基于絡病理論運用絡虛通補法治療糖尿病骨質疏松

王寅翎 王 彬

(天津中醫藥大學第一附屬醫院,國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津,300381)

糖尿病骨質疏松(Diabetes Osteoporosis,DOP)是由糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)引起的骨骼系統的慢性并發癥,常表現為骨痛、骨骼畸形、骨折風險增加、骨量降低、骨脆性增加、骨微結構異常等[1]。近年來,隨著生活方式改變,如低體力活動、過量紅肉攝入等,導致肥胖、高脂血癥等高危因素增多,DM患病率逐年攀升[2],DOP也逐漸成為了繼發性骨質疏松的主要原因。其導致的骨質流失及骨微結構的惡化大大增加了骨折風險,嚴重影響患者骨質健康及生命質量[3-4]。

絡病即絡脈病變,是廣泛存在于多種內傷疑難雜病和外感重癥中的一種病理狀態,其以絡脈瘀阻,絡虛不榮為主要病機,以絡脈輸布滲灌氣血功能障礙為主要特點,使機體臟腑失于濡養,進而推動疾病發展[5]。現代醫學研究認為,絡脈瘀阻與微循環障礙密切相關,活血通絡本質即為改善微循環障礙[6],而微循環障礙即絡脈瘀滯則為DOP發生的重要環節[7]。既往臨床調查證明,DOP患者在臟腑虧虛基礎上多并發氣虛血瘀證,而絡虛通補法作為其重要治療手段,已被臨床廣泛應用并認可。故本文基于絡病理論,探討絡病-微循環障礙-DOP之間的相關性以及絡虛通補法在DOP中的應用,擬為DOP的診治提供新的方向。

1 中醫理論及溯源

《靈樞》首次對絡脈的形態及功能進行了描述：“節之交,三百六十五會者,絡脈之滲灌諸節者也”“經脈者,行血氣而營陰陽,濡筋骨,利關節。”說明了絡脈通達內外的分布特點以及滲灌氣血于全身各節的生理功能[8]。而在病理上,絡脈則具是病邪入侵的通路之一,《素問·繆刺論篇》有云：“今邪客于皮毛,入舍于孫絡,留而不去,閉塞不通,不得入于經,流溢于大絡,而生奇病也。”當人體正氣虧虛時,邪氣侵襲傷絡而發絡病,氣血運行不暢則“閉塞不通”,五臟六腑失于濡養,同時抵御外邪能力下降,導致多種疾病的發生。清代醫家葉天士則在《臨證指南醫案》中首次提出“久病入絡”理論,“初為氣結在經,久則血傷入絡”,再次強調絡脈“不通”是病變的主要原因,認為疾病初起多見于氣分而在經,諸病日久不愈則邪氣深入,傷及血分而在絡,發為絡病[9]。

絡脈病變廣泛存在于慢性病病理演變過程中,“久發頻發之恙,必傷及絡,絡乃聚血之所,久病,病必瘀閉”。中醫古籍中無具體診斷與DOP相對應,可歸屬于中醫“消渴”合并“骨痿”之范疇[10],多位醫家提出脾腎等臟腑虛損為該病發病基礎、痰瘀致脈絡瘀滯為致病的重要因素：消渴日久、纏綿不愈,脾病腎虧則髓無以生,氣虛推動無力則血行瘀滯;肝腎陰虛則骨生化乏源,加之陰虛燥熱耗其津,津血同源,瘀血內生;瘀阻脈絡,骨絡無所養,發為骨痿[11]。此外,DOP多以骨節酸疼、筋骨羸劣、腿脛消細為主癥,與《臨證指南醫案》中“絡中氣血,寒熱虛實,稍有留邪,皆能致痛”的論述一致,且該病病情反復、纏綿不愈,從消渴至消渴骨痿并發多需數年時間,符合“久病入絡”“久痛入絡”的特點[12]。

綜上所述,DOP隸屬于絡病范疇,病性本虛標實,病位在絡,證屬絡脈瘀阻、骨失所養,與腎肝脾等臟腑虧虛密切相關,治宜并用通絡及補虛之法,寓通于補,扶正以祛邪。

2 絡病-微循環障礙-DOP的相關性

2.1 絡病與微循環障礙 近代吳以嶺院士對絡病理論進行了深入研究,指出“久病入絡、久痛入絡、久瘀入絡”的絡病發病特點,闡明絡病以“瘀阻”“郁滯”“絀急”為主要病機變化[13-15]。仝小林等[16]和鄭玉嬌等[17]則根據DM及其并發癥的發展規律,提出將消渴病改稱為“糖絡病”,即由血糖增高等因素所引起的絡脈損傷,認為糖絡病以絡滯-絡瘀-絡閉(損)為主要演變過程,在傳統消渴治療的基礎上更加強調活血通絡的重要作用。

現代研究認為,微循環系統與人體之絡脈聯系密切[18]。從形態言,吳以嶺院士[19]研究發現中醫“孫絡”在百億級層面上與人體毛細血管網非常接近,與微循環系統在網格結構、分布彌散、雙向氣血流動等解剖形態學特點上具有同一性。從功能言,絡脈布散氣血以“通榮衛”,環流經氣以“滲灌諸節”,而微循環系統是機體血液與組織細胞之間物質代謝、能量交換、營養供應等方面的中心環節,提示絡脈與微循環系統在功能上具有一定的相似性[20]。從病機及發病特點言,微循環障礙以血液流動受阻、血黏度增高、血流動力學改變等為主要特點,以血流瘀滯不通及灌注不足為主要表現;而絡病以絡脈瘀滯、氣血津液輸布異常為主要病因病機,絡病與微循環障礙發病機制相通,進一步說明了絡病與微循環障礙的相關性[21]。此外,微血管痙攣引發微循環障礙,與“絡脈絀急”之絡病病機變化類似[6]。

綜上所述,絡脈與微循環系統密切相關,絡病本質即為微血管病變,而“通絡”本質即為改善微循環障礙。

2.2 微循環病變與DOP 成骨和血管生成之間關系密切,并被稱為“血管生成-成骨耦合”作用[22]。研究結果表明：毛細血管生成數量及血流量的減少,可使骨細胞處于缺血缺氧狀態,加速成骨細胞凋亡,影響骨代謝,破壞骨平衡,導致骨質疏松的發生[23]。骨骼是高度血管化組織,骨組織中的微循環系統為骨骼提供礦物質、營養,為修復細胞進入骨損部搭建通道及結構模板[24-25],并通過調控血管內皮細胞生長因子、血小板衍生生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等多種細胞因子的表達參與骨代謝,在骨的再生、修復過程中起重要作用[26]。

近年來,國內外多項研究證實：糖尿病微血管病變是骨質疏松的危險因素之一[27-29]。長期高糖環境加速機體內糖基化終末產物(Advanced Glycation End Products,AGEs)的生成[30],過量AGEs積累與其受體結合產生過多的活性氧簇造成氧化應激,引起內皮細胞損傷及功能障礙,破壞血管壁與基膜結構[31];并升高叉頭框轉錄因子O亞族1蛋白表達水平,誘導內皮細胞氧化應激及凋亡,延遲血管生成和愈合[32],共同導致微循環障礙。趙晟珣等[33]選取120例老年男性DM患者,分別以經皮氧分壓及骨密度值衡量患者微循環病變程度及骨質疏松情況,結果顯示經皮氧分壓與第4腰椎、第5腰椎、全髖部椎體骨密度正相關,證實微循環系統異常與骨密度降低相關。GIUSEPPE等[34]通過觀察1型糖尿病和非糖尿病小鼠骨髓內皮細胞中差異表達的轉錄物,認為高糖狀態下RhoA的主要效應底物Rho激酶(Rho-associated Coiled-coil-forming Kinases,ROCK)和非受體酪氨酸激酶/血管內皮鈣黏蛋白信號通路被激活,加上蛋白激酶B失活,導致了糖尿病骨髓內皮功能障礙[29]。

由此可見,機體高糖狀態下多種因素共同作用造成微循環障礙,引起骨組織局部微血管生成抑制或灌注不足,導致骨營養不良、骨重建受累,與糖絡病之“血糖升高而引起絡脈損傷的疾病”定義相匹配[18],也進一步說明了絡病與DOP的密切關聯。

3 絡虛通補法治療DOP

3.1 絡虛通補法 清代葉桂《臨證指南醫案》有云：“大凡絡虛,通補最宜。”首次提出以“絡虛通補”為主要治則治療絡病[35]。《醫學真傳》亦有言：“通之之法各有不同,調氣以和血,調血以和氣,通也……虛者助之使通,無非通之之法也”,提出運用補法使氣血調達亦為通法的具體表現。絡脈為氣血匯聚之處,消渴日久臟腑虛損,耗氣傷津,《醫林改錯》云：“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀。”加之久病入絡,絡不充養,絡虛日久則營衛失常,“至虛之處,便是容邪之處”,氣血陰陽不足,推動無力,絡中血行瘀滯,氣血及精微物質無法通過骨絡充養骨髓、營養骨骼,日久發為骨痿。故治療應運用絡虛通補法以求標本兼治,即在補益的同時適當配伍通絡祛滯,以補為體,補絡虛之本;以通為用,通絡邪之標,暢通絡脈,疏通氣血,補偏救弊,以求氣血通、營衛和、陰陽平,“疏其血氣,令其調達”;改善機體微循環障礙及各部位缺血、缺氧狀態,恢復血液濡養功能,提高治療療效,改善預后。

3.2 絡虛通補法在治療DOP中的應用

目前多種中藥及復方對治療DOP均具有一定的療效,用藥多以補虛藥配伍活血化瘀藥物為主。補虛藥常用黃芪、人參等補氣生津,養血通痹;并以淫羊藿、黃精、熟地黃、山藥、龜甲、補骨脂、鹿角膠等益腎強骨,滋陰填髓,在此基礎上配伍牛膝、三七、當歸、丹參、血竭等活血化瘀之品,在補益氣血精髓之時,兼顧通絡祛邪,通補結合,使絡脈通而不滯,共奏補虛通絡之功。

3.2.1 單藥及藥對研究 現代多項藥理學研究結果顯示,中草藥對改善骨質疏松有明確作用。

黃芪-當歸：黃芪味甘,微溫,大補元氣,養血通痹,研究表明其可通過調控Toll樣受體4通路促進成骨細胞增殖和分化,調節控轉錄因子叉頭框蛋白O3a/分泌型糖蛋白2/β-連環蛋白通路改善氧化應激狀態,提高骨組織及骨骼肌的抗氧化活性及成骨細胞活性[36-38]。當歸味屬甘、辛,性溫,入肝經、心經、脾經,可補血活血、調經止痛,被稱為“血中之氣藥”。二者配伍則使血有所生,氣有所依,絡通則氣血暢營,骨絡充養。另有動物研究結果顯示,黃芪當歸合劑可直接促進成骨細胞的增殖、分化和礦化,提高成骨細胞形成新生骨質的能力[39]。

三七-淫羊藿：三七散瘀止血、消腫定痛,其主要活性成分三七總皂苷可通過抑制晚期糖基化終產物受體(Receptor of Advanced Glycation Endproducts,RAGE)/促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK)通路來減輕DOP大鼠炎癥損傷,并可依賴于“成血管-成骨”耦合促進血管生成來預防OP小鼠骨質流失,從而起到骨保護作用[40]。淫羊藿性味辛甘,歸肝腎經,補腎陽,強筋骨,益精血。其主要活性成分淫羊藿苷通過上調成骨細胞關鍵基因runt相關轉錄因子2的表達、抑制MAPK和核因子(Nuclear Factor KappaB,NF-κB)的活性等,促進成骨細胞的生成、抑制破骨細胞的形成,改善骨質疏松[41]。三七與淫羊藿配伍,兩藥配伍通絡與補虛并行,共為補腎活血方之君藥。有體外細胞實驗結果證明：三七總皂苷和淫羊藿苷組分配伍對高糖條件下成骨細胞增殖抑制具有明顯的改善作用,對于改善高糖環境引起的骨代謝失衡療效顯著[42]。

牛膝-杜仲：牛膝和杜仲均始載于《神農本草經》中,牛膝味苦通泄,味甘緩補,主歸肝腎經,活血祛瘀的同時補益肝腎,益精填髓,強筋健骨。杜仲甘溫,入肝經,以補肝腎、強筋骨見長。《本草新編》有言：“雖牛膝亦補精之味,而終不能大補其精,則單用牛膝以治腎虛之膝,又何易奏效哉。”故配伍杜仲以增補髓益精之效,共奏補腎活血,強筋健骨之功[43]。王猛等[44]運用網絡藥理學和分子對接對杜仲-牛膝治療OP的分子機制進行探討,結果顯示該藥對治療OP的活性成分共42個和133個有效靶點,涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、腫瘤壞死因子、分泌型糖蛋白、缺氧誘導因子-1、MAPK等多條信號通路,通過調控成骨細胞、破骨細胞的增殖、分化及凋亡,影響骨代謝。此外,動物研究結果顯示牛膝-杜仲能激活胰島素信號通路,增加胰島素分泌,調節糖代謝;并清除機體內的氧自由基,防止脂質過氧化,減少高糖環境下的細胞損傷[45]。

綜上所述,補益活血、通補并用的藥物配伍在DOP治療中療效確切,藥物單體或配伍作用均可在一定程度上改善高糖環境下成骨細胞、破骨細胞的增殖、分化及凋亡,通過多種通道及基因轉錄表達影響骨代謝的平衡,同時改善胰島素抵抗,并減少高糖環境下氧化應激對機體損傷,從改善糖代謝和骨代謝兩方面共同抑制DOP的發生發展。

3.2.2 復方研究 除了單藥、對藥對于DOP防治具有一定療效外,在辨證基礎上的中藥復方及制劑也顯示出了一定的優勢。房其軍等[46]在研究補腎活血方治療DOP的療效觀察中發現,在西藥基礎上加用補腎活血方以補腎強骨,活血補氣,在改善患者骨代謝指標、緩解癥狀等方面療效更佳。季兵教授則通過研究中醫古籍結合自身多年臨床經驗,創立補腎活血方,方中重用黃芪、淫羊藿以補腎強骨,配伍丹參、血竭、制大黃等以活血化瘀,相比單用以骨碎補總黃酮為主要成分的強骨膠囊治療,補腎活血方在控制血糖、調節骨代謝指標、改善中醫臨床癥狀方面療效更加顯著[47]。于艷麗[48]選取DOP患者70例,與常規西醫觀察組對照,觀察組在對照組基礎上加以參芪補腎活血方,結果顯示觀察組臨床效果明顯優于對照組,采用參芪補腎活血方聯合西藥治療療效顯著,可促使患者臨床癥狀得到有效緩解。方朝暉教授復方補腎健脾活血顆粒(以淫羊藿、黃芪、當歸為君藥)并通過相關研究發現,該中藥復方能夠顯著升高腰椎骨密度、血清超氧化物歧化酶、骨鈣素水平和生命質量總積分,降低血清丙二醛和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b含量,減少DOP患者氧化應激損傷,改善骨代謝,增加骨密度,且未見明顯不良反應[49]。許騰飛等[50]對參芪復方(組成：黃芪、人參、山藥、天花粉、山茱萸、制大黃)在DOP中的應用進行研究,結果提示參芪復方可能通過提高胰島素樣生長因子-1、胰高血糖素樣多肽-1表達,增加成骨細胞數目,刺激骨形成,有效保護骨質;降低腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6表達,降低破骨細胞活性,調節骨代謝;改善大鼠骨組織高轉換狀態,進而提高大鼠骨密度,達到延緩或治療DOP發生發展的目的。

由此可見,絡虛通補運用于DOP治療當中多收獲較好療效,復方多以益氣養血、補腎助陽之藥為君,同時配伍具有辛溫之品的活血藥物,使補而不滯,通而不虛,扶正與祛邪兼顧,標本同治,以達疏通脈絡,“通則不痛”之效。

4 小結

DOP是一種糖尿病患者常見的并發癥,其起病隱匿、病情纏綿,嚴重影響患者生命質量。現代醫學的治療多在控制血糖的基礎上給予調節骨代謝藥物,但其不良作用多、經濟負擔重,難以收獲預期療效。而中醫藥基于絡病理論,以骨絡為主要病位,以臟腑虛損、絡脈瘀滯為主要病機,以絡虛通補為主要治則,運用補虛藥與活血藥等靈活配伍,補益脾腎、疏通絡脈,使髓有所充、骨有所養,緩解癥狀的同時改善骨代謝,以達到延緩該病發展的目的。此外,絡脈瘀阻、絡虛不榮即為微循環障礙,也是DOP、絡病發生發展的共同病理機制,且DOP癥狀以“痛”為主,病程長,與中醫絡病纏綿難愈的特性相似,故基于絡病理論,遵循“大凡絡虛,通補最宜”之旨,對DOP進行病因病機的剖析及治療能夠收獲明確療效。將中醫傳統理論與現代醫學相結合可以更深層次的認識疾病的病理發展過程,從而更有針對性地提出治療方案,以收獲更好的臨床結局。但目前仍缺乏大樣本、多中心的前瞻性研究及統一的療效評價指標為臨床治療提供可靠依據,且部分中藥及配伍的成分復雜,具體作用的信號通路仍不明確,仍需要進一步研究。

利益沖突聲明：無。