋白14、鋅和鐵類樣蛋白18均被發現可在視網膜中表達，并介導NTBI途徑的鐵攝取[22，23]。

1.2鐵在視網膜的儲存? 在TBI途徑下Tf-Tfr復合物通過內吞進入細胞后便被內化在核內體中，在核內體的低PH環境以及前列腺六跨膜上皮抗原家族的鐵還原酶作用下，Tf發生結構改變，Fe3+被還原為Fe2+后釋放出來[24]。Fe2+進一步通過二價金屬離子轉運蛋白1穿過內核體膜進入到細胞質中，隨后被儲存在鐵蛋白（ferritin， Ft）中。Ft是一種由重（H）鏈和輕（L）鏈兩種亞基組成24亞基蛋白質，H鏈亞基具有氧化鐵酶活性，L鏈亞基則具有更有效的鐵成核位點，每個分子可以儲存4500個Fe3+，是主要的鐵儲存蛋白，其在哺乳動物體內還具有抗氧化以及維持細胞間鐵運輸的作用[25]。Mendes-Jorge L等[26]發現在視網膜中FtL可以通過與A類清道夫受體5結合來介導血清鐵蛋白通過血視網膜屏障進入視網膜。

1.3鐵在視網膜的利用? 鐵可以在溶酶體的作用下從Ft中被釋放出來，并進入到細胞內的不穩定鐵池中。不穩定鐵池是一個由鐵離子（Fe2+和Fe3+）和檸檬酸鹽、磷酸鹽等多種配體共同組成的低分子量弱鰲合鐵池，雖然其只占細胞鐵總量的3%～5%，卻作為細胞含鐵化合物代謝的十字路口[27]。隨后不穩定鐵池中的鐵離子可以在多聚胞嘧啶結合蛋白[Poly r（C）-binding proteins， PCBPs]的作用下在胞質及線粒體中被不同的鐵離子依賴蛋白利用[19]。PCBPs是一類細胞內鐵等分子伴侶，其可以與Ft作用加速使Fe2+轉變為Fe3+形式進行儲存，還可以通過將鐵傳遞給天冬氨酰氫化酶來對缺氧誘導因子進行調節。此外，研究表明PCBP2可以與二價金屬離子轉運蛋白1結合，進而調節其對鐵的轉運能力，但這一過程受到Fe2+含量的影響。PCBP1和PCBP2還可以通過傳遞Fe2+來調節脫氧輔蛋白羥化酶，后者具有介導細胞增值、分化、凋亡的作用[28，29]。

1.4鐵在視網膜的回收? 未被視網膜細胞利用或未被儲存的鐵以Fe2+的形式通過鐵調素（hepcidin， Hepc）-膜鐵轉運蛋白（ferroportin， Fpn）調控通路排出細胞。Fpn主要定位于RPE臨近脈絡膜血管的基底外側膜上，這提示其可介導鐵從RPE輸出到脈絡膜循環中。Fe2+在排出細胞后可被膜鐵轉運輔助蛋白（hephaestin， Heph）或銅藍蛋白（ceruloplasmin， CP）氧化從而進入下一個鐵攝取周期[19，30]。

2鐵死亡在年齡相關性黃斑變性中的作用

雖然氧化應激在AMD發展中的作用已被廣泛接受，但其誘導RPE細胞死亡的具體機制仍不明確。和其他大部分過渡金屬一樣，鐵在細胞中的過量積累是有細胞毒性的。在細胞內過量的Fe2+可以參與Fenton反應產生高活性的羥基自由基，引起脂質過氧化破壞脂膜、蛋白質和核酸。Chen H等[31]發現老年大鼠視網膜中鐵含量顯著增加，而這種改變與Tf減少，TfR、Ft、Fpn、CP增加有關。另一項研究發現[32]，老年大鼠RPE中鐵含量較年輕大鼠增加了約3倍，過量的鐵積累導致了RPE吞噬作用和溶酶體活性的損害，并且Tf和TfR顯著降低，Ft和Cp顯著增加，這可能表明RPE細胞可以通過負反饋調節機制下調Tf和TfR的合成，增加Ft來減少細胞質中有毒的游離鐵含量，以及增加Cp將有毒的亞鐵變為無毒的亞鐵。這說明隨著年齡的增加，鐵在視網膜中的過量積累提高了氧化損傷風險。Fenton反應產生的大量脂質活性氧（reactive oxygen species， ROS）無法被降解，進而導致細胞抗氧化能力失效、細胞膜損傷，最終引發了鐵死亡的發生[33]。已有相關研究表明[34]，鐵死亡與AMD、青光眼、糖尿病性視網膜病變、視網膜色素變性、視網膜母細胞瘤等多種眼科疾病的發生有關。Totsuka K等[35]通過體外實驗發現在ARPE-19細胞和原代RPE細胞中，鐵質酶抑制劑比細胞凋亡或細胞壞死抑制劑更能有效地挽救細胞死亡，進一步明確了鐵死亡在氧化應激誘導RPE細胞死亡中的作用。

在AMD中鐵死亡的發生受到多種氧化應激構件及調節因子影響，如鐵死亡誘導劑Erastin可以與電壓依賴性陰離子通道結合導致線粒體功能障礙引發鐵死亡[36]。Chen C等[37]發現在光照下干性AMD的小鼠的視網膜神經上皮層內發生了鐵死亡，這可能與光照下視網膜中環氧合酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）和?；o酶A合成酶長鏈4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4， ACSL4）蛋白表達水平升高有關，其中ACSL4參與PUFA的合成，其可以誘導脂質過氧化導致鐵死亡的發生，而COX-2是公認的鐵死亡分子標志物。全反式視黃醛（all-trans-retinaldehyde， atRAL）在RPE的積累被認為與干性AMD的發生密切相關。研究表明[38]，atRAL可以誘導血紅素加氧酶1（Heme oxygenase-1， HO-1）的表達，導致細胞內Fe2+水平上調，最終引起光感受器發生鐵死亡。

谷胱甘肽（glutathione， GSH）是人體內一種重要的抗氧化物質，其可以減少ROS在細胞內的積累，進而抑制鐵死亡的發生。此外GSH還可以激活谷胱甘肽過氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4 Mediated Ferroptosis， GPX4），后者是唯一一種能減少生物膜中過氧化脂質的酶。GSH的合成需要System Xc-的參與，而后者是一種膜鈉離子依賴轉運體，當其被Erastin抑制時，可引發鐵死亡[39]。Chac1是一種谷胱甘肽特異性γ-谷氨酰環轉移酶，其可以高效水解哺乳動物細胞質中的GSH。Liu Y等[40]研究發現，過氧化氫可以通過Chac1信號通道誘導GSH耗竭，進而導致RPE細胞發生鐵死亡，這表明抗氧化物質的消耗促進了RPE細胞鐵死亡的發生，提示氧化應激反應調節的鐵死亡可能是AMD發病的潛在途徑。

綜上，隨著年齡的增加鐵在視網膜中的不斷積累引發了細胞內過氧化產物的堆積、細胞的抗氧化能力下降，并最終導致了鐵死亡的發生，而這一過程可能是導致AMD患者RPE細胞發生氧化損傷的重要機制。

3與AMD相關的鐵死亡的治療

3.1西醫治療

3.1.1鐵螯合劑? 鐵螯合劑可以與鐵離子結合，降低其毒性，從而使視網膜免受鐵誘導的氧化損傷作用。常見的鐵螯合劑有去鐵胺（deferoxamine， DFO）、地拉羅司、去鐵酮（deferiprone， DFP）和水楊醛異煙酰腙（SIH），其中以DFO的效果較好。DFO可以通過螯合溶酶體中的不穩定鐵來防止鐵死亡的發生，此外其與鐵結合，可以進一步防止ROS的產生。但由于只能以肌肉注射或靜脈注射的方式給藥，并且血漿半衰期短、有一定的視網膜神經毒性和耳毒性限制了其作為治療藥物的潛力。相較之下，DFP的分子量更小，可以輕易地穿過血視網膜屏障降低視網膜內的不穩定鐵水平，提高光感受器的存活率，并且可以口服給藥，半衰期更長，其雖然不具有眼部毒性，但也有研究報道肝腎損傷以及胃腸道出血的發生[17，41]。

3.1.2芳胺類抗氧化劑? ferrostatin-1（Fer-1）是一種芳胺類抗氧化劑，可以抑制脂質過氧化，進而抑制鐵死亡[42]。Tang W等[43]研究發現，661W細胞和視網膜組織經過光照后出現的典型鐵死亡特征（鐵含量升高、線粒體萎縮等）可以被Fer-1所抑制，其顯著降低了視網膜組織中脂質過氧化產物MDA的表達，并增加了SLC7A11和GPX4蛋白的表達，后兩者在細胞的抗氧化功能中發揮著重要作用。另一項研究發現[44]，應用Fer-1和liproxstatin-1可以抑制經過SLC7A11抑制劑或敲除SLC7A11基因的ARPE-19細胞的鐵死亡進展，這表明Fer-1不但可以抑制鐵死亡、緩解炎癥反應，還可以保護視網膜的結構和功能。

3.1.3脂氧合酶抑制劑? AMD患者視網膜內ROS的增加可導致脂氧合酶（lipoxygenases， LOXs）代謝產物增加，LOXs與ROS反應誘導脂質過氧化，并可導致鐵死亡，其中調控5-LOX活性可能是控制鐵死亡發生的有效方法。齊留通是一種5-LOX特異性抑制劑，常用于哮喘的維持治療，有研究發現其可以通過抑制5-LOX減輕NaIO3誘導的ARPE-19細胞的脂質過氧化、線粒體損傷、DNA損傷以及抑制鐵死亡的發生[45]。此外，另一項研究表明[46]，齊留通還可以阻斷白三烯B4-白三烯B4受體1信號通路來降低濕性AMD小鼠CNV的發展。這些研究表明脂氧合酶抑制劑通過抗氧化、抗鐵死亡的途徑可以延緩AMD、CNV的發生發展，在AMD的防治中起到重要作用。

3.1.4酯酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4抑制劑? 噻唑烷二酮類藥物是臨床常用的胰島素增敏劑，其可以通過特異性地抑制ACSL4來預防細胞鐵死亡的發生，這一結論已經在腸道缺血/再灌注的動物實驗中得到證實[41，47]。但目前此類藥物治療AMD的報道較少。Core JQ等[48]認為噻唑烷二酮藥物還可能是通過抑制促炎細胞因子TNF-α的循環水平來改變nAMD的發病進程。因此，噻唑烷二酮類藥物在AMD的治療中具有一定的潛在抗炎作用，但其是否通過抑制鐵死亡來改變AMD的發病進程還需要更多的大樣本實驗進一步探究。

3.1.5其他? 大豆異黃酮是大豆生長過程中產生的一類代謝產物，染料木素是其中的一種，其可以抑制視網膜蛋白磷酸化，顯著降低絲裂原激活蛋白激酶的表達，進而抑制血管內皮生長因子的生成[49]。有研究發現[50]，大豆異黃酮還可以通過抑制炎癥反應，保護血腦屏障功能穩定，進而抑制腦缺血組織鐵死亡的發生。此外，人體總黃酮醇和總黃酮的攝入與AMD患病率之間存在顯著的保護性關聯，這可能是由于黃酮類化合物所具有的抗炎、抗氧化、抗血管生成的作用有關[51]。以上研究表明大豆異黃酮也可能可以通過抑制炎癥反應，抑制視網膜新生血管生成，調節BRB功能來抑制AMD患者視網膜細胞鐵死亡的發生。

3.2中醫藥治療? 中醫藥針對鐵死亡的干預及治療已經取得了一定的進展，有學者[52]認為細胞的增殖和程序性死亡與中醫學中的陰陽平衡具有一定的相似之處，如腫瘤細胞的異常增殖表現出亢進、運動之象屬陽，而鐵死亡中所表現出的細胞活動被抑制、功能受損，則體現了抑制、衰退的特征故屬陰。因此，針對不同疾病的特點通過中醫學中的補陽或滋陰的療法調整陰陽平衡，可以抑制或促進鐵死亡的發生。此外，在動物實驗中，鐵的過量積累可以使局部組織凝血酶時間縮短，血液呈高凝狀態，并可以導致微血栓形成[53]，這一病理過程與中醫學中“瘀血”的形成具有一定的相關性，并且隨著病情的進展，瘀血等實邪會進一步耗傷患者的氣血，加劇臟腑衰弱，故治療上應以瀉實為主兼以補虛。

隨著研究的不斷開展，許多中藥活性成分、復方被證實可以有效地抑制鐵死亡的發生發展。施磊等[54]發現藁本內酯可通過降低NCOA4蛋白的表達，從而降低細胞鐵含量來抑制鐵死亡的發生。張凱峰等[55]發現花椒中的異丁基酰胺類化合物可以有效抑制erastin所誘導的小鼠海馬神經元細胞的鐵死亡。黃紫霞等[56]發現柴胡皂苷A可以顯著增加過氧化氫誘導建立人臍靜脈內皮細胞損傷模型內GPX4的表達，并減少ACSL4的表達抑制細胞鐵死亡。馬貴萍等[57]通過動物實驗發現加味二至丸可以降低小鼠肝臟組織p53的表達，從而提高小鼠血清及肝臟組織的GSH表達，使GPx4的表達水平上升抑制鐵死亡的發生，提高小鼠肝臟FTH1的mRNA及蛋白表達水平，達到調控鐵離子，減輕肝臟鐵沉積，維持鐵穩態的目的。此外，黃芩素、黃芩苷、丹參酮Ⅱ、麥冬皂苷D、天麻素等中藥活性成分均已被研究證實可以抑制鐵死亡的發生。

中醫學一般將AMD歸屬于“視瞻昏渺”的范疇，認為本病的發生多與肝、脾、腎的關系密切，在治療上應以補腎健脾、涼血化瘀、軟堅散結為主要治療原則[58]。目前，有關中醫藥干預調節鐵死亡治療AMD的文獻報道較少。傅曉穎等[59]發現飛燕草素可以調節DMT1、Fpn等鐵代謝相關蛋白的表達，緩解光化學損傷661W細胞內的鐵過載，抑制鐵死亡的發生。黃芩苷是黃芩中提取的一種活性成分，已有研究表明其可以抑制ACSL4介導的鐵死亡，并且還可以通過增加ARPE細胞特異性細胞保護蛋白去乙?；?1的表達水平達到抗氧化損傷的作用[60]。以上研究表明中醫藥在調節細胞活動、抑制鐵死亡發生等方面具有獨特的優勢，其中飛燕草素、黃芩苷等中醫藥活性成分可以有效抑制RPE細胞鐵死亡及氧化損傷的發生，但在治療AMD中的作用機制還需進一步深入研究，這為應用中醫藥干預AMD發展提供了新的研究方向。

4總結

近年來，隨著對鐵死亡研究的不斷推進，其在青光眼、AMD、糖尿病性視網膜病變等眼科疾病中的作用被越來越多的學者所關注。干預鐵死亡通路已成為一種治療AMD的潛在策略。雖然目前的一些研究將鐵死亡與視網膜的老化及AMD聯系起來，但這種聯系仍需要進一步的研究來明確。此外，盡管已有許多鐵死亡抑制劑及中藥活性成分被認為可以抑制細胞鐵死亡的發生，但這些研究大多為體外實驗或動物實驗，其具體療效還需通過開展大樣本多中心的前瞻性臨床隨機對照研究進一步明確。

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收稿日期：2023-04-19；修回日期：2023-05-18

編輯/王萌