重度抑郁癥患者杏仁核的磁共振成像研究進展

劉宇威，夏淑媛，任慶發，徐東昊，寧洪宇，李祥林*

作者單位 1.濱州醫學院醫學影像學院，煙臺 264003；2.濱州醫學院附屬醫院放射科，濱州 256603

0 引言

重度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）是一種嚴重的精神障礙性疾病，是全球疾病負擔的主要因素之一，影響著全球約1.85 億人[1]，主要表現為情緒低落、興趣和快感喪失以及出現自殺傾向等[2]。目前，MDD 被認為是一種多因素疾病，其癥狀與大腦皮層下邊緣系統的結構和功能改變密切相關[3]。

杏仁核是邊緣系統中的關鍵結構之一，在情緒調節和認知功能中發揮著關鍵作用[4]。它還與情緒記憶的形成和存儲相關聯，并參與對刺激的情緒反應和調節[5]。MDD 患者的杏仁核存多方面的異常改變[6]，而杏仁核與大腦其他涉及情感和認知的腦區具有廣泛的結構和功能連通性[7]。因此，杏仁核的異常可能使MDD 患者更容易陷入負面情緒，更難以調節情緒，甚至加重抑郁癥狀[8]。所以，了解杏仁核在MDD 中的作用和改變機制對制訂更有效的診療方案至關重要。

MRI 技術在大腦結構和功能的研究中有著顯著優勢，它可以利用不同成像技術來探索大腦多個方面的詳細信息[9]。這種綜合性視角有助于更全面地理解大腦的復雜性。因此，本文將對不同MRI 技術在MDD患者杏仁核中的相關研究進行綜述，以期為深入解析MDD的病理機制及發展診療策略提供支持。

1 磁共振結構成像

1.1 基于形態學分析的磁共振結構成像

MDD 的神經病理學模型揭示了長期壓力暴露對大腦結構的重要影響，研究表明，在慢性應激期間，杏仁核會發生適應性的可塑性變化[10-11]。MRI 能夠提供高分辨率的大腦結構圖像，這有助于了解MDD患者杏仁核的形態學改變。

NOLAN 等[12]的一項Meta分析結果顯示，與健康對照組相比，MDD 患者的杏仁核體積更小，盡管以往多數研究都證明了這一觀點，但也存在部分不同結果，這可能是因為杏仁核由多個亞區構成，這些亞區在結構和功能方面有所不同，而一些早期研究僅局限于分析杏仁核的整體體積，可能忽略了該結構不同亞區之間的差異和微小變化[13]。隨著高分辨率MRI 和先進的皮層分割技術的發展，研究者們開始細致和明確地劃分杏仁核亞區[14]。KIM 等[15]通過將杏仁核劃分為9 個亞區后發現，有MDD 病史患者的右側杏仁核總體積顯著減小，而亞區中只有外側核和杏仁核前區體積顯著減小。這表明杏仁核不同亞區體積變化的敏感性可能不同。TESEN 等[16]的研究也發現了MDD 患者右側杏仁核的外側核和杏仁核前區體積減小，且減小程度與患者的漢密爾頓抑郁量表評分呈負相關。同樣，BROWN等[17]的一項基于7T超高場MRI的研究也指出了杏仁核的部分亞區體積與抑郁嚴重程度呈顯著負相關。這些研究認為杏仁核亞區體積的改變在MDD的臨床癥狀中可能具有重要作用。此外，杏仁核體積的變化在與MDD 治療相關的研究中可能也具有重要意義。SEEWOO 等[18]分析了接受經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）治療前后的MDD患者的皮層下體積，發現TMS治療后患者的杏仁核總體積增大。BRACHT等[19]研究發現，經過電休克治療（electroconvulsive therapy,ECT）的MDD 患者杏仁核總體積和部分亞區體積增大。這些結果表明MDD患者杏仁核體積的改變可能會是評估MDD 療效的指標之一。除體積改變之外，來自ENIGMA（Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis）抑郁癥工作組[20]的一項研究發現，與健康對照組相比，青少年發病的MDD 患者（≤21 歲）的基底外側杏仁核的皮層厚度和表面積較低，且復發患者比首發患者的這項指標更低。這項研究認為基底外側杏仁核形態的改變可能跟對壓力影響的敏感性相關。

綜上所述，MDD 患者的杏仁核體積、皮層厚度、表面積等通常表現出減小的趨勢，且這些形態學變化可能與抑郁癥的多個臨床特征有關。杏仁核的形態學改變是MDD 復雜的病理生理學中的重要部分，了解MDD 的發病機制以及其中涉及的關鍵因素對杏仁核形態學改變的影響是至關重要的。未來可以綜合利用多種技術更全面地理解MDD 患者杏仁核的形態學改變與神經功能、代謝等方面的關聯。

1.2 基于擴散張量成像的磁共振結構成像

BHATIA 等[22]在對MDD 患者的DTI 研究中發現，鉤束的FA 值減少，特別是連接杏仁核和膝下前扣帶回皮質的部分。且與健康對照組相比，首發組和慢性組在相同的解剖結構上都表現出顯著的FA值降低。此外，WU 等[23]研究發現，青少年MDD 患者鉤束連接腹側前額葉和杏仁核的纖維束白質完整性降低。這些研究表明杏仁核-腹側前額葉、杏仁核-前扣帶回等神經通路中異常白質結構完整性的缺陷可能在該疾病的早期階段就存在。這些通路是參與情緒處理的額邊緣神經通路的關鍵組成部分，在MDD的病理生理中發揮重要作用[22-23]。除此之外，PILLAI等[24]研究發現，杏仁核和中縫核間纖維束的FA 值與受試者抑郁癥狀的改善呈負相關。這項研究提示MDD 患者杏仁核-中縫核神經通路的改變可能會影響抗抑郁藥物的治療反應，并提出了杏仁核-中縫核連通性作為MDD 治療效果的潛在生物學預測因子的概念。

總而言之，DTI 在揭示MDD 患者的杏仁核及其相關神經網絡結構異常方面發揮了重要作用，通過這些研究我們發現，杏仁核區域的白質微結構中可能存在某種程度的損害或異常，并且這涉及到更廣泛的神經網絡障礙。目前對MDD 杏仁核的DTI 研究相對較少，且大多聚焦于FA 上，盡管FA 是一個重要的指標，但它并不能提供完整的信息。未來可以通過結合其他DTI 參數，以得到對杏仁核微結構和纖維方向一致性的更全面了解，為MDD 的臨床診斷和治療提供更深入的見解和指導。

2 血氧水平依賴功能MRI

血氧水平依賴功能MRI（blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）是最常見的功能MRI 技術之一，它通過利用血氧水平變化與神經活動之間的關聯來揭示大腦特定區域的神經活動情況[25]。BOLD-fMRI主要有任務態和靜息態兩種應用模式。

2.1 任務態fMRI

任務態fMRI 用于研究受試者大腦在執行特定任務或接受某種刺激時神經活動的變化，目前MDD的任務態fMRI 研究多使用獎賞刺激和面部表情識別的方法。

LEMKE 等[26]在一項大樣本調查中發現，與健康對照組相比，在消極面部匹配任務中MDD 患者的杏仁核被顯著激活。杏仁核激活的增強提示MDD 患者在情緒加工上存在異常。并且已有證據表明，杏仁核面對刺激時的過度激活可能會增加患MDD 的風險[27]。另一項研究發現，與健康對照組相比，MDD患者的杏仁核對負性刺激的反應更強，而對正性刺激的反應更弱[28]。REDLICH 等[29]在一項針對青少年MDD 患者的研究中也發現了杏仁核具有類似的改變。這些研究反映了MDD 患者可能存在認知加工偏差，杏仁核異常的活動模式可能與他們對負性情緒的處理方式和情緒調節能力的缺陷相關[5]。除此之外，MDD 患者也存在記憶加工偏差。一項研究[30]發現，在參與積極記憶的過程中，MDD 患者表現出左側杏仁核活動明顯減少以及與突顯網絡區域的連通性下降，而在參與消極記憶的過程中，健康對照組的左側杏仁核活動顯著減少，MDD 組的杏仁核與突顯網絡的連通性增加。這項結果表明，消極記憶過程中杏仁核的過度活躍可能是MDD 的一種生物標志物。然而，關于杏仁核異常激活與MDD 之間的關系仍是一個具有爭議和復雜性的話題。盡管已有多項研究指出，杏仁核對于不同刺激的異常反應可能與MDD 癥狀的發展有關。然而，TAMM 等[31]的一項研究對大樣本量的橫斷面數據進行了分析，未發現杏仁核對負性面容的反應與MDD 癥狀之間存在顯著關聯，這對于理解杏仁核功能與情緒調節之間的復雜關系提出了新的挑戰。這可能歸因于多種因素。例如，之前的大多數研究都是在較年輕的樣本中進行的，而這項研究中的樣本年齡較大，已有研究證明老年患者的抑郁癥狀可能在病因上有所不同[32]，因此不能排除杏仁核對負性面容的反應可能與年輕患者的抑郁有關。另外，研究中使用的靜態面部表情的刺激方法可能不如動態或個人化的情緒刺激具有觸發效果。綜上所述，該研究提示我們在未來的研究中需要考慮更多的個體差異和情境因素。值得注意的是，一些研究還通過任務態fMRI 探索了抗抑郁治療對患者杏仁核功能的影響。YOUNG等[33]對接受選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）治療的MDD 患者進行評估后發現，SSRI 響應者的杏仁核對積極刺激的反應增加，對消極刺激的反應減少，這表明SSRI可能通過使杏仁核對情緒刺激的反應正常化而起作用。同樣，LOUREIRO 等[34]研究發現，氯胺酮和ECT 治療也能夠調節MDD 患者的杏仁核對積極和消極情緒面部加工的反應。

總體而言，任務態fMRI 研究揭示了MDD 患者杏仁核的異常激活，提示了MDD 患者情緒加工和記憶加工過程中存在偏差。杏仁核的這種過度激活被認為是MDD 的潛在生物標志物。盡管存在一些爭議和復雜性，但這些研究為理解杏仁核在情緒調節中的角色提供了新的視角。

2.2 靜息態fMRI

與任務態fMRI 不同，靜息態fMRI 不需要被試執行特定任務，而是記錄被試在安靜狀態下的大腦活動。靜息態fMRI 更關注大腦內部的功能連接和神經網絡，常用的研究方法有低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和靜息態功能連接（resting-state functional connectivity, rsFC）等。

ALFF 值與局部神經活動強弱相關。已有多數研究發現了MDD 患者杏仁核ALFF 值的顯著升高[35]。DU 等[36]的研究結果則表明了MDD 患者杏仁核ALFF 值的升高可能與早期生活壓力相關。這些研究表明了在MDD 中，杏仁核的神經活動強度存在變化，且提示早期環境因素可能對MDD 發病過程中的神經活動產生影響。隨后，為了探究MDD 患者參與情緒調節的腦區的異常活動之間的相關性，EBNEABBASI 等[37]在一項基于7 T 超高場磁共振的研究中發現，MDD 患者杏仁核的ALFF 值升高，而左背外側前額葉皮層的ALFF 值減弱，分析提示，杏仁核過度反應可能對前額葉皮層的認知控制過程產生反向影響，進而導致調節作用的減弱。這項結果表明，杏仁核與大腦其他涉及情感和認知腦區之間錯綜復雜的相互作用可能是抑郁癥患者情緒調節困難的一部分原因。ReHo 值表示區域腦部活動的連貫性和中心性。謝生輝等[38]研究發現，抑郁組的杏仁核等邊緣系統腦區的ReHo 值顯著高于健康對照組，這表明MDD 發病的腦神經基礎可能與邊緣系統皮層下腦功能區的激活相關。rsFC 可以反映靜息狀態下不同腦區之間聯系的強弱。一項基于種子點的靜息態fMRI 研究發現，與健康對照組相比，MDD 患者的杏仁核與多個腦區的rsFC 出現異常，其中，MDD 患者的杏仁核與默認模式網絡和腹側注意網絡的連通性增強，與軀體運動網絡、背側額頂葉網絡和殼核的連通性降低[39]，這些腦區分別在情緒調節、認知和行動中具有重要作用[40-42]。這表明杏仁核的改變與MDD 患者多個方面的功能障礙之間存在關聯。既往研究發現，杏仁核的rsFC與MDD患者的癥狀等因素相關。例如，LI 等[43]的一項研究發現，與不伴有自殺意念的MDD 患者相比，伴有自殺意念的MDD 患者顯示出以下特點：左側杏仁核與左側內側額上回、左側額中回之間的rsFC 增加，并且與左側頂下小葉、左側頂上小葉、右側中央前回等腦區之間的rsFC 減少。這項研究表明，杏仁核與認知相關腦區之間的rsFC 異常可能會導致MDD 患者形成消極的自我認知，并進一步增加其自殺風險。隨后，LIU 等[44]發現在氯胺酮治療后，MDD 患者左側杏仁核與左側內側額上回之間的rsFC 顯著增強，且該變化與抑郁癥狀的改善呈正相關。內側額上回是內側前額葉皮層的一部分，內側前額葉皮層與杏仁核廣泛相關，并對其活動施加自上而下的控制。這表明抗抑郁治療改善抑郁癥狀的機制可能與其調節杏仁核與其他腦區的rsFC 有關。以上兩項研究關于左側杏仁核與左側內側額上回的rsFC 的改變有些矛盾，這可能是因為大腦功能連接性在不同情境下具有不同的功能和意義。內側額上回與情緒調節密切相關，在伴有自殺意念的MDD 患者中，左側杏仁核與左側內側額上回之間rsFC 的增加可能反映出對負性情緒的過度反應和調節困難。相比之下，氯胺酮治療后在相同區域觀察到的rsFC 增加可能表示一種積極的神經適應或重塑過程。這進一步證明了MDD 和其治療機制的復雜性，以及未來研究中需要進一步探究的大腦神經網絡動態變化。除了對杏仁核整體的研究外，一項以杏仁核亞區為種子點的靜息態fMRI 研究發現，MDD 患者杏仁核不同的亞區與其他腦區的rsFC 結果也存在差異，例如杏仁核紋狀體過渡區和基底外側核與眶額葉皮層之間連通性減低，中央內側核、淺表核與腦干和小腦之間的連通性降低[45]，這項研究表明MDD 患者杏仁核亞區網絡中可能存在不同神經生物學變化。

楊憲益、戴乃迭對于《紅樓夢》中出現的典故，在具體英譯時除了使用常規的直譯、意譯等翻譯方法，還采用了厚重翻譯法。

這些研究揭示了MDD 患者腦網絡中杏仁核的異常神經活動模式，以及探討了這些異常是否與情緒調節困難、自殺意念等臨床特征相關聯。這些研究成果不僅深化了我們對MDD 神經機制的理解，還突出了潛在的治療靶點。未來的研究可以更深入地了解這些異常對患者行為和認知的影響，并結合高分辨率MRI 對杏仁核的亞區進行更為細化的研究，以更全面地揭示杏仁核的復雜功能。

3 動脈自旋標記

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）技術無須注射對比劑即可提供定量的腦血流信息，具有較好的重復性，這在對MDD 患者腦區的長期監測或縱向研究中具有顯著優勢。

當前較多學者認為，MDD 患者存在腦血流量（cerebral blood flow, CBF）的異常[46]。LEAVER 等[47]研究發現，MDD 患者的心理彈性評分與杏仁核CBF呈負相關，特別是與杏仁核基底外側核的相關性更高。ZHANG等[48]在一項隨訪研究中發現，有一級親屬患有MDD 的健康年輕人中，右側杏仁核CBF 升高者更容易患抑郁癥。在此之后，SHI等[49]發現接受ECT 治療后的MDD患者左側杏仁核的CBF顯著降低。這些研究表明，杏仁核CBF的改變在MDD的輔助診斷、發病預測或療效評估等方面均具有一定價值。

總而言之，MDD 患者的杏仁核區域顯示出血流量的異常，這種血流量的改變可能與臨床癥狀相關。并且患者在接受抗抑郁治療后，其杏仁核區域的血流量可能發生變化。目前，ASL 在分辨率和靈敏度方面較其他成像技術相對較低，未來高分辨率MRI的應用可能使其能夠更準確地捕捉到杏仁核血流的細微變化。此外，ASL 與fMRI 的聯合研究可能有助于更全面地理解抑郁癥患者杏仁核血流異常與MDD之間的關聯[50]。

4 磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）能夠非侵入性測量人體組織中特定代謝物的水平，為了解疾病的生物化學變化提供了重要的信息。

谷氨酸（glutamate, Glu）是成熟中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質[51]，越來越多的證據表明，谷氨酸能系統在MDD 的發病機制中起著關鍵作用[52-53]。SHIRAYAMA 等[54]的一項研究發現，在MDD患者的杏仁核中，Glu 復合物水平顯著降低，且MDD患者的Glu 水平與認知相關的軌跡制造測試（trail making test, TMT）得分呈負相關，TMT 得分與受試者的各種認知功能相關，這項研究結果表明MDD 患者Glu 水平的降低與認知功能下降之間存在聯系。HENIGSBERG 等[55]對接受穩定劑量抗抑郁藥物維持治療的患者進行分析后發現，預后較好的患者中，杏仁核內含有膽堿復合物（choline-containing compounds,Cho）的化合物的水平顯著較高，Cho 減少可能與MDD 相關的少突膠質細胞功能障礙及神經可塑性改變有關[56]，這些研究結果表明杏仁核代謝物水平的變化有望成為評估MDD臨床預后的預測因子。

研究杏仁核中的代謝改變有助于我們從分子和細胞水平理解MDD 的神經生物學機制。通過這些研究，我們可以進一步探索MDD 的病理生理基礎。但由于杏仁核體積較小且與海馬等結構緊密相鄰，以及高場磁共振中的場強不均勻性等復雜因素，目前杏仁核的MRS 研究相對較少，未來更先進的MRI技術和更精細的后處理將有望提高MRS在研究杏仁核代謝時的精確度和可靠性。

5 總結與展望

MRI 技術的應用更加深入和全面地揭示了MDD 患者杏仁核在結構、功能和代謝等方面的變化，證明了杏仁核在MDD 病理生理學中的重要性。這些對于杏仁核的研究提供了探索MDD 的生物學基礎的新線索。過去多數對杏仁核的研究樣本量較小，且受試者不同年齡、病程、疾病亞型等因素對杏仁核的改變也會產生影響，導致異質性較大，為了進一步明確杏仁核在MDD 發病機制中的作用，需要進行更嚴格的實驗設計和更大的樣本量。目前的研究已經注意到了杏仁核的亞區的重要性，然而，由于杏仁核體積較小，基于低場強成像技術對杏仁核亞區的研究存在空間分辨率和信噪比的限制，為了更好地了解杏仁核亞區在MDD 中的改變，未來的研究可以使用超高場強成像技術來分析不同亞區的變化，并探究其與MDD 特定癥狀表現之間的關聯。此外，多模態MRI 的聯合應用提供的信息具有更全面、綜合、互補的優勢，這種研究方法也增強了成像結果的可信度，未來可以結合新興的成像方法如化學交換飽和轉移（chemical exchange saturation transfer,CEST）等[57]進行深入研究。總而言之，MRI 技術在MDD 患者杏仁核中的研究中具有廣闊前景，有望為MDD 的早期診斷、疾病監測和療效評估提供更多的信息。當然，杏仁核只是大腦復雜情緒網絡中的一部分。未來的研究需要更廣泛地考慮其他關鍵腦區，更全面地評估這些腦區在腦網絡中的交互作用，例如大腦的默認模式網絡、中央執行網絡等，并探索它們如何在MDD 中協同作用。通過這種多方位的視角，我們不僅可以更全面地理解MDD 的神經基礎，還能推動更有效治療方法的發展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：李祥林設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金項目、山東省自然科學基金項目和山東省重點研發計劃項目的資助；劉宇威起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數據；夏淑媛、任慶發、徐東昊、寧洪宇獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。