IL-1β和IL-18對重癥肺炎的診斷意義

張素婷 許銀銀

[摘要]?目的?探討血清白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18水平對肺炎嚴重程度的診斷價值。方法?回顧性選取2022年1月至12月于重慶醫科大學附屬永川醫院治療的肺炎患者200例，根據肺炎嚴重程度將其分為輕癥組（n=100）和重癥組（n=100），同時納入在本院體檢的健康人100名作為正常組；統計其一般臨床資料、血液學指標、熱峰、咳嗽、啰音和并發癥等臨床癥狀發生情況。對輕癥組和重癥組患者進行傾向性評分匹配，采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）計算匹配前后IL-1β、IL-18診斷重癥肺炎的效能。結果?三組受試者的IL-1β、IL-18水平差異均有統計學意義（P<0.05），且重癥組>輕癥組>正常組。匹配前IL-1β、IL-18診斷重癥肺炎的截斷值分別為12.169pg/ml、194.535pg/ml；IL-1β診斷重癥肺炎的診斷效能高于IL-18（0.490?vs.?0.380）。匹配后IL-1β、IL-18診斷重癥肺炎的截斷值分別為10.542pg/ml、191.372pg/ml。IL-1β診斷重癥肺炎的診斷效能高于IL-18（0.493?vs.?0.360）。結論?IL-1β和IL-18隨著肺炎嚴重程度而升高，對重癥肺炎具有較高的診斷價值。

[關鍵詞]?肺炎；白細胞介素-1β；白細胞介素-18；診斷效能

[中圖分類號]?R446.5??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.010

The?diagnostic?significance?of?IL-1β?and?IL-18?in?severe?pneumonia

ZHANG?Suting，?XU?Yinyin

Department?of?Clinical?Laboratory，?the?Affiliated?Yongchuan?Hospital?of?Chongqing?Medical?University，?Chongqing?402160，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?diagnostic?value?of?serum?interleukin?（IL）?-1β?and?IL-18?levels?in?the?severity?of?pneumonia.?Methods?A?total?of?200?patients?with?pneumonia?treated?in?the?Affiliated?Yongchuan?Hospital?of?Chongqing?Medical?University?from?January?to?December?2022?were?retrospectively?selected?and?divided?into?mild?group?（n=100）?and?severe?group?（n=100）?according?to?the?severity?of?pneumonia，?and?100?healthy?people?who?underwent?physical?examination?in?our?hospital?were?included?as?normal?group.?The?general?clinical?data，?hematology?index，?fever?peak，?cough，?rales?and?complications?were?analyzed.?Propensity?score?matching?was?performed?for?patients?in?mild?group?and?severe?group，?and?the?receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?was?used?to?calculate?the?diagnostic?efficacy?of?IL-1β?and?IL-18?before?and?after?matching.?Results?There?were?statistically?significant?differences?in?IL-1β?and?IL-18?levels?among?the?three?groups?（P<0.05），?and?severe?group?>?mild?group?>?normal?group.?The?cut-off?values?of?IL-1β?and?IL-18?in?the?diagnosis?of?severe?pneumonia?before?matching?were?12.169pg/ml?and?194.535pg/ml，?respectively.?IL-1β?was?more?effective?than?IL-18?in?the?diagnosis?of?severe?pneumonia?（0.490?vs.?0.380）.?The?cut-off?values?of?IL-1β?and?IL-18?in?the?diagnosis?of?severe?pneumonia?after?matching?were?10.542pg/ml?and?191.372pg/ml，?respectively.?IL-1β?was?more?effective?than?IL-18?in?the?diagnosis?of?severe?pneumonia?（0.493?vs.?0.360）.?Conclusion?IL-1β?and?IL-18?increase?with?the?severity?of?pneumonia?and?have?high?diagnostic?value?for?severe?pneumonia.

[Key?words]?Pneumonia;?Interleukin-1β;?Interleukin-18;?Diagnostic?efficacy

肺炎鏈球菌是導致肺炎的主要病原菌之一，占所有肺炎病例的20%～30%。據統計，全球每年有超過1.6億人感染肺炎鏈球菌，其中約60萬人死亡[1]。臨床上主要表現為咳嗽、咳痰、胸痛、發熱、氣促等，在老年和免疫力低下人群中，癥狀可能更加嚴重[2-3]。目前評估肺炎嚴重程度有多種方法，包括肺部影像學檢查、血常規檢查、肺功能檢查和血氣分析等[4]。白細胞介素（interleukin，IL）是一種細胞因子，它在免疫系統中發揮重要的調節作用；在肺炎等感染性疾病中，測量IL可作為評估病情的輔助手段[5-6]。研究顯示，IL-1β和IL-18在評估肺炎等感染性疾病時具有一定的臨床應用價值[7]。IL-1β和IL-18水平升高提示炎癥反應加劇，預示疾病惡化和不良預后[8]。但既往研究大多未對影響指標進行均一化處置，本研究通過對原始數據進行傾向性評分匹配，評估血清IL-1β和IL-18表達的診斷意義，現將結果報道如下。

1??資料和方法

1.1??一般資料

回顧性選取2022年1月至12月于重慶醫科大學附屬永川醫院治療的肺炎患者200例。納入標準：①符合美國胸科學會和傳染病學會聯合發布的2019年成人社區獲得性肺炎的診斷標準[9]；②臨床癥狀及影像學檢查符合肺炎鏈球菌肺炎（大葉性肺炎）診斷標準，患者入院后行痰培養或肺泡灌洗液培養，均提示肺炎鏈球菌生長，且生長量達到有臨床意義標準，所有患者新型冠狀病毒核酸檢查為陰性；????③近期無使用影響血液學變化的藥物；④臨床資料完整。排除標準：①存在肝、腎等基礎疾病；②存在血液系統相關疾病；③存在精神疾病。根據患者肺炎嚴重程度將其分為輕癥組（n=100）和重癥組（n=100），納入同期于本院體檢的健康人100名作為正常組。本研究經重慶醫科大學附屬永川醫院醫學研究倫理委員會批準（倫理審批號：2021年科倫審145號）。

1.2??肺炎嚴重程度分級

輕癥肺炎：輕微呼吸急促，但靜息狀態下無呼吸困難；輕度咳嗽、咳痰，通常不影響正常生活活動；重癥肺炎：明顯的呼吸困難，需要用肌肉力量輔助呼吸；靜息狀態下的呼吸頻率增加；血氧飽和度下降，可能需要額外的氧氣供應。

1.3??傾向性評分匹配方法

使用SPSS的PSM擴展程序實施傾向性評分匹配。首先，研究以是否患有重癥肺炎為因變量，考慮各項協變量作為自變量。利用Logistic回歸分析預測個體的傾向性評分。隨后，采用1∶1最近鄰居匹配法，將重癥肺炎組的每一例個體與一例具有最相似傾向性評分值的輕癥組個體進行匹配。匹配過程引入一個卡鉗值，以確保匹配結果的質量。隨后，比較匹配前后組間協變量的標準差變化。匹配后，標準差差異越接近0，匹配效果越好。當標準差絕對值小于0.1（10%）時，認為組間變量的均衡性較好。本研究旨在通過嚴密的統計方法，控制混雜因素，更準確地評估基線指標對肺炎程度的影響。該過程將確保研究結果更具可靠性和解釋性。匹配前數據可能存在基線數據影響炎癥因子對肺炎程度的評估，匹配后數據可減少基線數據對炎癥因子評估肺炎程度的影響。

1.4??觀察指標

統計受試者的年齡、性別、體質量指數（body?mass?index，BMI）、是否吸煙等一般臨床資料，IL-1β、IL-18、白細胞計數（white?blood?cell?count，WBC）、C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）和乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）等血液學指標，熱峰、咳嗽、啰音和并發癥等發生情況。IL-1β、IL-18、CRP和PCT均采用酶聯免疫吸附測定法進行檢測；WBC采用自動化血細胞分析儀進行檢測；LDH采用化學發光分析儀進行檢測。

1.5??統計學方法

數據分析采用SPSS?23.0軟件，畫圖軟件采用Prism?8.0。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗；計量資料符合正態分布的以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或方差分析；不符合正態分布的以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，三組間的比較采用Kruskal-Wallis檢驗，兩組間比較采用Mann-?Whitney?U檢驗。采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）計算匹配前后IL-1β、IL-18的截斷值、約登指數和曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）等指標。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??匹配前三組受試者的臨床資料比較

三組受試者在傾向性評分匹配前的性別、年齡、BMI和是否吸煙比較差異均無統計學意義（P>0.05），三組受試者的IL-1β、IL-18水平差異均有統計學意義（P<0.05）；輕癥組患者的WBC、CRP、PCT、LDH、熱峰、并發癥發生例數均顯著低于重癥組（P<0.05），見表1。

2.2??匹配前IL-1β、IL-18診斷重癥肺炎的效能

匹配前，IL-1β診斷重癥肺炎的截斷值為12.169pg/ml，敏感度為68.0%，特異性為81.0%，AUC為0.813（95%CI：0.751～0.864），IL-18診斷重癥肺炎的截斷值為194.535pg/ml，敏感度為78.0%，特異性為80.0%，AUC為0.713（95%CI：0.645～0.774）。IL-1β診斷重癥肺炎的診斷效能高于IL-18（0.490?vs.?0.380）。

2.3??匹配后兩組肺炎患者的臨床資料比較

對輕癥組和重癥組進行傾向性評分匹配后，兩組患者的性別、年齡、BMI、是否吸煙、啰音和咳嗽比較差異均無統計學意義（P>0.05），輕癥組患者的IL-1β、IL-18、WBC、CRP、PCT、LDH、熱峰和并發癥發生例數均顯著低于重癥組（P<0.05），見表2。

2.4??匹配后IL-1β、IL-18診斷重癥肺炎的效能

匹配后，IL-1β診斷重癥肺炎的截斷值為10.542pg/ml，敏感度為86.67%，特異性為62.67%，AUC為0.809（95%CI：0.737～0.868），IL-18診斷重癥肺炎的截斷值為191.372pg/ml，敏感度為78.67%，特異性為57.33%，AUC為0.693（95%CI：0.613～0.746）。IL-1β診斷重癥肺炎的診斷效能高于IL-18（0.493?vs.?0.360）。

3??討論

肺炎鏈球菌感染可引起肺炎。炎癥因子是機體對病原體感染或其他刺激產生的一種免疫反應，其中包括IL-1β和IL-18[10-11]。炎癥因子在炎癥反應中發揮重要作用，它們能夠調節免疫細胞活性，刺激T細胞和自然殺傷細胞等促進炎癥反應的發生，也能誘導其他炎癥介質以對抗感染[12-13]。研究表明肺炎鏈球菌感染型肺炎患者的IL-1β和IL-18水平異常升高[14-16]。IL-1β和IL-18在多種炎癥性疾病中升高。通過生物信息學分析篩選與肺炎鏈球菌感染型肺炎相關的信號通路，發現IL-17信號通路與肺炎引起的敗血癥顯著相關。IL-1β和IL-18可促進肺炎引起的膿毒癥中的細胞凋亡[17]。研究還顯示肺炎鏈球菌可通過激活caspase-1產生IL-1β誘導細胞凋亡[18]。

本研究中，IL-1β和IL-18診斷重癥肺炎的截斷值分別為12.169pg/ml和194.535pg/ml，考慮到年齡、性別、體質量、生理狀態等因素，對數據進行傾向性評分匹配后，IL-1β和IL-18診斷重癥肺炎的截斷值分別為10.542pg/ml和191.372pg/ml；截斷值差異較大可歸因于IL-1β主要由炎癥小體NLRP3活化后產生，在患者對抗外源性病原菌時有更好的作用，因此在肺炎鏈球菌感染后較IL-18有更高的敏感度[19]。此外，截斷值還可因人群特點而有所差異，不同研究中得出的IL-1β和IL-18的截斷值可能會有所不同。但升高的IL-1β和IL-18提示更嚴重的肺部炎癥，預后不良，值得臨床提前干預。

傾向性評分匹配分析盡可能彌補原始數據對IL-1β和IL-18的影響，但仍有不足之處，在傾向性評分匹配后仍有參數缺失，存在一定的信息偏倚，數據多數為一般臨床數據和血液指標，在測量和計算時存在一定程度的選擇偏倚和系統誤差。不過，匹配后IL-1β和IL-18對肺炎鏈球菌感染型肺炎嚴重程度的評估是可信的，在臨床上值得推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] YESILKAYA?H，?OGGIONI?M?R，?ANDREW?P?W.?Streptococcus?pneumoniae：?‘Aptain?of?the?men?of?death?and?financial?burden[J].?Microbiology?（Reading），?2022，?168（12）：?001275.

[2] SUAYA?J?A，?FLETCHER?M?A，?GEORGALIS?L，?et?al.?Identification?of?Streptococcus?pneumoniae?in?hospital-?acquired?pneumonia?in?adults[J].?J?Hosp?Infect，?2021，?108：?146–157.

[3] 周欣怡，?戈艷蕾，?付愛雙，?等.?血清D-二聚體、白蛋白評估社區獲得性肺炎病情的臨床應用價值[J].?華北理工大學學報（醫學版），?2023，?25（1）：?16–23.

[4] 楊渙露，?鄧嘉麗，?方楓琪，?等.?廣州地區兒童社區獲得性肺炎的中醫證型分布特點研究[J].?廣州中醫藥大學學報，?2023，?40（1）：?28–34.

[5] 付會文，?趙智東，?郭安，?等.?PCT、IL-8、FGF21水平在社區獲得性肺炎患者病情和預后評估中的應用[J].?分子診斷與治療雜志，?2022，?14（2）：?237–240.

[6] 邱云，?張劍.?社區獲得性肺炎患者檢測淋巴細胞計數、白細胞計數、CRP、IL-17的臨床意義[J].?河北醫藥，?2016，?38（23）：?3612–3613，?3616.

[7] ZHANG?T，?DU?H，?FENG?S，?et?al.?NLRP3/ASC/Caspase-1?axis?and?serine?protease?activity?are?involved?in?neutrophil?IL-1β?processing?during?Streptococcus?pneumoniae?infection[J].?Biochem?Biophys?Res?Commun，?2019，?513（3）：?675–680.

[8] BRITTON?N，?VILLABONA-RUEDA?A，?WHITESIDE?S?A，?et?al.?Pseudomonas-dominant?microbiome?elicits?sustained?IL-1β?upregulation?in?alveolar?macrophages?from?lung?transplant?recipients[J].?J?Heart?Lung?Transplant，?2023，?42（9）：?1166–1174.

[9] METLAY?J?P，?WATERER?G?W，?LONG?A?C，?et?al.?Diagnosis?and?treatment?of?adults?with?community-?acquired?pneumonia.?An?official?clinical?practice?guideline?of?the?American?Thoracic?Society?and?Infectious?Diseases?Society?of?America[J].?Am?J?Respir?Crit?Care?Med，?2019，?200（7）：?e45–e67.

[10] 鄭麗麗，?康文芹，?牛莎.?丹酚酸B抑制MyD88/?NF-κB/NLRP3通路對肺炎鏈球菌肺炎幼鼠的保護作用及機制[J].?廣東藥科大學學報，?2022，?38（4）：?39–44.

[11] REN?P，?ZHANG?J，?YU?L，?et?al.?Impact?of?different?Streptococcus?pneumoniae?on?the?secretion?of?interleukin?and?adhesin?from?THP-1?monocytes[J].?J?Clin?Lab?Anal，?2019，?33（7）：?e22927.

[12] OGAWA?M，?SHIZUKUISHI?S，?AKEDA?Y，?et?al.?Molecular?mechanism?of?Streptococcus?pneumoniae-?targeting?xenophagy?recognition?and?evasion：?Reinterpretation?of?pneumococci?as?intracellular?bacteria[J].?Microbiol?Immunol，?2023，?67（5）：?224–227.