帕博利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇與卡培他濱方案治療進展期胃癌患者的療效評估

王文斌 郭小花 鄭兆華 郭曼 孫力

西安交通大學附屬紅會醫院消化外科，西安 710001

胃癌是一種全球常見的惡性腫瘤，具有高度的異質性和侵襲性，其發展受遺傳、環境及生活方式等多種因素的共同影響［1-2］。特別是在進展期，胃癌可能突破胃壁侵犯鄰近組織或遠處器官，這時治療的主要目標是控制病情進一步惡化，并提高患者生存質量［3］。對于進展期胃癌，結合手術、化療和放療的綜合治療是其常規的治療策略。近年來，腫瘤免疫療法在腫瘤學領域取得重大突破，尤其在提升患者生存率方面成效顯著。免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗，作為一種程序性死亡受體-1（PD-1）藥物，能有效增強機體對腫瘤的免疫應答，抑制腫瘤細胞增殖和擴散，在多種實體瘤治療中顯示出重要價值［4］。此外，紫杉醇類藥物因其獨特的抗腫瘤機制和較高的耐受性，已成為治療多種惡性腫瘤的重要選擇［5］。基于此，本研究探討帕博利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇與卡培他濱方案在治療進展期胃癌患者中的療效。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年10月至2022年9月西安交通大學附屬紅會醫院收治的122例進展期胃癌患者進行隨機對照試驗，按照隨機數字表法分為兩組，各61例。觀察組男47例，女14例；年齡＜65歲31例，≥65歲30例；美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分：0分30例，1分31例；原發部位：胃食管結合部21例，胃40例；轉移數目：1個24例，≥2個37例。對照組男48例，女13例；年齡＜65歲29例，≥65歲32例；ECOG評分：0分28例，1分33例；原發部位：胃食管結合部23例，胃38例；轉移數目：1個25例，≥2個36例。納入標準：⑴經病理學檢查確診為進展期胃癌；⑵東部腫瘤協作組性能狀態（ECOG-PS）評分0～1分；⑶預期生存期超過3個月；⑷按照實體瘤療效評估標準（RECIST）［6］，具有至少1個可測量病灶；⑸患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：⑴有嚴重并發癥或合并癥，如心臟病、肝硬化、腎功能衰竭等；⑵有其他惡性腫瘤病史或同時患有多種惡性腫瘤；⑶懷孕或哺乳期婦女；⑷近期接受過其他試驗性藥物治療；⑸對研究藥物成分有過敏史；⑹精神疾病或認知障礙。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究經西安交通大學附屬紅會醫院倫理委員會審批通過（批準文號：202312009）。

2.方法

對照組接受卡培他濱方案聯合白蛋白紫杉醇治療，藥物包括卡培他濱、奧沙利鉑和白蛋白紫杉醇。卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，注冊證號：H20093487，規格0.5 g/片）劑量為1 000 mg/m2，餐后30 min內口服，從每個療程第1天開始連續服用14 d，2次/d，第15～21 d停藥；奧沙利鉑［齊魯制藥（海南）有限公司，注冊證號：H20093167，規格50 mg］劑量為85 mg/m2，靜脈滴注，僅在每個療程第1天給藥1次；白蛋白紫杉醇（美國Abraxis Bio Science，注冊證號：H20130650，規格100 mg）劑量為260 mg/m2，靜脈滴注，于每個療程第1天和第8天給藥1次。觀察組在對照組治療基礎上增加帕博利珠單抗［美國MSD Ireland （Carlow），注冊證號：S20180019，規格100 mg/4 ml］治療，劑量200 mg，每個療程靜脈滴注1次。所有治療均在醫師監督下進行，帕博利珠單抗劑量不能下調，其他藥物選擇和劑量根據患者的具體情況進行調整。每3周為1個療程，治療2個療程。

3.觀察指標

⑴療效。治療6周后采用實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST 1.1）評估近期療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。完全緩解：所有可測量和非可測量病灶消失，且無新病灶出現；部分緩解：可測量病灶尺寸總和至少減少30%，且無新病灶出現；疾病穩定：腫瘤負荷未達到部分緩解標準，且未表現為疾病進展；疾病進展：所有可測量病灶尺寸總和增加20%以上，或出現新病灶。患者部分緩解和完全緩解例數計入總有效率。⑵血清腫瘤標志物。治療前及治療6周后，在患者空腹狀態下收集血液樣本，3 000 r/min，離心半徑10 cm，時間5 min分離血清，采用酶聯免疫吸附技術（上海酶聯生物科技有限公司提供）對血清中糖類抗原724（CA-724）、糖類抗原199（CA-199）、血管內皮生長因子（VEGF）和腫瘤壞死因子（TNF-α）進行定量測定。⑶不良反應及預后情況。觀察兩組不良反應發生情況，包括血小板減少、粒細胞減少、腹瀉、甲狀腺功能減退。根據世界衛生組織制定的抗癌藥物常見毒副反應分級標準［7］將不良反應分為0～Ⅳ級，Ⅲ～Ⅳ級為嚴重反應。治療后隨訪1年，以患者腫瘤復發或死亡為終點事件，統計復發率和病死率。

4.統計學方法

應用SPSS 25.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組患者近期療效比較（表1）

表1 兩組進展期胃癌患者近期療效比較[例（%）]

觀察組總有效率為68.85%（42/61），高于對照組的47.54%（29/61），差異有統計學意義（χ2=5.509，P=0.019）。

2.兩組患者血清腫瘤標志物比較（表2）

表2 兩組進展期胃癌患者治療前及治療6周后血清腫瘤標志物比較（±s）

表2 兩組進展期胃癌患者治療前及治療6周后血清腫瘤標志物比較（±s）

注：對照組接受卡培他濱方案聯合白蛋白紫杉醇治療，觀察組在對照組基礎上增加帕博利珠單抗治療；CA-724為糖類抗原-724，CA-199為糖類抗原-199，VEGF為血管內皮生長因子，TNF-α為腫瘤壞死因子-α

組別例數CA-724（μg/L）治療前治療6周后CA-199（U/ml）治療前治療6周后VEGF（ng/L）治療前治療6周后TNF-α（μg/L）治療前治療6周后觀察組對照組t值P值61 61 35.84±4.01 36.02±3.97 0.249 0.804 17.56±2.22 22.53±2.49 11.636＜0.001 46.83±5.43 47.22±5.89 0.380 0.704 21.56±3.21 27.52±3.44 9.893＜0.001 293.27±30.49 295.15±31.89 0.333 0.740 271.64±21.22 281.33±24.15 2.354 0.020 32.51±5.33 32.22±5.09 0.307 0.759 15.08±2.53 19.54±3.68 7.800＜0.001

治療前，兩組患者CA-724、CA-199、VEGF、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療6周后，兩組患者CA-724、CA-199、VEGF、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

3.兩組患者不良反應分級比較（表3）

表3 兩組進展期胃癌患者不良反應分級比較[例（%）]

治療期間，觀察組血小板減少發生情況低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組其他不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

4.預后情況

所有患者經1年隨訪，觀察組復發5例（8.20%），死亡3例（4.92%），生存率為95.08%（58/61）；對照組復發7例（11.48%），死亡10例（16.39%），生存率為83.61%（51/61）。觀察組生存率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.218，P=0.039）；兩組復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

討論

在進展期胃癌治療中，雖然氟尿嘧啶、多西他賽及鉑類等傳統化療藥物初期表現有效，但由于藥物耐藥性的發展，這些藥物的長期療效面臨挑戰［8-9］。耐藥性可能由腫瘤細胞的基因變異、表達型變化或腫瘤微環境的適應性調整引起，導致標準化療方案難以持續抑制腫瘤生長。因此，尋找能夠克服耐藥性并減少毒副作用的新療法顯得尤為迫切。PD-1抑制劑作為一種免疫治療手段，其作用機制與調節宿主免疫系統與腫瘤細胞間的相互作用有關［10］。在正常生理狀態下，PD-1與程序性死亡受體配體1（PD-L1）結合有助于保持免疫耐受，避免自身免疫反應。PD-1抑制劑通過阻斷這種相互作用，解除腫瘤細胞對T細胞的抑制，激活這些T細胞，使它們識別并殺死PD-L1的腫瘤細胞，恢復免疫系統的腫瘤監視和清除功能［11］。與傳統化療相比，PD-1抑制劑具有更好耐受性和較低的毒副作用。另一方面，白蛋白紫杉醇作為一種改良的化療藥物，通過優化紫杉醇的傳遞效率，展示其治療潛力。紫杉醇是一種微管動力學調節劑，通過促進微管聚合并阻止其解聚來破壞微管的動態平衡。這種干預阻礙有絲分裂期間紡錘體的正確形成和染色體分離，從而抑制腫瘤細胞分裂和擴散［12］。白蛋白作為紫杉醇的載體，不僅提高藥物在體內的穩定性和靶向性，還減少對正常組織的毒性影響，從而提高療效和患者耐受性。

張瑾和劉艷屏［13］在貝伐珠單抗的基礎上聯用紫杉醇脂質體治療晚期胃癌的有效率為73.53%，患者生活質量得到較大提高。王俊松和呂秀鵬［14］通過帕博利珠單抗與卡培他濱、奧沙利鉑聯用能提高進展期胃癌患者客觀緩解率，18個月的總生存時間優于對照組。本研究中，觀察組治療總有效率為68.85%（42/61），高于對照組的47.54%（29/61）（P＜0.05），表明帕博利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇方案治療，可提高進展期胃癌患者療效。腫瘤標志物的變化可為胃癌治療效果提供生物學證據。觀察組治療后血清CA-724、CA-199、VEGF、TNF-α水平均低于對照組（均P＜0.05）。CA-724和CA-199作為與胃癌緊密相關的糖蛋白標志物，通常與腫瘤體積及擴散程度有直接關聯［15］。VEGF是促進腫瘤血管生成的關鍵因子，而TNF-α作為炎癥因子，與腫瘤炎癥反應、免疫逃逸以及細胞增殖和存活緊密相關［16-17］。在聯合方案治療下，這些生物標志物的降低預示著病情的潛在改善，反映腫瘤微環境的變化，包括對腫瘤血管生成的抑制、腫瘤相關炎癥的減少以及免疫反應恢復。這些結果進一步證實帕博利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇方案治療在進展期胃癌治療中的有效性和潛在機制。

Shitara等［18］研究發現，接受帕博利珠單抗治療的患者中Ⅲ～Ⅴ級不良事件發生率為14.00%，而僅接受紫杉醇治療組不良事件發生率高達35.00%，表明帕博利珠單抗的安全性較高。在本研究中，觀察組治療期間Ⅲ～Ⅳ級血小板減少事件發生率低于對照組（P＜0.05），表明帕博利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療在減輕血小板減少方面具有優勢。然而，在粒細胞減少、腹瀉和甲狀腺功能減退等其他常見不良反應方面，兩種治療方案的患者表現出一致性，這一結果表明使用帕博利珠單抗治療對其他一些不良反應的影響較為有限［19］。

綜上所述，帕博利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇在治療進展期胃癌方面具有優勢，血清中腫瘤標志物［20］降低進一步驗證其在控制腫瘤進展方面的有效性。未來，更深入的研究和長期的臨床跟蹤有助于更全面評估這種聯合療法的長期效果和潛在價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明王文斌：醞釀和設計試驗，實施研究，采集、分析/解釋數據，文章撰寫，統計分析；郭小花：醞釀和設計實驗，對文章的知識性內容作批評性審閱，支持性貢獻；鄭兆華：采集數據；郭曼：分析/解釋數據；孫力：獲取研究經費，指導，支持性貢獻