多對比度定量磁共振成像在中樞神經系統中的應用

繆佳麗，萬欣月，付君言，張軍

作者單位 復旦大學附屬華山醫院放射科，上海 200040

0 引言

多對比度定量MRI是一種新興MRI技術，近年來展現出了廣闊的應用前景，在臨床研究中取得了較多進展[1-2]，包括基于磁共振集成（magnetic resonance image compilcation, MAGiC）序列、戰略性獲取的梯度回波（strategically acquired gradient echo, STAGE）序列、多參數（multiple parametric, MTP）集成序列、多通道多回波（multipathway multi-echo, MPME）序列以及多回波-雙磁化準備快速采集梯度回波（multi-echo magnetization-prepared2 rapid gradient echoes, ME-MP2RAGE）序列等MRI技術[3]。MAGiC、STAGE、MTP 集成序列在一次掃描后可同時獲得常規T1WI、T2WI、質子密度加權成像（proton density weighted imaging, PDWI）等圖像以及重建后其對應的定量圖像[4]，這與定量MRI 技術如磁共振指紋成像[5]生成的定量圖像種類基本一致，但STAGE 和MTP 集成序列還能生成如磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging, SWI）和定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping, QSM）等更高級圖像[3,6]。相比常規序列掃描成像，大大縮短了掃描時間[6]，并可用于多部位的研究，如腦部[7]、肝臟[8]、膝關節[9]、乳腺[10]等，尤其在中樞神經系統的應用最為廣泛。MPME、ME-MP2RAGE 序列由于掃描時間較長，且生成的對比度及定量圖像相對較少，因而未開展廣泛的研究。

此前，有不少學者[11-13]將基于MAGiC序列的MRI技術稱為合成磁共振、集合磁共振等，而有學者[2]指出合成磁共振為定量磁共振圖像通過視覺評估或處理，以模擬任何所需的圖像采集協議的過程，因此就廣義上來說，多對比度定量MRI 技術也可包括在合成磁共振內。但本文著重于對多對比度定量MRI技術主要包括基于MAGiC 序列、STAGE 序列及MTP集成序列的MRI 原理及其中樞神經系統的研究進展、優勢及局限性進行綜述，力求推動其進一步研究及在臨床中的應用。

1 多對比度定量MRI的原理

1.1 MAGiC序列成像原理

MAGiC 序列是一種二維序列，以多動態多回波（multiple-dynamic multiple-echo, MDME）序列原理為基礎，也被叫做QRAPMASTE脈沖序列（通過使用渦輪自旋回波讀出的飽和恢復進行多回波采集量化弛豫時間和質子密度）[14]。MAGiC 序列包括在不同重復時間內施加4個120°飽和脈沖以及同時通過90°激勵脈沖和180°重聚焦脈沖進行雙回波采集組成，多飽和脈沖可計算獲得組織的T1、T2、B1 及質子密度（proton density, PD）的定量值，從而獲得相應的定量圖，通過后處理調整參數生成多種圖像，比如常規的T1WI、T2WI、T2 液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）、PDWI 圖，各種反轉恢復圖像包括短T1 時間反轉恢復的脂肪抑制圖像、相位敏感反轉恢復等[1,6,13]。

1.2 MTP集成序列及STAGE序列成像原理

MTP 集成序列及STAGE 序列均是以梯度回波序列為基礎的三維成像序列，兩者均用一對最佳翻轉角，分別為：4°/16°、6°/24°。前者采用雙重復時間、雙翻轉角及多回波設計，在兩個TR 間采集多個梯度回波，主要經過三步成像：第一步產生包括幅度圖像和相位圖像，以此為成像基礎；第二步復合成PDWI/T1WI/T2*WI圖，對比度加強的T1加權圖，T1/B1t圖、PD 圖、T*2/R*2 圖，SWI 及QSM 圖；第三步圖像在第二步圖像基礎上重建生成真正SWI（true SWI, tSWI），腦脊液、白質、灰質等圖。除此以外，MTP集成序列在每次激勵脈沖后可選擇性插入流量調制模塊，用以生成磁共振血管造影（magnetic resonance angiography,MRA）圖像[3]。而后者成像過程相對復雜，包括兩次雙回波梯度回波采集，均通過一對最佳翻轉角6°/24°，第一回波分別產生PDWI/T1WI 圖，在此基礎上生成各種定量圖（T1/B1t圖、PD/tPD圖、T*2/R*2圖）及對比度加強的T1 加權圖；第二回波產生SWI、tSWI及QSM 圖，進一步擬合也可重建生成腦脊液、白質、灰質等圖[15-17]。

2 多對比定量MRI在中樞神經系統的研究進展

2.1 MAGiC序列在中樞神經系統的應用

2.1.1 多發性硬化

多發性硬化（multiple sclerosis, MS）主要以局灶性腦白質斑塊為標志性病理學特征，是一種中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘的自身免疫性疾病[18]。目前，MAGiC 序列用于MS 的診斷和評估已有不少研究[19-22]。HAGIWARA[20]等學者利用MAGiC 序列回顧性地對21 例MS 患者進行研究，獲得白質斑塊、斑塊周圍白質、正常外觀白質中R1（1/T2）、R2（1/T2）、PD等常規MRI定量參數值，在此基礎上，經軟件計算獲得相應局部髓鞘體積、局部水腫體積等參數值，發現相較于常規MRI參數值，基于MAGiC 序列計算得出的局部髓鞘體積、局部水腫體積差異值更大，由此得出利用MAGiC 序列評估MS的白質斑塊較常規MRI更加敏感。也有研究[21]用MAGiC 序列對MS 患者整體和局部腦體積、弛豫值進行了定量研究，結果顯示其腦體積和弛豫值均有較明顯的改變。在此基礎上，SACCENTI 等[19]等進一步在3 個不同平面分辨率下利用MAGiC 技術測定19例MS患者和9例健康人腦組織和髓鞘體積，掃描時間分別為5 min 8 s、2 min 52 s 和2 min 1 s，結果顯示在較低平面分辨率下，健康對照和MS患者之間的白質體積、髓鞘體積和腦實質體積顯示出更顯著差異，表明了使用MAGiC 序列成像可在較低的平面分辨率評估MS 患者的腦萎縮和脫髓鞘改變，且掃描時間更短。順磁性邊緣病變常常與MS 疾病嚴重程度相關，因此有研究[22]將MAGiC 序列應用于順磁性邊緣、SWI 上等信號和低信號病灶及其周圍白質的T1 弛豫值定量檢測，結果顯示順磁性邊緣導致更明顯的斑塊周圍白質損傷。除此以外，MAGiC 序列在MS 中的可行性也在不少研究中被證實，與常規MRI 對比，基于MAGiC 序列產生的圖像具有更高的對比噪聲比[23-25]。

因此，MAGiC 序列可實現對MS 患者腦體積、白質斑塊及脫髓鞘的定量評估，且相比常規MRI 更加敏感，在為臨床診斷提供更多信息的同時，保證更高的圖像質量和更短的掃描時間。

2.1.2 腦腫瘤

近年來，MAGiC序列也被用于腦腫瘤中，如腦轉移瘤、膠質瘤及腦膜瘤[26-32]等。在腦膠質瘤中，腫瘤T1WI 圖像上的對比增強機制和瘤周水腫往往是其重要的分級特征，而高級別的膠質瘤其瘤周浸潤在常規MRI 圖像中多表現正常。一項關于MAGiC 序列用于腦惡性膠質瘤瘤周水腫的報道[28]前瞻性納入了20 名腦膠質瘤患者，通過術前對比增強的定量R1 差異圖顯示腫瘤周圍浸潤情況，結果顯示腫瘤周圍區域與正常出現的白色相比有顯著的對比增強，進而指導手術最大限度地切除腫瘤，改善患者術后結局。使用傳統T1WI 圖像時由于受掃描儀線圈靈敏度等客觀因素的影響，會出現對比劑的實際定量測量的偏差，從而對高級別膠質瘤患者預后的評估出現偏差，因此，WARNTJES 等[33]提出了一種基于MAGiC序列的、由對比后圖像定量合成T1對比增強圖，結果顯示與常規對比增強前后的剪影圖有較好的相關性。除此以外，也有不少研究[26,29-30]探索了MAGiC序列在腦轉移瘤和腦膜瘤成像中的可行性，結果均較理想。

由于在中樞神經系統腫瘤中，腫瘤的對比增強機制都是較為重要的影像指標，而MAGiC 序列提供了更加精確的定量信息，同時避免了多次掃描，因此，在其他中樞神經系統腫瘤的應用中仍具有巨大的潛在價值。

2.1.3 腦卒中

MRI 在腦卒中的急性、亞急性及慢性期均發揮了巨大的作用，但腦卒中往往依賴于及時和適當的成像，而MRI的掃描持續時間較長，因此具有一定局限性。但MAGiC 序列由于是一種可提供關于組織特性定量信息的快速單次采集技術而有希望打破這一限制。ANDRé等[34]及LI等[35]學者證實該序列可用于急性缺血性卒中的患者，并且其弛豫信息可區分急慢性卒中病灶。MAGiC序列還可以運用于醒后卒中患者的臨床管理中，該類患者多數影像學表現為FLAIR-擴散加權成像（diffusion-weighted imaging,DWI）不匹配，但部分患者影像學僅表現為輕微FLAIR 高信號，肉眼較難識別。DUCHAUSSOY 等[36]前瞻性地納入了42名接受MAGiC序列掃描的4.5小時窗口期的卒中患者，并計算其缺血與非缺血側FLAIR信號強度比、T2弛豫時間差值和值比，結果表明T2弛豫時間的差值和值比與發病時間有較好的相關性，而FLAIR 信號強度比與發病時間的相關性較弱，提示MAGiC序列生成的T2弛豫值可能可以作為篩選輕微FLAIR 高信號醒后卒中這類患者的影像學工具，從而提高這類患者靜脈溶栓的獲益程度。

上述研究表明該序列產生的弛豫信息不僅可以區分急慢性卒中病灶，也能更好地篩選出影像學改變輕微的卒中患者，有助于臨床診療方案的制訂和調整，但未來該技術能否成為卒中患者診斷和評估管理的手段有待進一步探究。

2.1.4 胎兒腦

在胎兒神經影像中，MRI由于其無輻射且能提供組織信息而居于重要的位置，現已有不少研究[37-40]將MAGiC序列用于胎兒腦的成像，其中SCHMIDBAUER等[40]的早期研究結果顯示髓鞘的T1和T2弛豫值不能用以區分早產兒和足月兒，但在隨后的進一步試驗[38]中得到了相反的結論，MAGiC 序列最終能否用于早產兒和足月兒的區分還需更多研究支持。除此以外，許多學者[37,39]也將該序列用于胎兒腦發育的定量評估，但由于胎動可能會增加偽影而影響成像效果，因此快速成像成為必然，一項研究[41]使用深度學習來重建MAGiC 序列生成的圖像，結果顯示可將掃描時間縮短42%，同時可保持圖像質量和病變可檢測性。

MAGiC序列較大程度降低了胎動對胎兒腦成像帶來的不利影響，并且提高了對胎兒腦影像學評估的精確度，因此，未來該技術在胎兒腦成像中可能有望取代常規MRI。

2.1.5 其他

有研究也將MAGiC 序列用于輕度認知障礙[42]、阿爾茲海默癥[43]等中樞神經系統退行性改變，如定量檢測阿爾茲海默癥患者海馬弛豫值，結果顯示相比正常對照組，阿爾茲海默癥的患者表現出海馬弛豫值的增加，且與簡易精神狀態檢查評分呈負相關，說明MAGiC 序列除能提供更多定量信息外，也能提示阿爾茲海默癥患者的病情嚴重程度。除此以外，Sturge-Weber 綜合征患者腦異常髓鞘改變的定量檢測[44]、腦靜脈竇內信號強度的顯示[45]等，均有應用到MAGiC序列成像技術。由此看出，MAGiC序列在中樞神經系統領域仍有較大的探索空間。

2.2 MTP集成序列及STAGE序列在中樞神經系統的研究進展

2.2.1 帕金森病

帕金森病是較為常見的神經系統疾病，鐵沉積和神經黑色素常常是重要的影像學標志物，因此STAGE序列產生的QSM圖發揮了關鍵作用。ZHANG等[46]在健康人和帕金森患者中使用QSM 圖，將含有高鐵水平的小腦深部核團可視化，進行體積和磁化率評估，結果顯示在大多數情況下，所有的小腦灰質核團結構在QSM 圖上都清晰可見。而通過磁化傳遞對比（magnetization transfer contrast, MTC）MRI，對黑質和藍斑中神經黑色素含量進行定量，現已成為帕金森病重要的影像生物標志物檢測手段。LIU 等[47]學者用STAGE序列通過黑質和藍斑的兩個最佳翻轉角度，從而使其內的神經黑色素得到最佳顯示，不僅可以對組織特性進行量化，而且可以在相對最佳翻轉角處合成MTC 圖像，并可根據疾病的具體情況優化對比度，這項技術被叫做3D 多翻轉角MTC-STAGE成像。除此以外，也有研究[48]利用STAGE 序列生成的tSWI圖像結合深度學習去識別帕金森患者標志性黑質小體1信號的缺失，結果顯示有較高的準確率。

上述研究表明，STAGE序列用于帕金森病，不僅能使該疾病影像學特征和小腦深部核團得到較好的顯示，也為帕金森病未來的研究探索出了新型的MRI方式，給臨床的診斷和監測提供更多幫助。

2.2.2 MS

與MAGiC相比，STAGE序列能同時實現對MS患者腦白質病灶[49]以及血管病變的檢測。HAACKE等[16]學者提出用STAGE 序列產生造影前后的tSWI圖像，并將其于FLAIR圖像配準，用以識別MS病灶特征性的“中央靜脈征”，而在隨后的研究[50]中也證實了其可行性，同時對血管信號強度進行定量，表明該方法可對MS的靜脈系統進行監測，在空間上將血管結構與病變的存在進行比較，為臨床提供更多有用的信息。在此基礎上，一項研究[51]整合了多種MRI 序列（T1WI、T2WI、T2WI-FLAIR 及STAGE）產生的QSM和SWI 圖像，用以快速發現MS 病灶，同時研究脫髓鞘和炎癥病變的特點，從而形成有效的成像方案，減少信息冗余并減輕患者負擔。

由此看出，STAGE序列產生的QSM 及SWI圖像能提供更多如“中央靜脈征”等MS病變信息，應用價值更高；同時，MS 病灶的影像學評估或許有望形成系統的成像方案，提高臨床診療的效率。

2.2.3 腦卒中

與MAGiC 序列一樣，STAGE 序列和MTP 集成序列也能用于卒中。首都醫科大學的張莎團隊[52]對51 例急性缺血性卒中患者的MTP 集成序列和常規MRI 序列圖像進行對比，結果顯示MTP 集成序列對腦梗死病灶微出血的檢出能力與常規序列基本一致，但圖像的信噪比更高。這表明對于急性缺血性卒中患者而言，MTP 集成序列在縮短掃描時間、提供更多定量信息的同時，生成的圖像質量與常規MRI圖像基本一致，在腦梗死和微出血的診斷中有較好的臨床價值。國內另一團隊[53]則用STAGE 序列生成的T1弛豫圖測量缺血性腦卒中后不同低灌注區的相對T1值，并評價其與缺血發作時間和缺血嚴重程度的關系，結果顯示不同低灌注腦區的相對T1 值增加可能反映水腫，并與彌散減低區的起效時間呈弱相關性。

由此看出，在卒中領域，兩項技術均處于起步階段，但兩者產生的QSM 及SWI 圖像也能用于不對稱皮質靜脈的發現，而該征象被證明與腦缺氧有關[16]，或許能為兩個技術在腦卒中領域的應用提供方向。

2.2.4 其他

顱內斑塊常常通過高分辨率血管壁成像評價斑塊形態特征和易損性。國內學者[54]將高分辨率磁共振成像技術與SATGE 序列生成的QSM 圖像結合評估大腦中動脈斑塊特征，結果顯示在評價斑塊易損性方面，兩者具有良好的一致性，并且兩者相結合能提高對大腦中動脈斑塊患者下游不良灌注預測的精準性。在此之前，有研究[55]顯示STAGE 序列產生的MRA 圖像顯示軟腦膜側支循環優于常規MRA 圖像，表明SATGE序列產生的MRA圖像或許為一種評估側支循環的替代方法。與MAGiC 序列類似，STAGE 序列也被用于認知障礙[56]等的評估。因此，SATGE序列既為顱內斑塊的評估提供了新的評價指標，也為側支循環的相關研究指明了新的方向。

3 優勢及局限性

上述三種多對比定量MRI序列的優勢在于均在一次掃描后同時獲得多種對比度及定量圖像，且掃描時長適中，在中樞神經系統成像中展現了極大的優越性。相較于MAGiC 序列，STAGE 序列和MTP集成序列作為更加先進、新穎的成像技術，優勢顯而易見：首先，STAGE 序列和MTP 集成序列均為三維序列，并且MTP 集成序列在多個成像過程中加入了多維積分的計算方式，提高了圖像的分辨率和信噪比[3]；其次，STAGE 序列和MTP 集成序列可通過復合的PDW、T1W 圖及QSM 圖，可生成tSWI，相比常規SWI，其對比噪聲比更高，消除了常規磁敏感圖像的血管方向依賴性，對小靜脈的轉折處顯示更加清晰[57]，且同時生成定量的QSM 圖，實現了鐵定性及定量的同步，已在許多研究中被廣泛應用[56，58-59]；再次，MTP 集成序列在每次激勵脈沖后可以選擇性插入血流調制模塊，即實現MRA，包括時間飛躍（time of flight, TOF）MRA 和相位對比MRA；最后，STAGE 序列和MTP集成序列也能單獨提供腦脊液、灰質、白質以及脂肪圖，而MTP集成序列更能加入其他的技術、對比機制等，具有較大的靈活性[3]。

除上述所提及的優勢外，MAGiC 序列、STAGE序列和MTP 集成序列尚具一定的局限性。具體來說，MAGiC序列最大的不足在于其合成的T2 FLAIR圖像存在一定偽影，包括皮質周邊及邊緣的顆粒狀高信號、腦形態的改變、血流和脈動偽影，產生偽影的主要原因可能是部分容積效應和血流流動[60]。有不少研究提出用基于神經網絡的深度學習算法可以提高FLAIR 圖像質量[50-62]，研究結果顯示經過深度學習算法糾正后合成的FLAIR 圖像更接近常規的FLAIR 圖像，因此可用深度學習算法糾正MAGiC 序列合成FLAIR 圖像的偽影[13]。也有學者[22]提出可用3D FLAIR 或者傳統T2 FLAIR 來進行替代MAGiC序列中的T2 FLAIR 圖像，從而避免該圖像上偽影的干擾。此外，由于MAGiC 序列通過一次掃描獲得，比起常規MRI 更依賴于一次掃描質量，無法配合的患者在掃描過程中更易出現運動偽影。

STAGE 序列及MTP 集成序列則存在以下不足：首先，由于兩者基于GRE序列獲取，存在主磁場的不均勻性干擾，僅能獲得T2*WI 圖像，而不能獲得真正的T2WI 圖像[52]；其次，STAGE 序列和MTP 集成序列不能獲得DWI 圖像，而DWI 圖像在臨床許多急性患者（例如急性缺血性卒中、動脈夾層、靜脈梗死、腦腫瘤等）的評估中具有極大價值[63]，因此需要額外掃描DWI 圖像；再次，MTP 集成序列一次掃描時長在7 分鐘左右，STAGE 序列則在5 分鐘左右，對于躁動不安的患者來說時間仍較長；最后，MTP 集成序列由于通過均勻脈沖激發實現，與用于TOF MRA 成像技術優化的部分空間飽和技術不兼容，無法利用該技術降低亮血效應隨血流流向頭頂而對比度降低的優勢[10]，在小血管中更為突出。

4 總結與未來展望

在中樞神經系統中，MRI 為主要的成像工具。相比常規MRI 成像，多對比度定量MRI 技術能同時提供腦組織的解剖和組織定量信息，并且在保證圖像質量的前提下，縮短掃描時間；而較定量MRI如磁共振指紋技術等，多對比度定量MRI 能提供除定量圖以外更高級的圖像。當前，多對比度定量MRI 技術主要應用于MS、腦腫瘤以及胎兒腦的定量成像中；其中STAGE 序列及MTP 集成序列因其可生成QSM 等圖也被用于帕金森疾??；除此以外，也有少部分研究將多對比度定量MRI技術用于腦卒中。但總體看來，基本都是單獨使用其弛豫圖或是QSM 等圖，未將兩者同時應用在中樞神經系統當中，且多對比度定量MRI 技術生成的MRA 圖像研究較少，因此，多對比度定量MRI 技術在中樞神經系統仍有較大的應用空間。同時從MAGiC 序列到STAGE 序列以及MTP 集成序列，多對比度定量MRI 技術不斷進步，展現出廣闊的前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張軍設計本綜述的方案，對稿件重要內容進行了修改；繆佳麗起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本綜述的內容；萬欣月、付君言獲取、分析或解釋本綜述的內容，對稿件重要內容進行了修改；張軍獲得了基金項目資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。