橘皮素改善過度運動導致的運動效益損失

摘"要：劇烈運動增加腸道屏障損傷風險，長期腸道屏障損傷影響運動效益。本研究主要從過度運動損害腸道屏障、腸道屏障損傷影響運動效益、橘皮素修復腸道屏障損傷、橘皮素改善運動效益的邏輯等幾個方面，對國內外相關研究成果進行整理、歸納與分析。研究結果顯示：過度運動降低腸上皮細胞連接蛋白表達，增加腸道通透性，導致內毒素和炎癥因子升高，并潛在影響骨骼肌、骨骼和呼吸道結構與功能；橘皮素干預增加腸上皮細胞連接蛋白表達，修復腸道屏障損傷，并降低炎癥因子和氧化應激水平，促進腸道菌群優化（益生菌豐度增加）；長期橘皮素干預對運動效益具有積極效果，表現為骨骼肌總量增加、合成代謝比值提高、骨骼流失降低、呼吸道炎癥減弱，最大攝氧量、爆發力等素質展現出改善趨勢。

關鍵詞：腸道屏障；橘皮素；大強度運動；損傷

中圖分類號：G804.2""文獻標識碼：A""文章編號：1009-9840（2024）02-0047-07

Tangeretin Improving the Loss of Exercise Benefit Caused by Excessive Exercise： From the Perspective of Intestinal Barrier Injury

CAI Hao1， HE Ming2， CAO Zhi3

（1.School of P.E.， Shandong University， Jinan 250014， Shandong， China; 2. Shandong Institute of Sport Science， Jinan 250102， Shandong， China; 3. School of Athletic Performance， Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China）

Abstract：Strenuous exercise increases the risk of intestinal barrier damage， and long-term intestinal barrier damage affects the benefit of exercise. This study sorted out and analyzed relevant research results both at home and abroad from several aspects， such as excessive exercise damaging the intestinal barrier， intestinal barrier damage affecting exercise benefits， tangeretin repairing intestinal barrier injury and the logic of tangeretin improving exercise benefits. The results show that excessive exercise reduces the expression of connexin in intestinal epithelial cells， increases intestinal permeability， leads to the increase of endotoxin and inflammatory factors， and potentially affects the structure and function of skeletal muscle， bone and respiratory tract. Tangeretin intervention can increase the expression of connexin in intestinal epithelial cells， repair intestinal barrier damage， reduce inflammatory factors and oxidative stress levels， and promote intestinal flora optimization （increase the abundance of probiotics）. Long-term tangeretin intervention has a positive effect on exercise efficiency， which is manifested as an increase in skeletal muscle mass， an increase in anabolic ratio， a decrease in bone loss， a decrease in respiratory tract inflammation， and an improvement trend in maximum oxygen uptake， explosive power， and other quality.

Key words： intestinal barrier; Tangeretin; high-intensity exercise; damage

適度運動通過誘導積極的生物適應改善身體形態、機能與健康^［1］，這種通過參與運動取得的身體提升，也稱“運動效益”。過度運動指運動負荷強度/負荷量超過機體正常承受范圍，而不能誘導積極生物適應的現象。由于生物適應抑制，過度運動通常損害運動效益形成：過度運動導致的總負荷量增加，加劇肌纖維超微結構和關節骨骼損傷風險；過度運動對機體刺激較為深入，內分泌和代謝穩態破壞，所需恢復時間延長，進而影響競技狀態和后續運動質量^［2］；過度運動降低人體免疫監視，導致疾病風險增加，亦影響運動訓練的系統性^［3］。運動實踐過程中（尤其是競技體育領域），人們傾向于通過增加運動負荷以便快速且最大化地形成運動效益，但形成最佳運動效益的負荷閾難以捕捉，因此過度運動問題較為普遍。

腸道屏障是運動效益形成的重要影響因素，是腸上皮細胞間經由閉鎖蛋白連接形成的、用以阻隔腸道細菌及毒素的先天性屏障^［4］。通透性是衡量腸道屏障功能的重要依據，通透性越高，穿越腸道屏障進入血液循環的物質種類就越多，引起的免疫響應也就越強烈^［5］。腸道屏障損傷導致細菌及毒素侵入體內，引起免疫響應并導致循環血液炎癥因子含量升高和腸道微生態失衡，導致情緒抑制、疲勞提前、注意力分散等問題^［6］；過度運動引發的腸道屏障損傷影響營養物質在腸道的吸收與代謝（穿過腸道屏障的食物源性活性肽數量）^［8］，將不利于機體修復與生長。運動過程中，機體骨骼肌、心肌和大腦血液供應增加，腸道血液供應減少。過度運動導致腸上皮細胞缺血和腸組織局部缺氧，腸道屏障通透性增加、低氧誘導因子激活且持續表達，影響腸道免疫穩態；過度運動時身體快速/頻繁位移增加腸剪切應力，而運動中能量代謝率的提高增加了熱負荷，二者均加劇了腸道屏障損傷風險^［7］。

當前，無論腸道屏障損傷程度如何，通常沿用炎癥性腸?。↖BD）的藥物治療策略，然而對于運動員群體而言應盡量減少藥物使用以規避興奮劑違規問題。自古以來，東亞國家（中國、日本、韓國等）就有將風干晾曬后的柑橘皮用于治療炎癥、消化和呼吸系統疾病的傳統^［9］。橘皮素（tangeretin）是提取于柑橘果皮中的一種多甲氧基黃酮（PMFs），化學式為C₂₀H₂₀O₇^［10］。研究表明，橘皮素覆蓋了其他柑橘PMFs類物質的大部分（＞80%）生物活性^［11］。高純度橘皮素蘊含抗炎、抗氧化活性，可靶向改善過度運動中腸道屏障損傷引起的炎癥及氧化應激反應，并具有修復腸道屏障損傷作用。由于橘皮素生化結構特殊，強脂溶特性導致其易于穿越細胞膜磷脂雙分子層，在細胞內發揮效能^［12］，因此橘皮素類藥性和口服利用率較為出色^［13］。同時，橘皮素無興奮劑禁用物質風險，可兼容各類人群的運動補劑需求^［13］。因此，本研究系統歸納過度運動、腸道屏障損傷和運動效益降低間的關系，并探究橘皮素修復腸道屏障損傷、改善運動效益的機制效果，旨在為降低過度運動的危害提供思考與借鑒。

1"過度運動損害腸道屏障

長期和高強度是過度運動形成的兩個重要前提。《運動訓練學》的“用進廢退”原則提出，停止規律運動后，增長的競技能力將逐漸衰退，這佐證了長期規律運動的必要性^［14］；《運動訓練學》同樣提出，沒有疲勞的訓練是無效的訓練，凸顯運動強度之于運動效益形成的重要意義。為實現最大化運動效益，增加大強度運動比重和頻次是運動實踐的必然選擇。然而，近年來大量研究發現，長期、高強度運動將較大程度地沖擊腸道屏障，增加屏障損傷風險，反而阻礙運動效益形成。

近年來，研究發現大強度運動加劇腸道屏障通透性和黏膜穩態失衡：Rosa等^［15］研究發現劇烈運動（85%最大跑速，至力竭）將改變腸組織形態結構，這可能與力竭運動后24 h內腸上皮細胞出現的持續加重性凋亡高度相關^［16］。動物實驗結果顯示，急性大強度運動（20 min，80%VO₂max）使小鼠腸道通透性增加，且會維持較長時間（14日）^［17］。人體實驗^［18］結果同樣顯示，急性大強度運動（跑臺，20 min，80%VO₂max）使運動員尿液中乳果糖/鼠李糖（lactulose/rhamnose，L/R）比值增加約2.5倍，作為異構化乳糖，乳果糖僅可通過腸道屏障緊密連接間隙進入血液循環，作為單糖，鼠李糖可直接被腸道上皮吸收，因此L/R比值增加間接反映腸道通透性的增加。另有研究^［19］發現，跑臺運動（90 min，70%VO₂max）后，運動組L/R比值顯著高于安靜組；自行車運動（90 min，70%最大功率）后，L/R高比值與胃腸道癥狀存在正向關聯，提示即便略微降低運動強度，但隨著單次運動時間的延長，腸道通透性仍會增加。近期的另一項研究^［20］發現，在高溫環境下（40℃，15%RH）高強度間歇運動可引起腸道內更大細菌內毒素移位（相比中等強度），并增加局部和全身炎癥風險。

在單次大強度運動增加腸道通透性的前提條件下，長期大強度運動將會對腸道屏障造成更深刻的疊加影響。大量動物實驗結果表明，重復大強度運動將降低腸道上皮細胞間連接蛋白表達，促使腸道屏障整體強度減弱，導致損傷風險加劇，并隨之產生炎癥因子、內毒素升高的連鎖效應。Holland等研究發現，10天高強度運動（跑臺，30 m/min，60 min）后，大鼠腸緊密連接蛋白基因Zonulin（增加腸屏障通透性）的mRNA表達升高，Claudin-1（增加腸屏障密封性）的mRNA表達降低^［21］。另一份報告^［22］指出，6周高強度運動（游泳，負重）導致大鼠腸黏膜上皮細胞間的間隙變寬，小腸Occludin（增加腸屏障密封性）表達降低，TNF-α（炎癥因子）含量升高，腸黏膜屏障功能受損。Gomes等進一步延長了大強度運動的訓練周期（負重游泳，10周），發現小鼠腸形態發生結構變化（腸壁厚度降低，腸絨毛厚度和隱窩深度增加，杯狀細胞數量減少），提示大強度運動周期愈長，對腸道的不利影響愈大。人體實驗顯示出類似結果，Barberio等^［23］研究發現，5日大強度運動（熱環境，跑臺）使健康男性運動員血漿的腸型脂肪酸結合蛋白（I-FABP，轉運蛋白）和脂多糖（LPS，內毒素）水平顯著升高。值得注意的是，I-FABP普遍通過腸黏膜屏障損傷處進入血液并匯集于血漿。LPS是存在于革蘭氏陰性菌細胞壁的特異性成分，于血漿聚集則提示腸道細菌進入血液，表明腸道屏障功能顯著缺失。

2"腸道屏障損害對運動效益的潛在影響

腸道屏障損傷導致腸腔表面抗原（細菌、食物殘渣和小碎屑等）穿越腸上皮屏障侵入體內，引發免疫系統響應并產生局部炎癥，血液炎癥因子水平提高，腸道微生態改變。研究發現^［24］，腸道屏障損傷是炎癥性腸?。↖BD）的核心特征，而IBD患病與肌肉、骨骼甚至肺部問題之間具有較高共存率（見表1）。提示腸道屏障損傷對肌肉、骨骼和肺存在不利影響，并且隨損傷程度加重，器質性變化、運動損傷風險一同提高，將會阻礙競技能力的正常發展。

2.1"腸道屏障損傷對體力活動的影響

腸道屏障損傷可對運動能力峰值產生限制。大量研究表明，IBD患者肌肉力量和功能出現降低。Wiroth等^［25］評估了41例IBD臨床緩解期患者，通過仰臥起坐、最大手握力、手握力耐力、下肢力量、下肢耐力測試進行肌力評估，結果顯示，與對照組相比，IBD患者的肌力和耐力較低，尤其是下肢。該研究排除了既往疾病活動度、疾病持續時間和皮質類固醇使用等因素的干擾。類似地，Ploeger等^［26］通過運動試驗評估了29例IBD患兒，結果顯示峰值功率、平均功率、峰值有氧機械能、峰值攝氧量均降低，表明IBD患者有氧、無氧運動能力均低于參考值，并且與疾病活動度或持續時間無關。IBD是腸道屏障長期/嚴重損傷的病變特征，提示腸道屏障損傷對于運動能力增長具有削弱效果。

除長期腸道屏障損傷帶來的運動能力發展抑制外，腸道屏障損傷對人體形態結構亦存在負面影響：一方面體現在肌肉層面，Schneider等^［27］研究評估了82例IBD（表現為腸道屏障破損，腸上皮細胞缺陷^［68］）患者（是什么？與腸道屏障的關系？），并將其與對照組進行了比較。他們發現60%的IBD病患者有肌肉減少癥，而對照組只有16%。肌少癥與較低的體質指數（BMI）、瘦體重和骨密度相關。事實上，91%的肌少癥患者同時伴有骨量減少。Bryant等^［28］通過握力測試評估了137例IBD患者（與腸道屏障的關系？），發現12%的患者存在肌少癥。另一方面體現在骨骼層面，代謝性骨病的促發因素與腸道屏障損傷導致肌肉流失的因素部分重合。數據顯示，20%～50%的IBD患者可發生低骨量和骨質疏松現象。有研究發現，維生素D對IBD具有潛在促進作用，而腸道屏障損傷導致的代謝變化，可使循環維生素D水平降低，IBD患者缺乏維生素D則是相對普遍的現象^［29］。

腸道屏障損傷誘導疲勞產生。疲勞導致生活質量下降和工作能力受損，并且影響機體啟動任務和維持活動能力，并顯著減少身體活動參與。研究表明^［30］，53%～76%的活動性IBD患者以及15%～54%的非活動性IBD患者存在日常性疲勞癥狀。一種假說認為，腸道屏障損傷導致促炎狀態長期存在，循環細胞因子增加，加速疲勞發生。而腸道屏障損傷引起營養吸收不良、心理因素（抑郁和焦慮等）滋生、大腦功能變化以及可能影響腦腸軸的腸道微生物群的變化都可能在疲勞前移過程中發揮作用^［30］。腸道屏障損傷造成的另一個后果，是運動參與意愿的降低。Gatt等^［31］納入158例新診斷的IBD患者，發現患者在確診后體力活動明顯減少。Tew等^［32］對859例成人IBD患者進行了在線調查，結果顯示，隨著IBD疾病活動度增加，自我報告的身體活動水平降低，其中79%的參與者報告IBD限制了他們的身體活動。Greenley等^［33］研究評估了450名12～18歲的青年IBD患者，結果顯示，66%的人認為IBD是參與體育運動的障礙，18 %的患者認為IBD是干擾體育運動參與的關鍵原因。此外，Marchioni等研究^［34］評估IBD青少年運動參與，通過調查了149名10～18歲的IBD患者，發現雖然65%的患者日常參與體育運動，但近一半（45%）的人報告說，炎癥性腸病對他們的運動表現或能力產生了負面影響。

2.2"腸道屏障損傷對呼吸系統影響

腸道屏障損傷增加循環炎癥因子水平，在人體腸—肺軸調節機制下將會加劇呼吸道炎癥風險。Vavricka等^［25］研究發現，IBD與呼吸系統問題（慢性支氣管炎、支氣管痙攣/狹窄等）共存率較高（約20%～55%）。Kurtis等^［35］研究報告約33%～50 %腸疾患者存在呼吸負擔現象。呼吸系統問題是阻礙運動能力發展與運動表現的重要因素。近年來，隨著運動中呼吸癥狀頻發和通氣功能降低現象的日益涌現，運動誘發性支氣管痙攣（EIB）問題得到關注。期刊NEJM證實，運動員群體EIB發病率（11%～50%）高于一般人群（4%～7%）^［36］。系統性研究^［37-38］發現，高強度、長時間、持續性運動是增強EIB發病風險的關鍵因素?，F有數據顯示，我國夏季項目運動員^［39］EIB平均發病率約26.5%（109/411），冬季項目運動員^［40］EIB平均發病率約36.67%（33/90），且項目發病率與項目劇烈程度均呈正比關系，提示劇烈運動在增加腸道屏障損傷風險的同時，亦同步增加EIB發病風險。

研究表明，EIB會潛在削弱運動表現：EIB引起的支氣管狹窄，會引起氣流受限現象，導致最大攝氧量降低，血氧結合總量下降，將難以滿足骨骼肌單位時間內的耗氧需求，從而使疲勞提前產生^［41］。同時，由支氣管狹窄導致的氣道阻力增加，將對呼吸肌做功提出更高要求，呼吸肌肉負荷加劇^［42］，加速主觀疲勞感發生。因支氣管狹窄誘發的運動呼吸癥狀（胸悶、呼吸困難、過度喘息等），將嚴重影響運動員專注程度，進而降低運動表現^［43］。在日常生活中，受EIB困擾的運動員更容易產生挫敗、抑郁的消極情緒^［44］，EIB運動員幸福感、心理健康指數也顯著低于健康運動員^［45］，這對于運動員訓練動機的維持與運動參與的意愿十分不利，并阻礙患病運動員的群體融入。焦慮情緒影響人類勞動能力，抑郁情緒的發展會增加自殺傾向，甚至運動中還可能因嚴重EIB引發非心源性猝死（美國運動員，因EIB猝死案例/總猝死案例：61/263）^［46］。

3"橘皮素干預可促進腸道屏障損傷修復

橘皮素是一種多甲氧基類黃酮，在柑橘果皮中含量豐富，具有抗炎、抗氧化等廣泛生物活性^［47］。日常飲食攝入橘皮素，可對腸道屏障修復產生積極影響：Chen等動物研究^［48］發現，每日膳食補充橘皮素顯著降低了小鼠結腸炎（葡聚糖硫酸鈉誘導模型）的嚴重程度（結腸長度增加、疾病活動指數降低、結腸組織損傷減輕）。免疫組化分析結果顯示，橘皮素增強閉合蛋白（Claudin-1）和緊密連接蛋白ZO-1的表達，使腸屏障功能恢復。Eun等研究^［49］亦發現，橘皮素干預（20 mg/kg）有效抑制炎癥誘導的上皮細胞破裂與水腫，改善因炎癥被抑制的ZO-1、閉鎖蛋白（Occludin）和Claudin-1表達，這對于恢復上皮屏障完整性及緩解后續炎癥級聯具有積極意義。

橘皮素干預除了修復腸道屏障損傷，降低初始炎癥程度外，它的抗炎、抗氧化等活性也可消除炎癥因子、調節炎癥通路并增強內源性防御機制^［47］，對削弱現有炎癥的影響有益。研究發現^［50］，橘皮素有效抑制小膠質細胞中NF-kB和MAPKs（ERK， JNK和p38）通路活化，從而減弱腸道屏障損傷時LPS誘導的炎癥因子（TNF-α，IL-1β和IL-6）生成。Hagenlocher等研究^［51］顯示橘皮素有效抑制LPS和免疫球蛋白E（IgE）介導的人體腸道肥大細胞活化，經過橘皮素處理后，IgE激活的肥大細胞中IL-8、CCL2、CCL3、CCL4表達呈劑量依賴性降低。Eun等研究^［49］認為，橘皮素促進了參與適應性免疫的T細胞活化與存活，并調節抗原提呈MHC II類分子和共刺激信號分子，顯著抑制了LPS誘導的MHC II、CD40、CD80和CD86的表達增加，提示橘皮素減弱抗原呈遞，并弱化了免疫反應。

腸道屏障損傷導致腸道微生物定植環境改變，腸道微生態失衡風險增加。研究顯示^［52］，腸道微生物群在營養素和維生素代謝、炎癥調節、免疫系統功能和個體整體健康方面發揮重要作用，均衡微生物組蘊含運動成績提高和訓練恢復時間縮短的潛在價值，而失衡微生物組作用則相反。橘皮素干預對腸道菌群亦有調節作用，柑橘黃酮主要由腸道細菌代謝，導致其苷元形式和其他較小的酚類物質產生，可對腸道菌群組成與活性產生影響^［53］。橘皮素單次干預顯著改變腸道菌群組成，Chen等^［54］動物實驗發現，橘皮素（31.16%）干預后，腸道菌群豐度較對照組（等量純凈水）存在顯著差異，益生菌（乳桿菌屬、雙歧桿菌）在第1～6 h顯著性富集（P＜0.036）。Zhang等^［55］動物實驗亦發現，橘皮素長期干預不僅增加乳酸桿菌和雙歧桿菌繁殖，并且隨橘皮素劑量增加，另一種新型有益菌（嗜粘蛋白阿克曼菌）豐度出現依賴性增長。Chen等^［56］研究發現，橘皮素干預導致的微生物組向健康趨勢轉變（擬桿菌、乳桿菌極大富集）。

4"橘皮素干預對阻止運動效益損失的積極影響

劇烈運動可破壞腸道屏障，腸道屏障損傷在一定程度上抑制運動效益形成。并且，由于橘皮素對腸道屏障損傷具有修復作用，在降低腸道屏障損傷衍生的后續影響同時，對因腸道屏障損傷導致的運動效益削弱亦有改善效果。大量研究在優秀運動員群體中應用橘皮素干預，并取得不同層面的有益改善，進一步增強干預效果的可信度。

劉猛等研究^［57］發現，將橘皮素（200 mg/日）應用于運動員日常補劑（冬訓期，30日）可有效改善身體形態與骨骼肌總質量：相比安慰劑組（28.9±5.9 kg→29.2±5.7 kg），橘皮素組的骨骼肌重量得到顯著提高（29.2±4.3 kg→31.2±4.3 kg），這說明橘皮素干預可促進骨骼肌合成。盡管機制尚未明確，但該研究追蹤了血液合成代謝激素水平，發現橘皮素組在實驗期內血清睪酮均高于安慰劑組，皮質醇水平呈下降趨勢，并于第30日出現顯著性，而安慰劑組血清皮質醇實驗期內無明顯變化。試驗結束后，對照組睪酮/皮質醇比值較基線值降低24%，而橘皮素組則上升38%。其中，睪酮是骨骼肌代謝合成的關鍵激素，而皮質醇則是分解代謝的關鍵激素，二者比值與骨骼肌生長和競技能力狀態高度相關。Vanuytsel等研究^［58］發現，急性心理應激可增加人體小腸通透性，并同步增加唾液皮質醇水平。因此橘皮素降低皮質醇的作用，可作為腸道屏障損傷修復的間接佐證。

橘皮素對腸道屏障損傷導致的骨骼流失亦存在改善潛力。Tominari等^［59］細胞研究的檢測結果顯示，橘皮素抑制LPS誘導的破骨細胞形成和骨吸收、以及NF-κB受體活化因子配體誘導的RAW264.7巨噬細胞向破骨細胞分化，提示橘皮素對LPS誘導的骨吸收具有抗炎效果。Matsumoto等^［60］研究表明，橘皮素通過抑制前列腺素E2的合成來抑制白細胞介素IL-1介導的破骨細胞分化，在骨髓細胞和成骨細胞共培養中，橘皮素劑量依賴性地抑制IL-1誘導的破骨細胞分化和骨吸收。在骨病小鼠模型中，純化橘皮素表現出保護骨量丟失的作用。最新的一項研究^［61］發現，橘皮素對疾病相關的骨破壞具有保護作用。該作者將橘皮素進一步去甲基化處理，得到4'-去甲基川陳皮素（4'-DT），發現4'-DT明顯抑制IL-1或NF-κB配體的受體激活劑（RANKL）誘導的破骨細胞分化，且4'-DT處理的破骨細胞抑制活性高于橘皮素處理，并完全減弱RANKL誘導破骨細胞中標志基因表達增加和IκBα降解。

劇烈運動使活性氧（ROS）和自由基生成增加，氧化應激導致細胞膜結構與功能破壞，消除不及時極易出現細胞凋亡、組織損傷、運動效益下降等問題^［62］。大量研究證實，橘皮素具有較好的抗氧化活性：Liang等在人肝癌細胞（HepG2）中發現，橘皮素（20 μM濃度）激活Nrf2-ARE信號通路，并使抗氧化酶活性提升^［63］。Kou等^［64］動物實驗發現：4周橘皮素（50 mg/kg/d）干預增強抗氧化酶活性（激活Keap1/Nrf2信號軸，上調II相抗氧化和解毒酶的表達），降低氧化應激水平和損傷，并保護心肌形態和超微結構。人體實驗^［57］發現：4周橘皮素補充（200 mg/d）后，短跑運動員清晨空腹時的血清超氧化物歧化酶（SOD）水平明顯上升。SOD是生物抗氧化酶體系中的核心成員，其水平降低代表抗氧化能力衰減。另一份人體實驗報告^［65］證實，劇烈運動后橘皮素組運動員SOD活性水平與運動前相差較小，安慰劑組運動員SOD活性水平大幅下降，顯著低于同期橘皮素組。

作為運動衍生的呼吸道問題，運動誘發性支氣管痙攣（EIB）發病率與腸道屏障損傷具有正向關聯。研究證實，橘皮素對EIB具有改善作用。劉猛等^［66］將EIB運動員配對隨機分為實驗組（100 mg橘皮素/日）和安慰劑組，干預30日后，實驗組運動員由陽轉陰率超過40%，并且運動后通氣功能下降得到了顯著改善，從現象層面證實了橘皮素防治EIB的效果；另一方面，實驗組的血液炎癥因子IL-5、IL-8、抗體IgE、氣道損傷標記物CC16蛋白，經橘皮素干預后均出現顯著下降，提示橘皮素干預緩解炎癥與過敏免疫，并抑制呼吸道上皮損傷。此外，橘皮素對運動表現的削弱亦有改善效果，劉猛等研究^［13］將EIB運動員分為安慰劑組和橘皮素組（200 mg/d），并于實驗前、后（30日干預）各進行一次最大攝氧量測試和上肢、下肢爆發力測試，結果顯示，相較安慰劑組，橘皮素組疲勞發生明顯延后，機體最大攝氧量、爆發力素質顯著提升。另有動物實驗^［67］證實，高純度橘皮素（98.64%）在基因和蛋白水平上有效激活C2C12成肌細胞線粒體生物發生信號通路（AMPK-PGC1-α），橘皮素組運動能力顯著增強，線粒體數量亦顯著增加。

5"總結與展望

競技能力增長通過負荷刺激實現。在實際運動過程中，運動強度與運動效益的最佳平衡難以度量。在由運動過度引發的諸多問題中，腸道屏障損傷較為隱蔽，且與肌肉骨骼流失、氧化應激、運動誘發性支氣管痙攣等問題的高聯動性卻又實際影響運動訓練的完整過程，阻礙運動效益最大化形成。橘皮素可增強腸上皮細胞間緊密連接蛋白表達，修復腸道屏障完整性，并有效改善因腸道屏障損傷導致的衍生問題（炎癥介質外溢、免疫響應擴大、肌肉骨骼流失、氧化應激加重和呼吸道受限風險等）。橘皮素在動物與人體（運動員）中的長期應用，也顯示出運動效益提高的積極效果。鑒于橘皮素的諸多效益，未來作為運動補劑具有可觀應用前景，橘皮素的精細應用策略亦值得深入探究。

參考文獻：

［1］KEIRNS B H，KOEMEL N A，SCIARRILLO C M，et al.Exercise and intestinal permeability：another form of exercise-induced hormesis［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2020，319（4）：512-518.

［2］STELLINGWERFF T，HEIKURA I A，MEEUSEN R，et al.Overtraining syndrome （ots） and relative energy deficiency in sport （RED-S）：shared pathways，symptoms and complexities［J］.Sports Med，2021，51（11）：2251-2280.

［3］ CRESCIOLI C.Vitamin D，exercise，and immune health in athletes：a narrative review［J］.Front Immunol，2022（13）：954994.

［4］ AONE P，CANI P D.Mucus barrier，mucins and gut microbiota：the expected slimy partners［J］.Gut，2020，69（12）：2232-2243.

［5］ TURNER J R.Intestinal mucosal barrier function in health and disease［J］.Nat Rev Immunol，2009，9（11）：799-809.

［6］KOZLOVA EV，CARABELLI B，BISHAY AE，et al.Induction of distinct neuroinflammatory markers and gut dysbiosis by differential pyridostigmine bromide dosing in a chronic mouse model of GWI showing persistent exercise fatigue and cognitive impairment［J］.Life Sci，2022（288）：120153.

［7］吳嵽，陳佩杰，羅貝貝.運動對腸道屏障和黏膜免疫穩態影響的研究進展［J］.體育科學，2018，38（6）：67-75.

［8］JANSSENDUIJGHUIJSEN L M，MENSINK M，LENAERTS K，et al.The effect of endurance exercise on intestinal integrity in well-trained healthy men［J］.Physiol Rep，2016，4（20）：e12994.

［9］CHANG Y，ZHAI L，PENG J，et al.Phytochemicals as regulators of Th17/Treg balance in inflammatory bowel diseases［J］.Biomed Pharmacother，2021（141）：111931.

［10］LI Z，ZHAO Z，ZHOU Z.Simultaneous separation and purification of five polymethoxylated flavones from \"dahongpao\" tangerine （citrus tangerina tanaka）using macroporous adsorptive resins combined with prep-hplc［J］.Molecules，2018，23（10）：2660.

［11］TING Y，LI C，PAN M，et al.Effect of a labile methyl donor on the transformation of 5-deme- thyltangeretin and the related implication on bioactivity［J］.Agric Food Chem，2013，61（34）：8090-97.

［12］HUNG W，CHANG W，LU W，et al.Pharmacokinetics，bioavailability，tissue distribution and excretion of tangerine in rat［J］.Food Drug Anal，2018，26（2）：849-57.

［13］劉猛.中國夏奧項目優秀運動員運動誘發性支氣管痙攣現狀調查及橘皮素干預效果的研究［D］.上海：上海體育學院，2022.

［14］田麥久，劉大慶.運動訓練學［M］.北京：人民體育出版社，2012.

［15］ROSA E F，FREYMULLER E，IHARA S S，et al.Damaging effects of intense repetitive treadmill running on murine intestinal musculature［J］.Journal of applied physiology，2008，104（5）：1410-1417.

［16］GUTEKUNST K，KRUGER K，AUGUST C，et al.Acute exercises induce disorders of the gastrointestinal integrity in a murine model［J］.Appl Physiol，2014，114（3）：609-617.

［17］DAVISON G，MARCHBANK T，MARCH D S，et al.Zinc carnosine works with bovine colostrum in truncating heavy exercise-induced increase in gut permeability in healthy volunteers［J］.Am J Clin Nutr.2016，104（2）：526-536.

［18］MARCHBANK T，DAVSION G，OAKES J R，et al.The nutriceutical bovine colostrum truncates the increase in gut permeability caused by heavy exercise in athletes［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2011，300（3）：477-484.

［19］VAN NIEUWENHOVEN M A，BROUNS F，BRUMMER R J.Gastrointestinal profile of symptomatic athletes at rest and during physical exercise［J］.Eur J Appl Physiol，2004，91（4）：429-434.

［20］MCKENNA Z，HOUCK J，DUCHARME J，et al.The effect of prolonged interval and continuous exercise in the heat on circulatory markers of intestinal barrier integrity［J］.Eur J Appl Physiol，2022，122（12）：2651-2659.

［21］HOLLAND A M，HYATT H W，SMUDER A J，et al.Influence of endurance exercise training on antioxidant enzymes， tight junction proteins， and inflammatory markers in the rat ileum［J］.BMC Res Notes，2015（8）：514.

［22］劉霞，金其貫，金愛娜.低氧訓練對大鼠小腸黏膜屏障功能的影響及其機制［J］.中國運動醫學雜志，2017，36（4）：312-319.

［23］BARBERIO M D，ELMER D J，LAIRD R H，et al.Systemic LPS and inflammatory response during consecutive days of exercise in heat［J］.Int J Sports Med，2015，36（3）：262-270.

［24］VAVRICKA S R，SCHOEPFER A，SCHARL M，et al.Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel Disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2015，21（8）：1982-1992.

［25］WIROTH J B，FILIPPI J，SCHNEIDER S M，et al.Muscle performance in patients with crohn's disease in clinical remission［J］.Inflamm Bowel Dis，2005，11（3）：296-303.

［26］PLOEGER H E，TAKKEN T，WILK B，et al.Exercise capacity in pediatric patients with inflammatory bowel disease［J］.Pediatr，2011，158（5）：814-819.

［27］SCHNEIDER S M，Al-JAOUNI R，FILIPPI J，et al.Sarcopenia is prevalent in patients with crohn's disease in clinical remission［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14（11）：1562-1568.

［28］BRYANT RV，OOI S，SCHULTZ CG，et al.Low muscle mass and sarcopenia：common and predictive of osteopenia in inflammatory bowel disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2015，41（9）：895-906.

［29］HARBORD M，ANNESE V，VAVRICKA S R，et al.The first european evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease［J］.Crohns Colitis，2016，10（3）：239-254.

［30］BORREN N Z，VAN DER WOUDE C J，ANANTHAKRISHNAN A N.Fatigue in IBD：epidemiology，pathophysiology and management［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2019，16（4）：247-259.

［31］GATT K，SCHEMBRI J，KATSANOS K H，et al.Inflammatory bowel disease and physical activity：a study on the impact of diagnosis on the level of exercise amongst patients with IBD［J］.Crohns Colitis，2019，13（6）：686-692.

［32］TEW G A，JONES K，MIKOCKA-WALUS A.Physical activity habits，limitations，and predictors in people with inflammatory bowel disease：a large cross-sectional online survey［J］.Inflammatory Bowel Diseases，2016，22（12）：2933-2942.

［33］GREENLEY R N，NAFTALY J P，WALKER R J，et al.Sports participation in youth with inflammatory bowel diseases：the role of disease activity and subjective physical health symptoms［J］.Inflammatory Bowel Diseases，2018，24（2）：247-253.

［34］MARCHIONI BEERY R M，Li E，FISHMAN L N.Impact of pediatric inflammatory bowel disease diagnosis on exercise and sports participation：patient and parent perspectives［J］.World J Gastroenterol，2019，25（31）：4493-4501.

［35］BUDDEN K F，GELLATLY S L，WOOD D L，et al.Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis［J］.Nat Rev Microbiol，2017，15（1）：55-63.

［36］BOULET L P，O'BYRNE P M.Asthma and exercise-induced bronchoconstriction in athletes［J］.N Engl J Med，2015，372（7）：641-648.

［37］曹志，劉猛，高炳宏.冬季項目優秀運動員運動誘發性支氣管痙攣——風險、診斷與治療［J］.體育科學，2021，41（4）：78-87.

［38］劉猛，高炳宏.優秀運動員運動誘發性支氣管痙攣：機制誘因、運動表現與診治預防［J］.中國體育科技，2022，58（4）：23-32，72.

［39］劉猛，曹志，莫仕圍，等.中國夏季奧運會項目優秀運動員運動誘發性支氣管痙攣的流行病學調查［J］.體育科學，2022，42（6）：42-53.

［40］曹志.我國部分冬季項目運動員運動誘發性支氣管痙攣的流行病學調查［D］.上海：上海體育學院，2022.

［41］BUSSOTTIM，DI MARCO S，MARCHESE G.Respiratory disorders in endurance athletes-how much do they really have to endure？［J］.Open Access J Sports Med，2014（5）：47-63.

［42］DEMPSEY J A，ROMER L，RODMAN J，et al.Consequences of exercise-induced respiratory muscle work［J］.Respir Physiol Neurobiol，2006，151（2-3）：242-250.

［43］PRICE O J，HULL J H，ANSLEY L，et al.Exercise-induced bronchoconstriction in athletes-a qualitative assessment of symptom perception［J］.Respir Med，2016（120）：36-43.

［44］AGGARWALB，MULGIRIGAMA A，BEREND N.Exercise-induced bronchoconstriction：prevalence，pathophysiology，patient impact，diagnosis and management［J］.NPJ Prim Care Respir Med，2018，28（1）：31.

［45］HALLSRAND T S，CURTIS J R，AITKEN M L，et al.Quality of life in adolescents with mild asthma［J］.Pediatr Pulmonol，2003，36（6）：536-543.

［46］BECKER J M，ROGERS J，Rossini G，et al.Asthma deaths during sports： report of a 7-year experience［J］.Allergy Clin Immunol，2004，113（2）：264-267.

［47］劉猛，章政，高炳宏，等.橘皮素生物活性及其對運動性哮喘的潛在功效［J］.天然產物研究與開發，2023，35（6）：1088-1099.

［48］CHENB，LUO J，HAN Y，et al.Dietary tangeretin alleviated dextran sulfate sodium-induced colitis in mice via inhibiting inflammatory response，restoring intestinal barrier function，and modulating gut microbiota［J］.Agric Food Chem，2021，69（27）：7663-7674.

［49］EUN S H，WOO J T，KIM D H.Tangeretin inhibits IL-12 expression and NF-κB activation in dendritic cells and attenuates colitis in mice［J］.Planta Med，2017，83（6）：527-533.

［50］SHUZ，YANG B，ZHAO H，et al.Tangeretin exerts anti-neuroinflammatory effects via NF-kB modulation in lipopolysaccharide-stimulated microglial cells［J］.Int Immunopharmacol.，2014，19（2）：275-282.

［51］HAGENLOCHERY，FEIHEAUER K，SCHAFFER M，et al.Citrus peel polymethoxyflavones nobiletin and tangeretin suppress LPS- and IgE-mediated activation of human intestinal mast cells［J］.Eur J Nutr，2017，56（4）：1609-1620.

［52］MIRRANDA-COMASG，PETERING R C，ZAMAN N，et al.Implications of the gut microbiome in sports［J］.Sports Health，2022，14（6）：894-898.

［53］STEVENSY，RYMENANT EV，GROOTAERT C，et al.The intestinal fate of citrus flavanones and their effects on gastrointestinal health［J］.Nutrients，2019，11（7）：1464.

［54］CHEN JB，WANG Y，ZHU T L，et al.Beneficial regulatory effects of polymethoxyflavone-rich fraction from ougan（Citrus reticulata cv.Suavissima）fruit on gut microbiota and identification of its intestinal metabolites in mice［J］.Antioxidants（Basel），2020，9（9）：831.

［55］ZHANGM，ZHU J，ZHANG X，et al.Aged citrus peel （chenpi） extract causes dynamic alteration of colonic microbiota in high-fat diet induced obese mice［J］.Food Funct，2020，11（3）：2667-2678.

［56］CHEN Q，WANG D，GU Y，et al.Tangeretin prevents obesity by modulating systemic inflammation，fat browning，and gut microbiota in high-fat diet-induced obese C57BL/6 mice［J］.Nutr Biochem，2022（101）：108943.

［57］劉猛，莫仕圍，秦春莉，等.橘皮素與乳清蛋白的合用對短跑運動員冬訓期間血清睪酮、皮質醇水平的影響［J］.中國應用生理學雜志，2021，37（6）：678-682.

［58］VANUYTSELT，VAN WANROOY S，VANHEEL H，et al.Psychological stress and corticotropin-releasing hormone increase intestinal permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism［J］.Gut，2014，63（8）：1293-1299.

［59］TOMINARIT，HIRATA M，MATSUMOTO C，et al.Polymethoxy flavonoids，nobiletin and tangeretin，prevent lipopolysaccharide-induced inflammatory bone loss in an experimental model for periodontiti［J］.Pharmacol Sci，2012，119（4）：390-394.

［60］MATSUMOTO S，TOMINARI T，MATSUMOTO C，et al.Effects of polymethoxyflavonoids on bone loss induced by estrogen deficiency and by LPS-dependent inflammation in mice［J］.Pharmaceuticals（Basel），2018，11（1）：7.

［61］HIRATAM，TOMINARI T，ICHIMARU R，et al.Effects of 4'-demethylnobiletin and 4'-demethyltangeretin on osteoclast differentiation in vitro and in a mouse model of estrogen-deficient bone resorption［J］.Nutrients，2023，15（6）：1403.

［62］HEF，LI J，LIU Z，et al.Redox mechanism of reactive oxygen species in exercise［J］.Front Physiol，2016（7）：486.

［63］LIANGF，FANG Y，CAO W，et al.Attenuation of tert-butyl hydroperoxide （t-BHP）-induced oxidative damage in HepG2 Cells by tangeretin：relevance of the Nrf2-ARE and MAPK signaling pathways［J］.Agric Food Chem，2018，66（25）：6317-6325.

［64］KOUG，LIU M，ZHOU Z，et al.Citrus tangeretin reduces the oxidative stress of the myoca rdium，with the potential for reducing fatigue onset and myocardial damage［J］.Journal of Functional Foods，2019（54）：249-53.

［65］劉猛，莫仕圍，周志欽，等.橘皮素對高強度運動誘發的人體皮質醇應激反應的影響［J］.中國應用生理學雜志，2021，37（5）：523-528.

［66］劉猛，高炳宏.橘皮素補劑對優秀運動員運動誘發性支氣管痙攣的治療效果研究［J］.中國體育科技，2023，59（3）：3-12.

［67］KOUG，LI Z，WU C，et al.Citrus tangeretin improves skeletal muscle mitochondrial biogenesis via activating the AMPK-PGC1-α pathway in vitro and in vivo：a possible mechanism for its beneficial effect on physical performance［J］.Journal of Agricultural amp; Food Chemistry，2018，66（45）：11917-11925.

［68］SCHIRMERM，GARNER A，VLAMAKIS H，et al.Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease［J］.Nat Rev Microbiol，2019，17（8）：497-511.

收稿日期：2023-05-25

作者簡介：蔡"昊（1996-"），男，山東棗莊人，碩士研究生，研究方向為體育傳播。

通訊作者：何"明（1982-"），男，河南洛陽人，碩士，副研究員，研究方向為科學健身指導。