高頻不可逆電穿孔消融豬胰腺組織的效果觀察

幸嶸 杜霽儒 翁原馳 王峰 劉超

摘要： 目的 探索高頻不可逆電穿孔 （H-FIRE） 消融豬胰腺組織的效果。方法 采用開腹手術， 借助針式電極對12只豬釋放電脈沖， 按照場強數值小、 中、 大設置三組參數 （1 000 V/cm、 1 500 V/cm、 2 500 V/cm） 進行消融。通過比較各組術后恢復情況、 消融面積、 組織病理學表現等數據驗證H-FIRE消融豬胰腺組織的安全性、 有效性。計量資料兩組間比較使用配對t檢驗。結果 所有實驗豬均存活， 且獲得明確的消融效果， 各組組織病理學均提示， 消融有效徹底， 消融區與正常組織區分界明顯， 小場強組、 中場強組、 大場強組平均消融面積分別為（30. 96±3. 73）mm2、（51. 93±25. 26）mm2、（108. 90±55. 23） mm2， 大、 中場強組消融面積均顯著大于小場強組 （P值均<0. 05）， 中場強組與大場強組消融面積差異無統計學意義 （P>0. 05）。結論 在特定的消融參數下， 對豬胰腺進行H-FIRE消融安全、 有效。

關鍵詞： ?胰腺腫瘤； ?電穿孔； ?消融技術； ?動物實驗

基金項目： ?山東省自然科學基金面上項目 （ZR2023MH111）

Effect of high-frequency irreversible electroporation in the ablation of porcine pancreatic tissue

XING Rong ， DU Jiru ， WENG Yuanchi ， WANG Feng ， LIU Chao . （1. School of Medical Devices， Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China；

2. Department of Dermatology， Tongren Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200336， China；

3. Department of Pancreatic Surgery， Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China；

4. Liver Disease Center， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao， Shandong 266003， China）

Corresponding author： ?LIU Chao， ?liuchao2311@126.com ?（ORCID： ?0009-0002-9203-5800）

Abstract： Objective To investigate the effect of high-frequency irreversible electroporation （H-FIRE） in the ablation of pig pancreatic tissue. Methods Laparotomy was conducted in this study， and needle electrodes were used to release electric pulses in 12 pigs. Three sets of parameters were established for ablation at the low， medium， and high values of field strength （1 000 V/cm， 1 500 V/cm， and 2 500 V/cm） . The groups were compared in terms of the data including postoperative recovery， ablation area， and histopathological features to validate the safety and efficacy of H-FIRE in the ablation of porcine pancreatic tissue. The paired t-test was used for comparison of continuous data between two groups. Results All pigs in the experiment survived and showed a good effect of ablation. The histopathological analysis of all groups showed thorough and effective ablation， with a clear boundary between the ablated area and the normal tissue area. The mean ablation area in the low， medium， and high field strength groups was 30.96±3.73 mm2， 51.93±25.26 mm2， and 108.90±55.23 mm2， respectively， and the high and medium field strength groups had a significantly larger ablation area than the low field strength group （both P<0.05）， while there was no significant difference in ablation area between the medium and high field strength groups （P>0.05） . Conclusion H-FIRE ablation is safe and effective for porcine pancreatic tissue under specific ablation parameters.

Key words： ?Pancreatic Neoplasms； ?Electroporation； ?Ablation Techniques； ?Animal Experimentation

Research funding： ?Shandong Provincial Natural Science Foundation Project ?（ZR2023MH111）

胰腺癌作為一種高度惡性的腫瘤， 大多數患者在發現時即不可切除［1］ ， 化療與放療是該病主要治療方法， 但在過去數十年間其療效并不理想［2 - 4］ 。近年來， 微創療法為胰腺癌患者提供了新的治療選擇， 如射頻消融、 微波消融、不可逆電穿孔 （irreversible electroporation， IRE） 消融等。

IRE是一種適用于實體腫瘤的局部消融技術， 尤其可用于消融不適合手術或因特定的解剖位置而不適合熱消融的腫瘤病灶［5］ 。IRE作為一種能有效消融腫瘤的非熱技術， 其通過在細胞膜施加高壓電脈沖， 導致細胞膜磷脂雙分子層產生不可逆的電穿孔， 細胞內外失去平衡， 進而引起靶細胞死亡［6］ 。雖然IRE不可逆地損傷靶組織內所有細胞的膜結構， 但細胞外大分子和結締組織成分的保存使得組織的結構完整性得以保留， 這一特性使IRE可用于大血管、 腸道、 膽道或尿路等重要結構附近的腫瘤消融， 而不對這些鄰近重要組織結構造成損傷［5］ 。然而， 傳統IRE為單極性脈沖， 且脈寬較大， 造成消融效率較低、 需要較多脈沖數量以及消融不徹底［7-9］ ， 同時術中容易引起比較強烈的肌肉收縮等［10］ 。目前臨床上所使用的IRE消融多為上述傳統的單脈沖IRE技術， 需要進一步改進。高頻不可逆電穿孔 （high-frequency irreversible electroporation，H-FIRE） 是一種采用短脈寬雙極復合脈沖進行消融的技術，相對于傳統IRE的較寬脈寬以及單極性脈沖， H-FIRE理論上可能具有消融更徹底、 消融效率更高、 安全性更好、 肌肉收縮程度更輕等優勢， 但是其安全性和有效性還需要進一步驗證， 并且因為目前指南對胰腺消融參數的推薦均以傳統IRE為參考， 需要探索出安全有效的H-FIRE胰腺消融參數范圍。本研究首次利用國產H-FIRE設備對白豬胰腺進行消融， 探討其對白豬胰腺組織消融的安全性和有效性， 為后續的深入研究包括合適的胰腺消融參數的確定等提供參考依據。

1 材料與方法

1. 1 高壓電脈沖發生裝置和電極針 本實驗所用高壓電脈沖發生裝置和電極針 （上海諾生醫療科技有限公司，HFMP-02） 可提供脈寬2～50 ?s、 輸出電壓500～3 000 V、脈沖串外頻率1～5 Hz的電脈沖； 電極為18G實心不銹鋼雙極電極針， 針尖裸露端長5～50 mm， 本實驗選用裸露端長度為10 mm電極針。

1. 2 參數設置 基于相關文獻［11］ 及前期已開展研究， 本實驗設置消融參數如下： 針間距10 mm、 針深度10 mm、 場強1 000～2 500 V/cm、 脈寬5 ?s、 脈沖個數100個。

1. 3 實驗動物 白豬是國內外較理想的模式動物之一，體型適中， 性情溫順， 已廣泛用于評估IRE消融胰腺、 腎臟以及肝臟等組織［12-15］ ， 可恰當模擬實驗器械的臨床使用，因而本實驗選擇白豬進行復合陡脈沖治療用于胰腺消融的進一步研究。12只白豬， 4雌8雄， 體質量均在45～50 kg，以其胰腺組織為消融對象， 按照場強數值小、 中、 大設置三組參數 （1 000 V/cm， 1 500 V/cm， 2 500 V/cm）， 每組隨機選取4只白豬， 小場強組白豬編號為P01～P04， 中場強組白豬編號為P05～P08， 大場強組白豬編號為P09～P12。

1. 4 胰腺開腹IRE消融術 術前所有實驗豬均應禁水、禁食12 h。實驗豬行靜脈注射替來他明和唑拉西泮， 待其鎮靜后轉運至手術臺， 采取仰臥位。連接呼吸麻醉系統、心電監護儀。對腹部剃毛清潔消毒后， 鋪設創巾。打開腹部， 完全暴露出胰腺實質。之后， 電極針連接設備在鹽水中放電， 檢測設備。設備檢測正常后， 將兩根電極沿垂直于胰腺表面的方向插入胰頭進行消融， 兩根針保持平行，接著， 按照所設置的參數進行放電。治療完成后， 拔出電極針并進行縫合， 注射抗生素預防術后感染， 實驗豬蘇醒后， 將其轉移至無菌動物實驗房繼續飼養護理， 術后每天注射抗生素抗感染。術后第7天取材前需禁水、 禁食12 h。

1. 5 實驗室檢查 在術前及消融后第7天取材前， 于實驗豬頸部采集血液進行血常規 （紅細胞、 血紅蛋白、 白細胞、 血小板） 與血淀粉酶檢查。

1. 6 影像學檢查 在大、 中、 小場強組中各隨機選取一只實驗豬， 在消融術后第7天麻醉下行MRI檢查。

1. 7 病理學評估 在消融術后第7天處死所有實驗豬并取材胰腺組織觀察， 組織取樣后， 進行石蠟包埋。沿與電極針道垂直的方向進行連續切片5～10張， 切片厚度為4 ?m，選取1～2張組織完整、 切片薄厚均勻、 平坦， 無刀痕、 裂隙，無褶皺， 折疊的蠟膜行蘇木精-伊紅 （HE） 染色， 顯微鏡下觀察消融情況。基于相關文獻［14］ ， 有效IRE消融標準： 消融區表現為間質水腫， 胰腺實質細胞凋亡壞死， 伴出血， 消融區與正常胰腺組織之間存在明顯的邊界。

1. 8 統計學方法 采用SAS 9. 4軟件分析數據。計量資料以x ˉ±s表示， 兩組間比較使用配對t檢驗。P<0. 05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 IRE術中與術后情況 所有實驗豬開腹手術均順利開展， 消融過程中， 所有實驗豬均出現與脈沖頻率相伴的輕度肌肉收縮 （圖1）。術后， 所有實驗豬均存活， 傷口均無紅腫、 異常滲血等癥狀， 未發現進食、 飲水、 排便以及其他行為異常。

2. 2 實驗室檢查結果 IRE消融后， 實驗豬紅細胞、 血紅蛋白、 血清淀粉酶及血小板術前與術后7天比較差異均無統計學意義 （P值均>0. 05）； 術后7天白細胞明顯高于術前 （P<0. 001）（表1）。

2. 3 病理學表現 所有實驗豬胰腺組織可見消融灶，消融灶中心見壞死及出血， 其周圍胰腺組織變性， 纖維組織增生， 炎細胞浸潤， 提示消融有效。各個消融切片中， 消融灶中心區、 邊緣區以及電極針周圍區域HE染色均勻， 同質性較好 （圖2）。對各組參數的消融區域面積進行統計分析， 結果顯示小場強組、 中場強組、 大場強組平均消融面積分別為（30. 96±3. 73） mm2、（51. 93±25. 26） mm2、（108. 90±55. 23） mm2，大、 中場強組消融面積均顯著大于小場強組 （P值均<0. 05）， 中場強組與大場強組消融面積差異無統計學意義 （P>0. 05）（圖3）。

2. 4 影像學變化 實驗豬胰腺組織行MRI平掃加增強，觀察IRE消融胰腺組織的效果。結果顯示， 所有胰腺組織均可見消融灶， 增強掃描病灶無強化， 邊界較清晰 （圖4）。

3 討論

胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一， 早期診斷較困難， 大多數患者基本沒有手術切除指征［16-17］ 。對于無法手術的胰腺癌患者， 放療與化療是標準療法， 但數據顯示中位生存期為5～14個月［18-19］。局部消融作為指南［20］ 推薦的治療胰腺癌的手段之一， 可實現局部控制， 進而減輕腫瘤負荷， 可使部分患者獲得二次手術機會。射頻消融、 微波消融以及高能聚焦超聲是常見局灶治療手段， 然而這些技術是基于溫度效應， 可能受到熱沉效應的影響， 進而導致不完全消融， 并且可能對非靶向組織造成熱損傷［21］ 。

IRE利用高壓電脈沖使細胞膜上產生納米級微孔，不可逆地打破細胞內外的平衡， 進而引起細胞死亡［7］ 。其主要具有以下特點［21-23］ ：（1） 非熱的消融方式， 無熱沉效應；（2） 組織選擇性， 在消融腫瘤靶病灶時不易損傷區域內以及鄰近的大血管、 膽管和神經等重要組織結構；（3） 消融邊界清晰， 可準確評估療效。目前， IRE已被用于臨床治療肝癌［24］ 、 胰腺癌［25］ 、 腎癌［26］ 等， 是一種可有效實現腫瘤消融的技術， 其對腫瘤的消融效果已在動物實驗和臨床研究中得到證實［7］ 。

盡管IRE顯示出具有消融腫瘤的優勢， 但傳統IRE仍面臨消融效率不高、 消融不徹底、 融形狀不規則［7-9］ 、 肌肉收縮較強烈［10］ 等挑戰。H-FIRE是一種采用短脈寬雙極性 （即交替極性） 復合脈沖進行消融的技術， 已被用于前列腺腫瘤等治療［27］ ， 并取得了很好的治療效果。相對于傳統IRE的較寬脈寬以及單極性脈沖， H-FIRE理論上可能具有消融效率更高、 安全性更好、 肌肉收縮程度更輕等優勢。因此， 本實驗利用基于H-FIRE的復合陡脈沖治療設備與電極針對白豬胰腺進行消融， 評估其對白豬胰腺組織消融的安全性和有效性。本實驗采取的H-FIRE 參數分別為： 場強 1 000～2 500 V/cm， 脈寬為5 ?s， 脈沖數為100個脈沖， 與專家共識［28］ 推薦以及其他研 究［29］中 應 用 的 傳 統 IRE 消 融 參 數 相 比（場 強1 500 V/cm， 脈寬70～90 ?s， 數百至上千個脈沖）， 脈寬更小， 脈沖數量更少。結果顯示術后7天僅白細胞明顯增高 （P<0. 05）， 可能與手術操作相關， 提示H-FIRE消融未對實驗豬產生嚴重不良影響， 安全性良好； 豬胰腺組織行H-FIRE消融后， HE染色切片可見消融灶內部消融徹底， 邊界清晰， 且消融區較規則， 提示消融有效徹底；通過MRI觀察豬胰腺組織影像學變化， 結果顯示胰腺組織經H-FIRE消融后的消融灶均邊界清晰， 且增強掃描病灶無強化， 進一步證明H-FIRE消融有效且可被影像學檢測。此外， 實驗豬消融過程中出現與脈沖頻率相伴的輕度肌肉收縮， 提示H-FIRE可以減輕與傳統IRE脈沖相關的肌肉收縮， 后續可以進一步進行實驗量化比較H-FIRE和傳統IRE兩者術中肌肉震顫程度。

綜上所述， 結合一般情況、 實驗室檢查、 組織病理學以及影像學檢查等， 動物實驗中， 場強1 000～2 500 V/cm、脈寬5 ?s、 脈沖數100參數下的H-FIRE可實現比較徹底的消融效果， 具有較高消融效率和良好的安全性， 可為進一步的動物及臨床研究提供參考依據。倫理學聲明： 本實驗中的所有操作均遵守動物福利法規， 且已通過上海甲干生物科技有限公司倫理委員會批準， 批號： JGLL-20210316002。利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 幸嶸負責實驗設計和操作， 資料分析， 撰寫論文； 杜霽儒負責資料分析， 撰寫論文； 翁原馳負責動物實驗操作； 王峰參與實驗設計及修改論文； 劉超負責擬定寫作思路， 指導撰寫文章并最后定稿。幸嶸、 杜霽儒對本文貢獻等同， 同為第一作者。

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收稿日期：2023-08-30； 錄用日期：2023-10-27

本文編輯：王瑩