活血化瘀法治療冠心病合并慢性心力衰竭的研究進展

劉 用,肖 狄,葉家奇,潘 熠,康靜璠,張玲霞,張立晶

(1. 北京中醫藥大學東方醫院,北京 100078;2. 北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700)

心力衰竭(heart failure,HF)是一種由任何結構性或功能性損害導致心室收縮或充盈障礙,從而引起的一組復雜臨床綜合征[1-2]。《中國心血管健康與疾病報告2021》[3]指出目前我國心力衰竭(心衰)患者高達890萬,且這一數字還隨著人口老年化持續增長,儼然已成為我國心血管病領域重要的公共衛生問題。冠心病是心力衰竭的主要病因,研究顯示45%以上慢性心衰的致病因素為冠心病[4]。積極治療冠心病,改善患者的心功能,增加運動耐量,一直是我國冠心病合并慢性心衰防治的首要任務。現代醫學雖然對冠心病心衰的發病機制有了突破性的認識,在治療上也取得了一定的進展,但慢性心衰患者的30 d再入院率仍高達21.7%[5],高病死率和再入院率給社會、家庭及患者本人帶來了極大的負擔。中醫藥在治療冠心病心衰方面積累了豐富的經驗,能夠從多靶點、多環節、多機制、多方位發揮作用,與西醫治療相輔相成,共同提高臨床療效,在改善患者心功能、提高生活質量等方面具有獨特的優勢[6]。現將近年來活血化瘀法治療冠心病合并慢性心力衰的進展綜述如下,以期為臨床診療工作提供一定的參考。

1 活血化瘀法治療冠心病心衰的理論依據

冠心病在中醫學中歸于“胸痹”“心痛”的范疇,其主要病機為“氣虛血瘀”,病性屬本虛標實。血瘀作為“標實”的病機,在冠心病的發生、發展中扮演著重要的角色[7],正如《素問·痹證》云“脈者……澀則心痛”,心脈痹阻,不通則痛。心衰病同樣屬于本虛標實之證,病機離不開“虛”“瘀”“水”三字[8]。《醫林改錯》云:“元氣既虛,心力不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀”,說明了心衰病氣虛血瘀證的發病機制。現代醫學大家陳可冀院士、吳以嶺院士、顏德馨國醫大師、陳伯鈞教授同樣認為血瘀是心衰病的中心病理環節,氣虛與血瘀貫穿本病的始終[9-12]。因此,筆者認為冠心病患者本身具有血瘀的病理基礎,而瘀和水二者又可相互影響,水腫可致血瘀,血瘀又可加重水腫,形成惡性循環,正如《金匱要略·水氣病脈證并治》中云“血不利則為水”,故活血化瘀法治療冠心病合并慢性心衰有著巨大的潛力。

2 活血化瘀法治療冠心病心衰的臨床證據

2.1系統評價 韓文博等[13]meta分析中,納入12篇文獻,1 031例冠心病心衰患者,研究結果顯示,與西藥常規治療相比,加用溫陽活血中藥可顯著改善冠心病心衰患者的心功能(RR = 1.24,95%CI:1.15～1.34),增加左室射血分數(LVEF)(MD = 2.65,95%CI:2.03～3.28),提高6 min步行距離(6MWD)(MD=38.37,95%CI:24.97～51.78),且具有較好的安全性。田野等[14]在評價芪參益氣滴丸(益氣活血、通脈止痛)治療冠心病心衰有效性和安全性的meta分析中也得出類似結論,在常規西藥治療的基礎上,采用“益氣活血通脈法”可有效提高缺血性心衰患者的LVEF [WMD = 6.55,95%CI(5.35,7.74),P<0.01]及6MWD [WMD=71.37,95%CI(53.28,89.47),P<0.01],并降低患者血漿腦鈉肽(BNP)的水平。雖然針對心衰的不同階段,對應的中醫證型有所不同,治法治則也有所差異,但當患者同時具備心衰癥狀及心臟結構功能異常,甚至治療后癥狀仍不緩解時,病機仍然以氣虛血瘀為主,主要證型為氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證、陽氣虧虛血瘀證[15]。從以上包含“活血法”的系統評價中也可看出,針對冠心病心衰的治療,均達到較好的療效。

2.2臨床試驗 喬利杰等[16]采用益氣活血方及其拆方(益氣方、活血方)治療冠心病心衰(NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級)氣虛血瘀證患者研究發現,與對照組相比,益氣活血組可顯著降低患者中醫證候積分(P<0.05)、NYHA心功能分級(P<0.01),并改善能量代謝相關指標,提示在西醫規范化治療的基礎上,應用益氣活血方可顯著提高氣虛血瘀證冠心病心衰患者的臨床療效,改善心功能。周苗等[17]采用小樣本的RCT研究,在常規治療的基礎上加用溫陽活血方干預冠心病心衰患者(NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級)3個月后發現,觀察組和對照組LVEF、6MWD、SAQ評分均較治療前明顯升高,NT-proBNP均較前所有下降,且觀察組各項指標改善程度均明顯優于對照組(P<0.05)。在硬終點方面,1年后隨訪發現,觀察組因心衰再住院率明顯低于對照組(P<0.05)。吳貽宏[18]在觀察溫陽益氣活血湯輔助治療冠心病心衰患者(NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級)的研究中也得出類似的結論,研究結果表明,在常規治療基礎上加用溫陽益氣活血湯,其總有效率、心功能及心絞痛改善情況均優于對照組。綜上所述,活血化瘀法在心衰的各階段治療均有所涉及,且均在臨床上取得較好的療效。

2.3文獻研究 喬利杰等[19]通過文獻研究發現,在治療冠心病心衰氣虛血瘀證的臨床組方中,使用頻率最高的前3位單藥分別為黃芪、丹參、川芎,其中藥物分類以補虛藥(31.4%)和活血化瘀藥(28.2%)為主,聚類分析以黃芪、丹參、川芎等組合為主,說明治療冠心病心衰氣虛血瘀證以益氣活血為基本治法。賈秋蕾等[20]基于Citespace軟件對中藥治療心衰的研究進行了可視化分析,研究發現中心性最高的高頻關鍵詞是“冠心病”,且益氣活血利水中藥聯合西藥治療冠心病心衰在臨床中取得較好療效,展示了冠心病——心衰依然是未來的研究熱點。曾麗萍等[21]基于文獻研究,在總結冠心病心衰“和法”的組方用藥規律中發現,藥物類別使用最高的為補虛藥(29.4%)和活血化瘀藥(9.9%),且聚類分析中得出“理氣活血化瘀”的藥物組合,如川芎、丹參、當歸、白芍。從以上文獻研究中可以看出,活血化瘀法在冠心病心衰中的應用較為廣泛,在一定程度上可為中醫藥治療冠心病心衰提供選方用藥的參考。

3 活血化瘀法治療冠心病心衰的效應機制

3.1調節金屬蛋白酶系統,重構心肌細胞外基質孫曉寧等[22]通過結扎大鼠冠脈前降支制作心梗后心衰模型,采用益氣活血中藥干預6周后發現:與空白組相比,模型組大鼠心肌組織中金屬蛋白酶基質-1(MMP-1)的mRNA及其蛋白表達明顯升高,Ⅲ型膠原mRNA及蛋白表達明顯下調(P<0.05);而中藥組與模型組相比,其MMP-1的mRNA及蛋白表達明顯下降,Ⅲ型膠原的mRNA及蛋白表達明顯升高(P<0.05),且超聲結果提示,中藥組大鼠相較于模型組LVEF明顯升高,左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑明顯降低(P<0.05)。提示益氣活血中藥可通過調節金屬蛋白酶系統,具體表現為降低心肌組織中MMP-1的含量,抑制Ⅲ型膠原的過度降解,從而起到保護心肌組織正常結構、改善心功能的作用。其他相關研究也得出類似結論,王振濤等[23]在研究益氣升陷活血方對心梗后心衰大鼠心肌Ⅰ、Ⅲ型膠原的影響中發現,益氣升陷活血方能下調心梗后心衰大鼠心肌Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量。張艷等[24]研究基質金屬蛋白酶基質-9(MMP-9)在慢性心衰中的作用時發現,益氣活血利水中藥可通過抑制心肌組織中MMP-9的表達,從而達到抑制或逆轉心室重構,改善慢性心衰的目的。馬金等[25]在研究益氣活血復方聯合運動訓練對心梗后慢性心衰大鼠心室重構的實驗中發現,益氣活血復方聯合運動訓練能減輕心室重構,其機制可能與抑制MMP-1的表達,提高Ⅲ型膠原表達,進而減輕甚至逆轉心室重構相關。

3.2改善心肌纖維化 邢俊娥等[26]在探究益氣活血方改善心衰大鼠心功能的實驗中發現,與假手術組比較,模型組大鼠心肌Dvl1蛋白和磷酸化GSK-3β(p-GSK-3β)的表達升高(P均<0.05); 與模型組比較,益氣活血方低、高劑量組大鼠心肌Dvl1、p-GSK-3β表達下降(P均<0.05)。而Dvl1過表達可誘導心肌細胞的肥大[27],GSK-3β活性在心肌纖維化中明顯增強[28]。由此提示,益氣活血方可通過抑制Wnt/β-catenin信號通路中Dvl1和p-GSK-3β的過表達來改善心衰早期心肌形態學的重構和心肌纖維化。劉賢嫻等[29]通過結扎大鼠左冠狀動脈前降支構造心梗后心衰模型,采用活血復方干預28 d后,HE染色顯示正常對照組大鼠心肌細胞排列整齊,纖維走行正常,但模型組心肌纖維走行混亂,纖維斷裂、缺失,心肌損傷嚴重;與模型組相比,中藥組以上微觀表現均有所改善,心肌纖維走行逐漸有序,纖維重組,且心肌中Klotho蛋白含量增多,與模型組相比差異有統計學意義(P<0.05)。研究顯示Klotho可通過激活核因子E-2-相關因子2(Nrf 2)促進谷胱甘肽還原酶(GR)的表達,而GR心臟特異性過表達可延緩心肌纖維化的進程[30]。

3.3抑制心肌細胞凋亡 張海燕等[31]通過結扎大鼠左冠狀動脈法建立心梗后心衰動物模型,并隨機分為模型組、活血益氣組、西藥組,治療4周后通過TUNEL法測定心肌細胞凋亡,PCR檢測凋亡基因Bcl-2和Bax的mRNA水平。結果發現:中藥組和西藥組心肌細胞壞死減少,存在輕微結締組織增生;中藥組和西藥組Bcl-2 mRNA水平顯著高于模型組,Bax mRNA顯著低于模型組(P<0.05)。提示益氣活血中藥可調節心梗后心衰大鼠凋亡基因,促進抗凋亡基因的表達,抑制心肌細胞凋亡,從而改善心功能。邢俊娥等[32]在研究益氣活血方對心衰大鼠心肌細胞凋亡影響的實驗中也發現,益氣活血方可減少心衰大鼠心肌組織的細胞凋亡,且與陽性藥物組相比,其細胞凋亡的陽性反應面積更低(P<0.05),提示益氣活血方組在改善心衰大鼠心肌組織細胞凋亡方面效果優于陽性對照組。

3.4調節心肌細胞的能量代謝 寧鑫等[33]研究了益氣活血復方對慢性心衰大鼠心肌Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶及線粒體蛋白的影響,在實驗中通過結扎冠脈前降支聯合游泳及饑餓等手段構建慢性心衰模型。連續用藥7周后發現,與正常組比較,模型組心肌Ca2+-ATP酶、Na+,K+-ATP酶活性和線粒體蛋白濃度顯著降低(P<0.05);與模型組比較,曲美他嗪組、益氣活血復方組Ca2+-ATP酶、Na+,K+-ATP酶活性及線粒體蛋白濃度顯著上升(P<0.05)。由此得出結論,益氣活血復方可能通過調節心肌細胞的能量代謝過程來發揮其治療心衰的作用,具體表現為促進心肌細胞Na+,K+-ATP、Ca2+-ATP酶的活性和提高線粒體蛋白濃度。廖佳丹等[34]通過觀察益氣活血復方對心梗后心衰大鼠心肌線粒體肌酸激酶(mit-CK)mRNA及mit-CK蛋白表達的影響,從能量代謝角度探究了中藥在慢性心衰治療中的作用。結果發現模型組mi-CK mRNA及mi-CK蛋白的表達均下降,與正常組相比有顯著性差異(P<0.01)。與模型組比較, 益氣活血復方組mi-CK mRNA及mi-CK蛋白表達均升高,差異均有統計學意義(P<0.05)。因此得出結論,益氣活血復方可以增加心衰大鼠心肌mi-CK mRNA及mi-CK蛋白的表達、改善ATP轉運穿梭效率,起到調節心肌能量代謝的作用,達到治療心衰的目的。

4 小 結

目前西醫治療心衰的藥物主要為“新四聯”藥物,盡管取得不錯的效果,但近年來多項研究證明中醫藥在治療冠心病心衰上具有獨特的優勢。從以上臨床及基礎研究可以看出,活血化瘀相關治法在冠心病心衰的治療中應用廣泛,且取得較好的療效。但由于冠心病心衰的病機是“虛”—“瘀”—“水”動態演變的過程,因此單純采用活血化瘀法治療冠心病心衰似乎不太可能,在臨床診療工作中需結合患者情況,在重視活血化瘀的同時采取辨證施治。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。