代謝相關脂肪性肝病合并2型糖尿病研究領域的可視化分析

楊夢瑩 婁文瀚 秦輝艷 胡振斌 張文富 呂建林 柳琳琳

Visualization analysis of metabolic associated fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus

YANG Mengying，LOU Wenhan，QIN Huiyan，HU Zhenbin，ZHANG Wenfu，LYU Jianlin，LIU LinlinGuangxi University of Chinese Medicine，Guangxi 530000 ChinaCorresponding Author LIU linlin，E-mail：1045169864@qq.com

Keywords ?metabolic associated fatty liver disease;nonalcoholic fatty liver disease;type 2 diabetes;visualization

摘要 目的： 通過文獻計量學方法，分析代謝相關脂肪性肝病合并2型糖尿病領域的研究現狀，為該領域未來的研究提供參考與借鑒。 方法： 以Web of Science核心數據庫為數據來源，檢索建庫至2023年7月1日的代謝相關脂肪性肝病合并2型糖尿病領域的相關文獻，運用CiteSpace軟件進行發文量、國家、作者、關鍵詞的文獻計量學分析。 結果： 共有1 197篇文獻納入研究，發文量逐年增長。其中，中國是發文量（353篇）最多的國家，美國中心性（0.53）位居第一。來自維羅納大學的Targher Giovanni是發文量最多的作者（39篇）。高頻關鍵詞主要包括胰島素抵抗、代謝綜合征、心血管疾病、纖維化、脂肪性肝炎、肥胖、危險因素、發病率等。突現關鍵詞包括胰島素抵抗、代謝綜合征、腸道菌群、機制等。 結論： 代謝相關脂肪性肝病合并2型糖尿病是目前備受關注的研究方向，目前研究熱點主要集中于發病機制、篩查、評估及管理等內容，近幾年的研究趨勢主要集中在腸道菌群及相關機制研究方面。

關鍵詞 ?代謝相關脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；可視化

doi： ?10.12102/j.issn.2095-8668.2024.10.013

代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是一種以廣泛的肝臟病理變化為特征，原名為非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） ?［1］ 。MAFLD現已經成為全球第一大慢性肝臟疾病，全球約有1/4的人口患有MAFLD，在我國患病率高達29.2% ?［2-3］ 。MAFLD往往同時合并有胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、脂代謝異常和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）等 ?［4］ 。由于T2DM和MAFLD在病理生物學上的相似性，這兩種疾病在許多病人中共存，并且可能隨著個別疾病的快速進展和并發癥的增加而增強疾病 ?相關結果 ?［5-6］ 。MAFLD增加了T2DM患病的風險，T2DM的存在又加速了MAFLD發展為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，MASH）和肝 硬化等 ?［7-8］ 。全球超過60%的T2DM病人合并MAFLD， 這種共存影響到很大部分人群，給全世界帶來了沉重的公共衛生負擔 ?［9］ 。近年來大量學者對MAFLD合并T2DM領域的研究逐漸重視，了解該領域的研究熱點及新進展，有助于指導相關工作的開展。本研究通過運用CiteSpace軟件，對MAFLD合并T2DM研究領域進行可視化分析，旨在識別該領域的研究熱點和趨勢，分析研究的前沿動態，以期為該領域的研究人員提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與篩選

計算機檢索Web of Science核心數據庫，檢索時限為建庫至2023年7月1日。檢索式為：（TS= "nonalcoholic ?fatty liver disease"OR"metabolic associated fatty liver disease"OR"NAFLD"OR "MAFLD" ）AND（TS="type 2 diabetes mellitus"OR"T2DM"OR"T2D"OR"type 2 diabetes"）。納入標準：1）研究內容與MAFLD合并T2DM有關；2）文獻類型為研究型文獻或綜述；3）語言為英文。排除標準：1）重復發表的文獻；2）僅在摘要處提到MAFLD和T2DM，但未將其作為主題進行討論。所有檢索工作由雙人獨立檢索，并于2023年7月2日完成，初步檢索獲得3 254篇文獻，根據納入、排除標準，刪除文獻 2 057 篇，最終納入文獻1 197篇。

1.2 統計學方法

將納入的1 197篇文獻導入CiteSpace 6.2.R2軟件，對導入文獻進行轉化和可視化分析，因第1篇文獻出現于2004年，分析時間跨度設置為2004—2023年，時間切片選擇為1年，關聯強度為Cosine，裁剪算法選擇Pathfinder。從年度發文量、發文國家、作者及關鍵詞等方面進行統計分析并繪制共現網絡圖譜。采用Excel 2019軟件繪制發文量條形圖，采用Word 2019繪制國家、作者、關鍵詞共現及聚類的分析表格，結合詞頻、中心性等客觀數據，分析MAFLD合并T2DM研究領域的熱點及新興趨勢。

2 結果

2.1 發文量及趨勢分析

建庫至2023年7月1日共檢索到MAFLD合并T2DM研究領域的文獻1 197篇，發文量整體呈上升趨勢。可分為3個階段：2004—2010年為初步探索階段，前期發文量較少且有所波動；2011—2018年為起步階段，發文量逐年上升；自2019年開始快速上升，2019年較2018年增加42篇，2019—2023年發文量均突破100篇，該領域文獻年發文量快速增加，熱度持續不減。截至2023年7月1日，2023年該領域發文量為130篇，見圖1。

2.2 發文國家

通過CiteSpace分析得到72個節點、180條連線。發文量排名居前10位的國家見表1。中國發文量居世界第一，發文量達353篇（29.5%），其次為美國（214篇）、意大利（133篇）。其中中心性最高的國家是美國（0.53），對其他國家的影響最大，其次是英國（0.26）、意大利（0.23）、德國（0.11）。盡管中國發文量排第一，但中心性只有0.07，與其他國家合作較為薄弱，未來還需要多合作，建立良好關系。

2.3 作者

通過Citespace分析得到作者合作網絡圖譜的節點數為614個、連線數為1 305條，密度為0.006 9，見圖2。其中來自維羅納大學的Targher Giovanni教授發文39篇，為發文量最多的作者。依據普賴斯定律計算核心作者的數量，計算公式 M =0.749 ?N max ?， 其中 N max ?代表發文量最多的作者所發的論文數量，發文 量＞5 篇的作者稱為核心作者 ?［10］ 。核心作者有19位，共發文216篇，占總發文量的18.0%。由圖2可見，研究MAFLD合并T2DM領域的作者之間合作呈現多個子網絡，說明該領域中小研究群體分布廣泛，除19位核心作者外，其他作者之間的交流與合作較少。MAFLD合并T2DM研究領域發文量＞5篇的作者見表2。

2.4 高頻關鍵詞及聚類分析

2.4.1 關鍵詞共現分析

通過Citespace軟件，節點類型選擇Keyword，設置節點閾值threshold（c，cc，ccv：2，2，20；4，3，20；4，3，20）繪制關鍵詞共現網絡，對同/近義詞合并等預處理：如type 2 diabetes mellitus & type 2 diabetes，diabetes mellitus & diabetes，risk factor & risk & risk factors，nonalcoholic fatty liver disease & nonalcoholic fatty liver & nafld，fatty liver disease & fatty liver。規格化后處理后，共生成143個節點、482條連線，密度為 0.048 ，見圖3。高頻關鍵詞代表一個領域的熱門話題，而高中心性關鍵詞則反映相應研究內容在該研究領域中的地位和影響。除檢索詞外，insulin resistance（438次）是出現頻次最高的關鍵詞，關鍵詞中心性排名居前5位的是 cardiovascular disease（0.16）、vitamin E（0.15）、 prevalence（0.14）、obesity（0.14）、 hepatic steatosis（ 0.12 ）。見表3、表4。

2.4.2 關鍵詞聚類分析

CiteSpace軟件能依據網絡結構和聚類清晰度計算模塊值（Q）和平均輪廓值（S）。在關鍵詞聚類圖譜中，Q＞0.3表示劃分的聚類結構顯著，S＞0.5表示聚類劃分合理，S＞0.7表示聚類效果令人信服 ?［11］ 。采用對數似然比（LLR）算法對關鍵詞聚類分析，得到Q=0.409 5，S=0.711 3的關鍵詞聚類圖譜，見圖4。共形成了6個聚類，聚類結果可靠且具有高信度，集中反映了領域的研究主題，見表5。

2.5 關鍵詞突現分析

關鍵詞突顯可以反映研究熱點和前沿，突出當前的研究重點，激勵學者進行后續研究。在關鍵詞聚類的基礎上，對關鍵詞進行突現分析，共得到關鍵詞29個，排名居前20個突現關鍵詞見圖5。其中藍色線代表整個時間范圍（2012—2022年），紅色線代表一個關鍵詞的爆發持續時間。其中突現強度最大：metabolic syndrome（代謝綜合征，突現強度27.26）、insulin resistance（胰島素抵抗，突現強度13.19）。持續時間最長：insulin resistance（胰島素抵抗，2004—2017年）、alanine aminotransferase（丙氨酸氨基轉移酶，2006—2018年）、gamma glutamyl transferase（γ-谷氨酰基轉移酶，2006—2019年）。持續到2023年的突現詞：progression（進展）、mortality（死亡率）、index（指數）、gut microbiota（腸道菌群）、mechanisms（機制）。

3 討論

3.1 MAFLD合并T2DM研究現狀

發文量分析結果顯示，NAFLD合并T2DM是目前研究熱門方向之一，發文量呈上升趨勢（指數爆發式增長）。從國家合作網絡圖譜來看，致力于NAFLD合并T2DM研究的國家分布廣泛，主要集中在中國、美國、意大利、英國、日本等。其中，我國是發文量最多的國家，可能與NAFLD和T2DM在我國患病率高有關，但中介中心性低，仍需加強國際合作。作者合作網絡圖譜分析結果顯示，圖譜整體網絡密度較低，說明作者之間缺乏交流合作，提示今后在深化研究的同時，還應完善不同區域機構及作者之間的合作。

3.2 MAFLD合并T2DM研究熱點

基于研究中高頻關鍵詞、關鍵詞共現圖譜、關鍵詞聚類圖譜的分析，可以得出MAFLD合并T2DM的研究熱點主要圍繞MAFLD合并T2DM發病機制、篩選與診斷、管理展開。

3.2.1 MAFLD合并T2DM的發病機制

隨著飲食結構與生活方式轉變，代謝綜合征日益流行造成醫療負擔，MAFLD和T2DM是代謝綜合征的兩種主要表現 ?［12］ 。MAFLD的新定義是在2020年提出的，它取代了舊術語NAFLD，以反映其與代謝綜合征是高度關聯的 ?［1，13］ 。當肥胖、胰島素抵抗與MAFLD同時存在時，T2DM患病率更是大幅增加，MAFLD既可被視為T2DM流行的驅動力，也可被視為T2DM流行的結果 ?［14］ 。MAFLD和T2DM相互關聯，目前對于兩者之間復雜的交互機制認識還不充分，尚需更多的科學探索及研究。目前，MAFLD被廣泛認可的是“多重打擊”學說，主要包括胰島素抵抗、炎癥反應、遺傳因素、糖脂毒性、線粒體功能障礙、脂肪組織功能障礙、腸源性內毒素腸道菌群失調等 ?［15］ 。T2DM病人存在胰島素抵抗，影響脂質代謝，也可影響肝細胞因子水平及炎癥通路，從而導致NAFLD的發生與發展。胰島素抵抗是MAFLD合并T2DM共同的發病基礎，兩種疾病相互促進，加快病情進展。當MAFLD合并T2DM時，病人發生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、晚期肝纖維化、肝硬化甚至肝癌以及心血管疾病相關死亡率的風險更高 ?［16-17］ 。因此，探索MAFLD合并T2DM的病理生理機制及尋找其發生、發展的危險因素，可以有效防治病情進展。

3.2.2 MAFLD合并T2DM的篩查與診斷

由于MAFLD合并T2DM的普遍性，推薦在T2DM病人中開展MAFLD的常規篩查，也建議所有MAFLD病人進行T2DM篩查計劃，有助于實現早期診斷和更好的臨床管理 ?［18-20］ 。其中，肝活檢是診斷MAFLD的“金標準”，但由于其局限性而難以普及。因此，在臨床實踐中越來越多地使用非侵入性方法。推薦使用普通超聲對T2DM病人進行常規篩查 ?［21］ ，若條件允許，使用瞬時彈性成像-transient elastography（VCTE）技術對肝臟脂肪變性進行定量檢測 ?［22］ 。通過測量血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰基轉移酶（gamma glutamyl transferase，γ-GT）及病人年齡計算肝纖維化-4指數（FIB-4）評分以評估病人肝纖維化 ?［23］ 。以體質指數（BMI）、腰圍、三酰甘油（TG）及γ-GT為主要參數進行計算脂肪肝指數（fat liver index，FLI）。對MAFLD合并T2DM病人，除篩查糖尿病、脂肪肝以外，更要重視兩病共存的其他代謝因素、肝外靶器官的評估以及進行全面的心血管疾病風險評估，密切監測促進疾病發展的危險因素，并進行積極干預 ?［21］ 。明確疾病發生發展的危險因素，以識別高危病人并針對他們采取進一步的專業診斷及治療，避免疾病的發生或延緩其進展，改善生存期。

3.2.3 MAFLD合并T2DM的管理

MAFLD合并T2DM的治療是一種綜合管理，包括通過藥物控制胰島素抵抗、血糖、血脂（降壓）等異常指標、手術治療、心血管風險因素的檢查和防治等，還要注意生活方式的干預（如飲食、運動、減重） ?［21］ 。目前，尚無藥物授權用于預防或者治療MAFLD合并T2DM病人。但越來越多的證據表明，胰島素敏感性藥物（如吡格列酮、二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）對該疾病有積極作用 ?［24］ 。最近一項Meta分析顯示，胰高糖素樣肽-1（GLP-1RA）治療可顯著降低肝脂肪含量絕對百分比、血清轉氨酶水平，對NASH組織學消退率更高，且肝纖維化不惡化，表明這類藥物治療MAFLD合并T2DM病人具有巨大潛力 ?［25］ 。此外，維生素E具有良好的抗氧化效果，也可用于預防NAFLD相關的肝損傷 ?［26］ ，但由于維生素E安全性的不確定性，不推薦MAFLD合并T2DM病人常規使用維生素E ?［27］ 。

除藥物治療外，生活方式干預是MAFLD合并T2DM病人的有效治療措施，但仍需要在長期隨機對照試驗中確定最佳方法。根據現有研究表示，似乎增加任何類型的運動（如有氧與無氧、耐力與抗阻力訓練等）對MAFLD合并T2DM病人都是有益的，沒有關于運動類型或其持續時間的明確數據，通常建議進行中等強度的有氧運動，每周鍛煉3～5次，每次30～60 min ?［28］ 。如果可能，建議參考結構化鍛煉計劃，根據個人的生活方式和個人喜好量身定制。目前，不含酒精的地中海飲食是治療MAFLD合并T2DM的首選飲食，但要仔細檢查蛋白質攝入量，以防止肌肉減少癥 ?［29］ 。對于生活方式干預或藥物治療后減重效果不佳并具有顯著纖維化和肥胖伴有合并癥的個體，可根據實際情況考慮減重代謝手術（如Roux-en-Y胃旁路術、袖狀胃切除術） ?［5］ 。

3.3 MAFLD合并T2DM研究的趨勢

根據關鍵詞突現結果，近年來“腸道菌群”與“機制”為MAFLD合并T2DM相關研究的熱點問題。腸道菌群能通過腸-肝軸參與一系列病理生理反應（如調控炎癥反應及氧化應激等），在調節人體生理代謝中發揮重要作用 ?［30］ 。有研究表明，T2DM、NAFLD病人與正常人群的腸道菌群存在差異，腸道菌群可能成為治療NAFLD和T2DM的新靶點 ?［31］ 。但腸道菌群數量龐大，將其轉化為實際的臨床應用還存在著諸多障礙，仍需對其中所涉及的機制進行更深入的研究，為MAFLD合并T2DM的治療提供合理有效的指導。

4 小結

綜上所述，本研究運用CiteSpace軟件對Web of Science核心數據庫中MAFLD合并T2DM領域的相關文獻進行了分析。結果表明，近年來該領域研究發文量逐年增長，我國在發文數量上位于首位，但是中心性卻遠低于美國等國家。因此，無論是作者還是國家都需要加強交流合作，整合資源，進一步促進該領域的發展。同時要提高醫務人員及病人對疾病的認識，了解其嚴重性以及早期診斷治療的必要性。通過開發和實施簡單、經濟高效且準確的診斷工具對MAFLD合并T2DM進行預防、定期篩查，對有效防治代謝相關疾病有著重要意義。需要多學科團隊探索兩者的發病機制及危險因素，提供有效的治療及最佳護理并鼓勵改變生活方式，延緩病程進展，改善病人的預后。希望通過上述內容，為MAFLD合并T2DM領域學者提供一定的參考與借鑒。

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（收稿日期：2023-10-07；修回日期：2024-04-22）

（本文編輯 賈小越）