多模態影像技術在兒童癥狀性癲癇中的應用進展

房俊芳，狄寧寧，董景敏，李瀟瀟，穆新暖，姜興岳

作者單位 濱州醫學院附屬醫院放射科，濱州 256600

0 引言

癲癇是兒童時期常見的中樞神經系統功能障礙性疾病，是由于神經元的異常放電所導致[1]。癲癇的病因有很多，如結構性病因、感染性病因、代謝性病因、免疫性病因和其他未知病因[2]。根據病因的不同，分為特發性、癥狀性、隱源性三種類型，其中癥狀性是臨床中最常見的典型類型，也是影像檢查手段檢出率、病灶定位最準確的類型[3-4]。而兒童及青少年又是癥狀性癲癇的高發人群，這可能與圍產期損傷、顱內感染及外傷等高發病率有很大的相關性[5-6]，兒童癥狀性癲癇的治療應在積極控制原發病的基礎上進行抗癲癇治療，但治療不當的話，這類的患兒極易發展為難治性癲癇，對患兒的認知等產生嚴重的影響[7]。研究顯示驚厥持續時間、用藥至發作停止時間是影響癲癇兒童預后情況的重要因素，早期、足量、快速、有效地用藥能有效終止發作、改善預后[8-9]。癲癇發作分為局灶性起源、全面性起源、未知起源3 大類，其中局灶性癲癇是癥狀性癲癇最常見的發作類型，而根據癲癇的起源部位不同，局灶性癲癇分為顳葉癲癇、額葉癲癇、枕葉癲癇等，其中以顳葉癲癇、額葉癲癇比較常見。早期腦電圖是診斷癲癇金標準，能發現癲癇樣放電[10]，患兒的臨床表現及腦電圖檢查是診斷癲癇的主要依據，但是有些患者的腦電圖檢查結果不明確，因此需要探索其他的診斷方法，以明確癥狀性癲癇的診斷及其病因。兒童癥狀性癲癇是一類病因復雜、影響因素更多、治療難度更大的疾病，因此早期診斷、有效治療是這類患兒的關鍵，這就需要尋求準確、靈敏的方式用于癥狀性癲癇的診斷。而多種影像檢查手段的應用，尤其是MRI、正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）等，幫助我們發現了癥狀性癲癇患兒的腦功能、腦代謝、腦網絡及腦結構的變化，也發現了許多與癲癇發作相關的異常腦電活動模式及腦區連接異常，為明確癲癇病因、準確定位癲癇灶、指導手術及藥物治療等提供了新的思路和證據。目前關于癥狀性癲癇發病機制的研究有很多，但是仍然有很多不明確的地方，而神經元的重塑及突觸的可塑性可能在癥狀性癲癇的發生、發展中發揮了重要的作用[11]。本文就近年來癥狀性兒童癲癇的MRI 及其與PET 融合應用的研究進展及臨床應用進行綜述，旨在為今后的相關研究提供參考和借鑒。

1 MRI研究進展

MRI 檢查是最常用于癲癇患者顱腦檢查的手段，其檢查序列豐富多樣，除了常規MRI檢查[T2WI、T2 液體衰減反轉恢復（T2-fluid attenuated inversion recovery, T2-FLAIR）序列及擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）]，還包括功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）、結構磁共振成像（structural MRI, sMRI）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）、動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）、磁共振波譜（magnetic resonance spectrum, MRS）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）等檢查序列，能夠無創、全面地反映癥狀性癲癇患兒的腦功能、腦微觀結構、腦代謝的異常，從而幫助精準定位致癇灶，指導臨床手術治療，以及隨訪觀察癲癇患兒的治療反應、評估復發等。兒童與成人不同，其大腦正處于發育階段，癲癇發作更頻繁，而癲癇頻發則可能導致神經元的重構、認知功能障礙及行為異常。

1.1 常規MRI檢查

MRI 常規檢查序列是癲癇患者中樞神經系統檢查的常用手段，能協助明確癲癇病因，如T2-FLAIR序列及3D-T1WI等能清楚地顯示顱腦精細的解剖結構，發現異常信號，協助精準定位、定側癲癇灶，指導手術治療。對于發育異常及占位等所致癲癇，MRI具有較高的敏感度及特異度，可以明確患兒癲癇的原因及致癇灶的位置。研究顯示在中國農村有超過1/3 的癲癇患者的腦MRI 檢查中發現了潛在的致癲癇病變，且神經膠質細胞病或腦軟化癥占比近一半[12]。過去傳統的檢查方式主要依靠影像醫生的診斷，具有一定的主觀性，且對于一些局灶性腦皮質發育異常（focal cortical dysplasia, FCD）容易漏診。有研究根據形態學MRI 特征及紋理特征分析來評估T1WI、T2WI 及T2-FLAIR 序列在FCD 癲癇的診斷效能，發現對于MRI 陽性病例，T1WI 相對于T2WI 和T2-FLAIR 的敏感度最高（分別為94%、90%、71%），病灶檢出率也最高（分別為63%、60%、42%），但病灶特異度最低（分別為75%、80%、89%），這三個序列的組合提高了診斷性能，具有97%的敏感度，但對于MRI陰性病例，T1WI的敏感度則較低，而T2WI具有最高的病變檢出特異度（95%），這三個序列的組合提高了診斷的敏感度（70%）[13]。說明形態測量和紋理分析應用于多序列MRI檢查可以在一定程度上提高兒童頑固性癲癇的腦部異常病變的檢出率。但是對于一些無明確腦部結構異常、病變或微結構異常的癥狀性癲癇患兒，常規的MRI 檢查序列還是存在局限性，不能對致癇灶進行定位定側。

1.2 靜息態fMRI

靜息態fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）能反映非活動狀態下大腦的自發的神經活動，相較于任務態fMRI，癲癇患兒的配合度、成功率更高。rs-fMRI 在癥狀性癲癇患兒靜息態網絡（resting state network, RSN）的研究最多，LUO等[14-15]分別基于感興趣區分析方法、獨立成分分析方法發現兒童局灶性和全面性癲癇的默認網絡（default mode network,DMN）功能連接明顯下降，其可能導致癲癇發作期意識障礙；此外還發現局灶性癲癇患兒軀體感覺網絡、視覺網絡、聽覺網絡等RSN 內功能連接下降。研究顯示局灶性癲癇患兒的腦網絡也具有“小世界”拓撲屬性，但拓撲結構被破壞，聚類系數、局部效率及全局效率下降，特征路徑長度增加[16]。手術治療是控制兒童癥狀性癲癇發作的有效手段，能很大程度上提高患兒的認知、生活質量。而手術效果的關鍵在于致癇灶的定位定側，依據任務態和靜息態fMRI 和血氧水平依賴（blood oxygen level dependent, BOLD）信號的改變，能夠達到致癇灶的定側定位及腦功能區的確定，最大程度切除病變，保護功能腦區。顳葉癲癇患者定側分析研究顯示，丘腦的功能連接可作為其定側的特異性指標，且與皮層腦電圖結果比較，其敏感度與特異度超過80%[17]。兒童患者因為年齡較小，其可控性及配合度均較成人差，因此對于年齡較小的兒童通常會采用鎮靜劑，而fMRI研究顯示鎮靜可能會改變兒童癲癇患者的語言激活模式，這可能是由于鎮靜抑制了某些網絡[18]，但目前對于鎮靜與清醒狀態癲癇兒童腦功能及結構的其他相關研究較少。rs-fMRI不僅早期即可發現癥狀性癲癇患兒RSN的異常改變，還能從網絡的層面深入研究大腦連接的結構及功能特性，更好地揭示腦功能與癲癇的關系；此外rs-fMRI對致癇灶的定位定側、功能區的確定能指導手術治療、預測療效及反映腦功能的恢復情況。

1.3 ASL

ASL 無需對比劑即可對腦微循環進行定量灌注測量，反映致癇灶的腦血管灌注情況，間接反映腦功能狀態，時間短、操作簡單，更適合于兒童，依從性更好。研究顯示癲癇患者發作期相關大腦皮層的灌注一過性增加，而對于反復發作的癲癇患者，其發作間期相關皮層則出現灌注下降[19-20]。研究發現，PET 與MRI 配準融合（PET/MRI）技術、ASL 及PET/MRI 與ASL 聯合應用能顯著提高致癇灶定位的準確性，且ASL 與氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描（fluorodeoxyglucose PET, FDG-PET）定位致癇灶的一致性最高[21]，這與KHALAF 等[22]的研究一致，且KHALAF等的研究還發現在發作間期PET與ASL聯合應用提高了致癲癇病灶的陽性率及特異性，但其敏感性確較單獨PET 檢查降低。LEE 等[23]發現ASL灌注異常的腦區與臨床及腦電圖定位的致癇灶中度一致（Kappa 值=0.542）。發作間期致癇灶多呈低灌注，但一項關于140例癲癇患者發作間期ASL的研究中，卻發現致癇灶的高灌注，其主要病因系結構性，其中關于兒童FCD 的研究發現其高灌注可能與FCD微血管數量增多有關[24]。在一項經手術證實為FCD和腦皮質發育畸形的兒童藥物難治性癲癇致癇灶檢出方面，ASL 具有較高的準確檢出率，且結構異常明顯（結構MRI 陽性表現）患兒其致癇灶的腦血流量（cerebral blood flow, CBF）改變較結構MRI陰性表現的程度更大[25]。目前關于兒童癥狀性癲癇的ASL 的研究相對較少，研究結論差異較大。ASL 技術在兒童癥狀性癲癇致癇灶定位、腦功能的評估方面具有潛在的價值，其灌注的增加、降低從一定程度上反映了癥狀性癲癇患兒發作期神經元興奮和抑制，并從一定程度上反映了腦結構的重塑和血管的生成。

1.4 MRS

MRS 能無創探測腦組織的化學代謝特征，癲癇發作時患兒的腦神經元結構可以發生破壞及重構，而代謝產物的變化能間接反映癲癇患兒腦功能及結構的變化，而N-乙酰天冬氨酸與肌酸的比率（N-acetyl-aspartate/creatine, NAA/Cr）下降已被認為是神經細胞消失或功能紊亂的一個跡象。海馬硬化是顳葉癥狀性癲癇的常見原因，海馬也是MRS 研究相對較多的腦區，多項研究顯示患兒患側海馬的NAA 峰下降，NAA/膽堿（choline, Cho）+Cr 比值、NAA/Cho比值、NAA/Cr比值均降低[26-27]，提示海馬區神經元的破壞與膠質增生重構的可能。一項視頻腦電圖結合MRI/MRS 聯合研究顯示，視頻腦電圖聯合MRI/MRS 能提高致癇灶的檢出率，且該研究顯示發作期癇性放電聯合MRI 定位病灶的一致性更高[28]，此外一項顳葉癲癇的MRS 結合腦電圖的研究還發現，MRS 在診斷顳葉癲癇偏側化的敏感性要優于腦電圖[29]。睡眠中癲癇發作是一種較為特殊的癲癇類型，通常腦電圖可以檢測到睡眠中的異常癇樣放電，研究顯示丘腦可能在這一類患者的病理生理中發揮著重要作用，其丘腦的體積較正常人相對較小，且右/左丘腦的NAA/Cr 比率降低，提示丘腦的功能障礙，這可能是由于神經元丟失導致的[30]。目前MRS 的研究主要集中于局灶性癲癇相關的腦區，其能早期發現癲癇患兒神經元的缺失和膠質增生，但其代謝產物的水平容易受到周圍結構的影響（如腦脊液、血管、顱骨等），可重復性較差。

1.5 sMRI、DTI和DKI

腦結構網絡的研究目前主要集中于sMRI、DTI和DKI。兒童局灶性癲癇基于sMRI 研究顯示，腦結構網絡的核心節點增多，全局效率及局部效率升高，并且核心節點傾向顳葉、感覺運動區，顯示癲癇患者腦結構網絡發育的不對等，而這種結構的不對等可能正是對癲癇灶所致腦功能異常的代償[31-32]；目前人工智能在兒童癲癇的應用較少，多集中于結構像的研究，一項基于多中心的FCD 所致癲癇的研究收集了經手術證實為FCD 所致癲癇的患兒，MRI 檢查陽性或陰性均納入試驗，采集3D-T1 序列，使用機器學習的方法開發基于大腦表面特征的分類器，包括皮層厚度、灰白質邊界、平均曲率、溝深等，其評價局灶性皮層發育不良的全隊列的敏感度為58%、特異度為52%，且不同組織病理學亞型的檢出率不同，FCDⅡB 型病變為76.8%，FCD ⅡA 型為 64.6%，FCD Ⅲ型為72.7%，FCD Ⅰ型僅為50.0%[33]，猜測其總體特異性及敏感性不高，可能與樣本量較小有關。DTI能非侵入性地顯示腦組織水分子擴散及白質纖維束走行，從而評估腦組織結構的完整性，其對腦微結構異常的敏感性高于常規MRI。多項關于兒童癥狀性癲癇的DTI研究顯示癲癇可導致患者多個大腦皮層（如前額葉、頂葉）、皮層下纖維束（如丘腦、基底神經節、胼胝體、內囊）的各向異性分數（fractional anisotropy, FA）、平均擴散系數（mean diffusivity, MD）、軸向擴散系數等的異常[34-35]。且腦結構網絡也具有小世界屬性，多項白質結構網絡研究發現癥狀性癲癇患兒的腦白質網絡具有小世界屬性，其拓撲結構被破壞，聚類系數、網絡連接強度、全局和局部效率降低[36-37]。一項探討癲癇遺傳因素與皮質-皮質下網絡改變相關性的研究發現，顳葉癲癇患者其眶額區和顳區聚類系數及路徑長度增加，表明基因異常可能導致了隨機網絡拓撲結構的改變[38]。上述研究表明癲癇可導致腦微結構變化、灰質及白質纖維破壞和變性及局部和全腦網絡功能的紊亂。DKI是基于DTI的延伸技術，其具有更好的敏感性和特異性，能更好地檢測腦組織微觀結構的變化，平均峰度（mean kurtosis, MK）不依賴于組織結構的空間方位，能夠用來描述灰質微結構的變化。在常規MRI檢查陰性的顳葉癲癇患兒研究中，DKI 不僅發現腦電圖異常放電側顳葉灰、白質擴散異常，還發現無明顯腦電圖異常放電側也存在顳葉腦組織的擴散受限[39]，表明顳葉內側癲癇的結構異常不僅僅局限于海馬，而是存在一種復雜的病理網絡系統。DEL GAIZO 等[40]基于DKI序列對顳葉內側癲癇進行機器學習研究，發現在纖維高度復雜交叉的顳葉內下側MK 值明顯異常。顱腦創傷后軟化灶形成是引發癲癇的重要因素，有研究對創傷性腦軟化灶后癲癇的腦影像學DKI 特征進行分析，發現腦軟化灶周圍組織的MK 值升高[41]，可能與軟化灶周圍異常纖維瘢痕組織、異常神經膠質細胞增生導致的腦組織異常放電有關[42]。DKI 的敏感性使其能夠早期預測、檢測癲癇腦結構的易損性，反映其潛在的病理結構變化。sMRI 及DTI、DKI 的研究顯示癥狀性癲癇患兒的腦白質及灰質的微環境或微結構發生變化，并且可導致神經纖維束的破壞，從而影響腦結構網絡的平衡及發展，且這種改變可能與病程的長短有一定的相關性。不同類型的癲癇其微結構或環境及神經纖維束的改變也不盡相同，未來大樣本、細分組的影像研究能為癲癇患兒白質及灰質損傷機制提供更多的認識。未來，期待人工智能在影像數據中的應用和更加廣泛深入的研究能夠為診斷、指導治療提供更加直觀的證據。

2 PET/MRI技術研究進展

PET 通常是采用放射性核素-18F 標記的FDG 來檢測腦神經元活動時的葡萄糖代謝水平，從而判斷腦細胞的功能，但其空間分辨率較低，解剖結構顯示不清，而MRI 解剖結構像具有較高的空間分辨率，與MRI解剖結構像融合既能提高癲癇灶的檢出率，又能提供纖細的解剖信息，利于手術精準定位。MRI是最常用也是應用最廣泛、研究最深入的檢查方式，但常規的MRI對于兒童結構性癲癇，尤其是一些僅存在輕微FCD 的患兒，MRI 檢查可能為陰性或定位困難[43]。而PET對于致癇灶的檢出率較MRI高，是一種較為敏感的檢查方式，尤其是對于發作間期的微結構異常的癥狀性癲癇患者，其表現為致癇灶代謝減低[44]。對于MRI 檢查陰性或者腦電圖與影像檢查結果不一致的癲癇患者，PET 也能提供代謝信息，提高致癇灶的定側定位。錢靜等[45]及劉明等[46]研究顯示三維PET/MRI技術能提高致癇灶的檢出率及致癲癇區定位的準確率，其配準融合結果與實際致癇灶的一致率達83%，可用于難治性癲癇患者的術前精準定位。劉明等[46]還發現PET/MRI技術和PET一樣具有較高的假陽性率，且致癇灶以外的其他部位甚至遠隔部位也能發現低代謝區，推測其原因可能與兒童生長發育所致某些部位代謝降低或者頻繁癲癇發作導致與致癲癇區密切相關的網絡結構代謝降低有關。隨著多模態影像技術的發展，立體定向腦電圖成為癲癇外科定位癲癇灶的方法[47]，較傳統的視頻腦電圖，其定位癲癇灶更加準確，且能到達深部腦區，微創手術創傷小，感染幾率降低，患兒術后恢復好，腦功能損傷最小[48]。PET/MRI技術能對大腦皮層及顱內血管進行三維可視化的處理，能指導立體定向腦電圖的植入，明確致癇灶范圍，指導手術切除，提高治療效果[49]。PET/MRI技術能顯著提高癥狀性癲癇患兒致癇灶的檢出率，尤其是對于一些難治性癲癇。但目前國內該技術的應用還比較少，且由于兒童腦發育處于動態的過程，不同年齡階段、不同類型的癲癇其低代謝區不同，需要聯合其他檢查確定致癇灶。且醫學研究過程中不僅需要癲癇患兒，也需要一定數量同一年齡階段的正常兒童，這也給研究增加了難度。

3 小結與展望

兒童癥狀性癲癇是一種復雜臨床疾病，可導致患兒認知功能障礙，發展為難治性癲癇，威脅患兒的生命。MRI檢查序列多，且無創傷、無輻射、操作簡單，能提供豐富的功能及結構信息。rs-fMRI 及sMRI、DTI等均在腦網絡的層面探索癲癇網絡的空間分布、連接強度、節點重要性的特點，以揭示癥狀性癲癇發作的機制和關鍵腦區，發現腦網絡的拓撲屬性及可塑性。ASL及MRS則通過灌注和代謝產物的變化反映了癥狀性癲癇患兒腦部結構的重塑以及神經元的破壞、興奮性與抑制性的失衡。PET通過放射性核素能提供功能代謝信息，PET與其他技術的融合則能提供更加準確全面的功能和結構信息。立體定向腦電圖、多模態功能影像技術的聯合應用能更全面地反映癥狀性癲癇兒童的電生理、腦功能、腦結構及分子信息，對致癇灶進行定側定位，對于重構的腦功能區進行更加精準定位，指導臨床手術、最大程度保護患兒的腦功能。癥狀性癲癇病因多樣、臨床表現復雜，目前由于研究樣本量、研究方法、檢查機器及研究對象的異質性，導致研究的結構不盡相同。未來大樣本、多中心、不同亞型、多時間點的縱向研究能更加深入地闡明兒童癥狀性癲癇的病理生理機制，為早期診斷、臨床治療、認知評估、預后判斷提供更多的影像學依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：姜興岳設計文章總體思路，對稿件重要內容進行修改；房俊芳起草和撰寫稿件，獲取、分析相關文獻、數據；狄寧寧獲取、分析相關文獻、數據，并對文章重要內容進行修改，獲得山東省自然科學基金的資助；董景敏、李瀟瀟、穆新暖參與文章構思、起草，獲取、分析相關文獻，并對文章重要內容進行修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。