中西醫診治兒童性早熟研究進展*

章淼瀅,孫艷艷,孫雯,俞建

國家兒童醫學中心,復旦大學附屬兒科醫院,上海 201102

性早熟(precocious puberty,PP)是指男童在9歲前,女童在8歲前呈現第二性征[1],按發病機理和臨床表現,可分為中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)、外周性性早熟(peripheral precocious puberty,PPP)[2]。性早熟可促進骨骼發育,影響最終身高,同時,患兒因與同齡正常兒童的外表差異而產生焦慮、抑郁情緒,嚴重影響其生活質量[3-6]。中醫藥辨治該病有顯著療效,但目前尚無該方面系統綜述,筆者將近年來中西醫診斷和治療性早熟的研究綜述如下。

1 性早熟診斷

1.1 診斷年齡不同種族中的青春期開始年齡存在差異,性早熟的年齡界定也應有所不同。一項2020年發表的最新系統回顧和薈萃分析結果提示1977年至2013年,全世界女童乳房開始發育年齡每10年下降0.24歲[7]。丹麥一項研究顯示,近20年青春期啟動年齡男童(睪丸容積>3 mL)提前2.4月,女童(乳房發育)提前12月[8-9]。韓國一項橫斷面研究提示,1988—2023年出生的韓國女孩月經初潮年齡有持續下降趨勢[10]。我國一項橫斷面調查顯示,青春期啟動年齡女童為6.30歲,男童為7.72歲[11]。2022年中國中樞性性早熟診斷與治療專家共識(簡稱2022中國CPP共識)診斷CPP標準為:女童7.5歲前出現乳房發育或10.0歲前出現月經初潮,男童9.0歲前出現睪丸發育[2]。

1.2 性腺發育評估

1.2.1 B超形態學檢查研究顯示,CPP組子宮長度、橫徑、宮底、體積、截面積均較單純性乳房早發育組顯著增大[12]。Yuan等[13]研究顯示,中國女童CPP組的子宮長度、子宮體積和平均卵巢體積明顯大于單純性乳房早發育組。2021年,一項女性盆腔超聲在鑒別性早熟和單純性乳房早發育診斷中的應用研究結果顯示,性早熟組與單純性乳房早發育組之間卵巢體積、宮頸底比、子宮長度、子宮橫截面積和子宮體積有明顯差異[14]。Reina-Alzate等[15]研究顯示,8歲以下女童子宮體長度、子宮內膜回聲對診斷青春期是否啟動具有參考作用。

1.2.2 子宮動脈搏動指數2019年意大利一項研究結果顯示,區分青春期和青春期前女孩的最佳子宮動脈搏動指數(pulsatility Index,PI)界值為4.6,子宮PI值大于4.6結合子宮縱徑小于35 mm,可以無創排除女性性早熟,與促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)刺激后黃體生成素(luteinizing hormone,LH)峰值檢查相比,精度相當,成本更低[16]。Cheuiche等[17]研究顯示,青春期前女孩的平均PI明顯高于青春期初期和青春期后期,反映了隨著青春期的進展,流向子宮的血液逐漸增加,PI<5.05 、子宮體積>3.75 mL聯合判斷青春期啟動的敏感性為73%,特異性為95%,陽性預測值為97%,準確性為79%。子宮動脈搏動指數結合子宮形態的多普勒超聲將成為確認青春期啟動的高特異性且無創的檢測方法。

1.3 下丘腦-垂體-性腺軸發育啟動的評估

1.3.1 GnRH激發試驗2017年丹麥一項研究提示在GnRH激發試驗中,<3歲正常體重的健康女孩LH水平>9.2 IU·L-1,激發的LH/卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)比值>0.43,對CPP女孩的診斷具有重要意義[18]。在青春期早期,GnRH刺激測試可能受到BMI的影響,肥胖女孩的LH峰值和LH/ FSH比非肥胖女孩明顯更低[19]。2022年中國CPP共識建議GnRH激發試驗LH峰值≥5.0 U·L-1、LH峰值與FSH峰值的比值≥0.6提示性腺軸啟動[2]。GnRH激發試驗是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據,但診斷的界值需要考慮患兒年齡和體重因素。

1.3.2 尿促性腺激素2019年韓國一項研究顯示,評估CPP最佳界值分別為隨機尿LH 0.20 IU·L-1,隨機尿FSH 3.03 IU·L-1,隨機尿LH/FSH為0.08[20]。Lee等[21]研究顯示,尿LH濃度 0.725 IU·L-1是預測GnRH激發試驗陽性的顯著臨界值。Zhan等[22]研究顯示,尿LH≥1.74 IU·L-1聯合尿LH/尿FSH≥0.4具有更高的特異性(86.6%)。隨機尿促性腺激素濃度檢測將成為女孩CPP初始篩查的重要方法。

1.4 頭顱影像學檢查2022年中國CPP共識建議所有男童及6歲以下女童診斷CPP時進行頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查以排除顱內病變,6歲以上的CPP女童如出現性發育快速進展征象或神經精神異常表現時也應該考慮行頭顱影像學檢查[2]。Wu等[23]研究結果顯示,特發性CPP組垂體長度、高度、體積均顯著高于單純性乳房早發育組(P<0.05)。2020年土耳其女孩性早熟MRI嗅球和眼球體積研究提示,與對照組相比,性早熟女孩嗅球體積均值較大、垂體高度均值較高、眼球體積均值較小 (P=0.000);嗅球體積、眼球體積和垂體高度的界值分別為62.27 mL、10.7 cm3和4.71 mm[24]。2021年韓國一項研究顯示,ICPP組腦灰質體積(內側前額皮質、頂葉上回、邊緣上回、角回、中央后回、枕上回、楔形、海馬、海馬旁回、后扣帶回、小腦皮層)和腦白質體積(島狀、尾狀、胼胝體脾)顯著增加,后扣帶回和小腦皮層的腦灰質體積與促性腺激素釋放激素激動劑刺激的LH濃度呈正相關[25]。頭顱MRI不僅從定性角度明確CPP病因,而且能從定量角度輔助性早熟診斷和鑒別診斷。

1.5 分子遺傳學檢測Valadares等[26]研究發現,特發性CPP患者中MKRN3變異的總流行率為9.0%,亞洲國家患者中MKRN3變異總患病率相對更低(2.0%),男性患病率高于女性,家族性CPP患者中MKRN3變異率為19.0%[26]。一項家族性或特發性CPP患者的多民族隊列篩選MKRN3序列變異研究發現,9.9%患者有18種不同的MKRN3功能喪失,其中75%CPP患者為MKRN3的嚴重變異(6移碼變異、1獲取終止變異,1啟動子區域缺失),25%(18/71)為MKRN3錯義致病變異;與錯義變異的患者相比,MKRN3嚴重變異患者的骨齡進展更明顯,并且基礎LH水平更高[27]。2023年美國無親緣關系的CPP隊列研究發現,MKRN3變異發生率為10.7%,鑒定出8個雜合MKRN3變異(5個是新的錯義變異,2個已報道變異,1個移碼變異),其中15%的CPP家族史陽性患者攜帶MKRN3突變,與無MRKN3變異的CPP女孩相比,MKRN3變異女孩出現青春期初始體征的年齡更早,基礎血清促黃體生成素和促卵泡激素水平更高[28]。2020年168例西班牙裔特發性CPP兒童基因檢測結果發現5個罕見 MKRN3變異(4個錯義變異和1個移碼變異)在非家族性CPP女童中被發現,一名散發性CPP女童為DLK1剪接位點交界處罕見的等位基因缺失(c.401_404+8del)[29]。DLK1是父系表達的印跡基因,其功能缺失變異導致家族性CPP[30]。2022年中國首次發現家族性DLK1-CPP,患者及其父親的DLK1中檢測到移碼變異c.479delC(p.P160fs*50)[31]。kisspeptin是GnRH分泌的有效激活劑,編碼kisspeptin及其受體的KISS1和KISS1R的基因變異導致CPP[32]。2021塞浦路斯CPP兒童致病變異研究發現,印跡MKRN3基因是該隊列研究中單基因CPP最常見的致病病因,p.Gly312Asp是最普遍的MKRN3基因致病變異,另外11名女孩中鑒定出9種罕見的DLK1變異,在6名女孩中鑒定出2種罕見的KISS1變異,在5名女孩中鑒定出2種罕見的MAGEL2變異[33]。2022年中國CPP共識建議有CPP家族史患兒進行基因檢測[2]。MKRN3變異是最常見的遺傳性CPP病因,對于起病早或者有早發育家族史的患兒應該進行基因檢測。

2 病因病機

2.1 陰虛火旺中國中西醫結合創始人時毓民教授最早總結上海名老中醫顧文化治療性早熟的經驗,提出性早熟發病機制為“腎陰虛、相火旺”[34],長期過食肥甘厚味,致陰陽失衡,相火亢盛,最終發展為性早熟[34]。蔡德培教授證實,中醫“腎”與下丘腦-垂體-卵巢軸的功能活動密切相關,中樞性性早熟女孩腎陰虛相火旺的物質基礎是下丘腦-垂體-卵巢軸提前發動且功能亢進[35]。國醫大師周仲瑛教授認為,性早熟病機為腎精不固,相火妄動[36]。鄭啟仲教授認為,相火內寄于肝腎是兒童正常發育的重要動力,相火偏亢則易導致性早熟[37]。

2.2 肝郁化火,痰濕壅滯上海市徐氏兒科第五代傳人趙鋆教授認為,兒童性早熟發育前期多為肝經郁滯證,易發于春季;進展期多為脾失健運、痰濕內蘊之證[38]。江蘇省中醫院兒科名中醫葉進認為,兒童性早熟病因為先天稟賦不足、后天失于調護,以陰虛火旺為基本病機,兼脾虛痰聚[39]。熊磊教授認為,性早熟患兒病初多有焦慮、恐懼心理,易致肝氣郁滯,郁而化火[40]。蔡建新等[41]認為,性早熟病因與先天不足、后天失養、環境改變有關,病機為陰陽失調,腎陰不足,相火偏亢,以肝腎陰虛為本,肝火、痰結為標。

2.3 其他段娟等[42]認為,兒童性早熟的自然演變也包含郁、熱、虛、損4個階段,郁的階段主要表現為痰濕壅滯證、肝郁氣滯證;熱的階段主要表現為痰熱互結證、肝郁化火證;虛的階段主要表現為陰虛火旺證、脾虛肝郁證、上熱下寒證等。趙鋆教授將性早熟分為發育前期、進展期、發育后期,發育前期多見肝經郁滯證,易發于春季;進展期多見脾失健運、痰濕內蘊證;發育后期多為沖任失調證[38]。

黑龍江省名中醫王有鵬首提“寒地兒科”學說。我國寒地寒冬漫長,室內外溫差較大,人們平素嗜食肥甘厚味等,故寒地肥胖女童性早熟患兒多以痰熱互結為主要病機[43]。江門市名中醫文潔珍主任認為,嶺南地區潮濕,夏季炎熱郁蒸,冬季溫暖無雪,加之人們獨特的生活飲食、作息習慣,當地兒童性早熟多為濕熱內蘊證[44]。趙鋆教授認為,東南沿海地區氣候多濕,兒童多飲食不節,兒童性早熟多為脾虛失運、痰濕內蘊,腎精不足,沖任不調所致[38]。

3 兒童性早熟治療

3.1 西醫治療2022年中國CPP共識建議采用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)治療CPP,其作用機制是與垂體前葉促性腺細胞的GnRH受體結合,使LH、FSH和性腺激素分泌減少,有效控制性發育進程,延遲骨骼成熟,改善最終成年身高(final adult height,FAH),避免心理行為問題[2]。

2011年,美國食品藥物管理局首次批準了一種3月劑型亮丙瑞林用于治療兒童CPP[45]。近期韓國的一項1月劑型和3月劑型亮丙瑞林治療CPP女孩的短期療效研究結果顯示,在人體測量參數和青春期抑制方面,3月劑型的短期療效與1月劑型相當[46]。韓國一項研究提示,在激素抑制和骨成熟抑制方面,長效曲普瑞林3月劑型的療效與1月劑型相當,3月劑型(11.25 mg)曲普瑞林能有效治療女孩CPP[47]。

2017年,美國食品藥物管理局批準了一種6月劑型曲普瑞林用于治療CPP[45]。一項6月劑型(22.5 mg)曲普瑞林對中樞性性早熟患者的療效和安全性的國際多中心非比較III期臨床試驗研究結果顯示,93.2%的患者在第6個月出現青春期前LH水平(刺激LH≤5 IU·L-1),在第12個月達到97.7%[48]。另一項6月劑型(45 mg)亮丙瑞林治療CPP的多中心研究顯示,87%的患者第24周 GnRHa 刺激后LH<4 IU·L-1,97%的女童乳房發育處于停滯狀態,男孩的外生殖器發育明顯減緩[49]。

3.2 中醫藥治療

3.2.1 中成藥蔡鍶等[50]研究表明,知柏地黃丸通過多成分、多靶點、多途徑綜合治療性早熟。Hu等[51]研究發現,知母皂苷元(知母提取物)可顯著延遲陰道開放時間,降低子宮、卵巢系數,降低子宮壁厚度。

徐海霞等[52]研究顯示,滋陰瀉火顆粒治療特發性中樞性性早熟陰虛火旺證,可改善主癥(乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分)、次癥(潮熱盜汗、咽干口燥、顴紅耳赤、次癥總積分)、子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、骨齡指數、血清性激素水平等,且療效優于知柏地黃湯(P<0.05)。一項多中心、隨機、單盲研究結果顯示,滋陰瀉火顆粒和滋腎清肝顆粒均能改善女童性早熟癥狀,滋陰瀉火顆粒在減小子宮、卵巢和卵泡大小方面療效更佳[53]。耿利娜等[54]研究顯示,滋陰化痰方治療陰虛火旺型女童性早熟療效優于知柏地黃丸。

3.2.2 中藥合劑復幼合劑為北京兒童醫院研制的治療兒童性早熟藥物,有黃柏、知母、生地黃、炙鱉甲、夏枯草、地骨皮、龍膽草組成,有滋補肝腎、清熱瀉火、疏肝解郁的功效[55]。實驗研究顯示,復幼方可延遲性早熟SD雌鼠陰道開放,降低卵巢和子宮濕重和系數,降低血清激素(E2、促卵泡激素和促黃體激素)水平和細胞GnRH水平,下調下丘腦Kiss1、GPR54和GnRH基因表達,下調GT1-7細胞GPR54和GnRH基因和蛋白表達[56-57]。He等[58]研究表明,滋陰瀉火合劑可延遲性早熟大鼠陰道開放時間,降低卵巢重量,降低LH水平,上調下丘腦Lin28b mRNA表達水平。景曉平等[59]研究表明,復方逍遙合劑治療肝郁化火型性早熟臨床療效明顯優于逍遙丸(P<0.05),復方地黃合劑治療性早熟陰虛火旺證臨床療效明顯優于知柏地黃丸(P<0.05)。

3.2.3 耳穴貼壓法《中醫兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)》將耳穴貼壓法用于兒童性早熟陰虛火旺證、肝郁化火證的治療中[60]。一項耳穴貼壓治療兒童性早熟的隊列研究提示,與治療前比較,治療后患兒E2水平明顯降低,乳房Tanner分期明顯改善,乳房脹痛、口中異味、五心煩熱、便干、舌紅評分明顯降低(P<0.05)[61]。耳穴壓丸聯合早熟方治療女童性早熟單中心隨機對照臨床研究顯示,耳穴壓丸聯合早熟方能有效治療女童痰熱互結型性早熟,可改善中醫證候,提高身高增長速度,控制體質量,延緩骨骼生長,療效優于單用早熟方[62]。研究顯示,與虎潛丸加減組和知柏地黃丸組相比,虎潛丸加減聯合耳穴壓豆可明顯提高中樞性性早熟陰虛火旺證女童的成年身高,改善血清性激素水平[63]。

4 小結

目前,越來越多的無創診斷技術正運用到兒童性早熟的診斷中,基因檢測技術促進了該病遺傳病因診斷的發展。對于該病的治療,西醫主要通過病因治療繼發性性早熟,對于特發性外周性性早熟沒有特殊治療方案,目前首選GnRHa。中醫認為,性早熟病機為陰虛火旺,肝郁化火,痰濕壅滯,治以滋陰降火、疏肝解郁或燥濕化痰,可改善癥狀,抑制骨齡快速增長。但目前中醫藥治療性早熟的臨床研究證據等級不高,缺少樣本量大、嚴格且全面的臨床研究,未來通過開展多中心的隨機對照、大樣本研究驗證中醫藥治療性早熟的療效。網絡藥理學和中藥成分動物實驗研究證明了中藥治療性早熟的部分機制,但中藥方劑成分復雜,多通過胃腸道吸收后起效,是否可以調節腸道菌群、產生特異性菌群,該菌群是否改變了機體中某些代謝產物水平從而發揮治療作用尚無相關研究,今后可開展更多的相關機制研究。