糖尿病周圍神經病變合并脂代謝異常的中藥干預研究進展

王書宇 吳群勵

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常見的慢性并發癥之一,約50%的DM患者會出現DPN,導致疼痛、足潰瘍甚至截肢,嚴重影響患者的生活質量,給患者和社會帶來沉重的經濟負擔。盡管控制血糖是DPN治療的主要手段,但因單純高血糖不能解釋DPN發生、發展的全貌,因此迄今為止仍缺乏有效的治療藥物。研究表明,脂代謝紊亂會誘發或加劇DPN,調節脂代謝可以改善DPN。中藥單體或復方在治療DPN和調節血脂異常方面療效確切。本文對脂代謝異常與DPN之間的病理機制進行綜述,并歸納了近5年來中藥對其機制干預的相關研究進展,以期為DPN的治療新途徑和靶點發掘提供依據。

一、血脂異常與 DPN 關系

血脂是血漿中的甘油三酯(triglyceride,TG)、膽固醇(total cholesterol,TC)和類脂等的總稱。與臨床密切相關的血脂主要是TG、TC、游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)和磷脂等。臨床研究證實,TG、TC或低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高是DPN發生的獨立風險因素,并會加劇DPN的進展。Wang等[1]通過192例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的臨床研究證實脂代謝紊亂(TG、TC、LDL-C)患者發生DPN風險更高。一項前瞻性隊列研究對1533例T2DM患者隨訪13年,結果顯示血脂異常與DPN發病風險顯著相關[2]。Liu等[3]使用Meta分析納入10項研究證明TG與DPN相關,12項研究表明,TC與DPN相關。歐洲糖尿病前瞻性并發癥(European Diabetes Prospective Complications,EURODIAB)研究對T2DM患者進行為期52周的隨訪研究發現,TG與DPN進展相關[4]。

二、血脂異常與 DPN 之間的病理機制聯系

DPN發病機制復雜,目前認為與多元醇途徑增加、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的激活、氧化應激、線粒體功能障礙、晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products,AGEs)的產生、微血管病變與炎癥損傷等有關[5]。血脂異常參與DPN潛在機制包括游離脂肪酸導致氧化應激與線粒體功能障礙,脂蛋白修飾后與細胞受體結合產生炎癥信號級聯反應以及非典型鞘脂等,具體如下。

1.游離脂肪酸:胰島素通過控制非酯化脂肪酸的轉化和分泌直接調節循環脂肪酸水平,因此高水平FFA是胰島素抵抗的標志物。FFA在周圍神經系統中通過β-氧化形成乙酰輔酶A(acetoacetyl CoA),進而參與三羧酸循環。當FFA過多時,乙酰CoA會轉化為有毒性的酰基肉堿,導致神經損傷。高FFA同時會抑制脂肪酸去飽和酶活性,減少多不飽和脂肪酸合成,影響正常細胞膜結構并導致膜理化性質改變,具體表現為電傳導紊亂,受體表達和信號轉導的能力降低。細胞膜改變會增加氧化應激,并通過限制葡萄糖轉運體的表達能力,進一步誘發胰島素抵抗[6]。同時,β-氧化受損還會直接刺激核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的p65亞單位的表達來激活NF-κB信號,介導廣泛的活性氧(reactive oxygen species,ROS)產生和炎癥途徑的激活,導致氧化應激、內質網應激、線粒體功能障礙和軸突損傷[7]。應用吡格列酮(一種可減少血漿中FFA水平的PPAR-γ激動劑)可以顯著改善鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導DPN大鼠的機械痛與熱痛閾值,證實高水平FFA參與DPN發生、發展[8]。

2. 線粒體功能障礙:線粒體是細胞代謝的中心,參與脂肪酸生物合成與氧化。脂代謝紊亂導致的脂肪酸底物過載會促使線粒體增加ROS生成、細胞色素C的釋放以及促凋亡途徑的激活。研究證實,高濃度FFA代謝產生的?；鈮A會導致周圍神經組織中線粒體功能障礙。FFA過載時產生的棕櫚酸飽和酸等會導致線粒體數量減少、代謝速率下降和運輸障礙。同時導致線粒體膜超極化,使得氧化磷酸化受損,電子呼吸鏈過載,減少ATP并增加ROS的合成[9]。AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)和PPAR-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)是脂肪酸代謝的關鍵調節分子,可能參與從脂肪酸到線粒體功能障礙和DPN的過程。研究表明,激活AMPK/PGC-1α軸可保護DPN時周圍神經系統線粒體功能,改善DPN。長壽蛋白SIRT是一類NAD+依賴性脫乙酰酶,參與AMPK/PGC-1α軸的調節。在DPN中發現SIRT1和PGC-1α介導的脂質攝取、β-氧化和線粒體功能的障礙。而提高SIRT1的表達可以激活AMPK/PGC-1α通路,改善線粒體功能障礙[10]。STZ誘導DPN小鼠實驗證實,AMPK/PGC-1α信號刺激可以逆轉熱痛閾減退,提高神經轉導速度,減少周圍神經纖維損傷[11]。db/db小鼠實驗證實非諾貝特能激活坐骨神經PPAR-α/AMPK/PCG-1α通路,保護內皮和施萬細胞并改善機械痛閾值[12]。

3.氧化脂質:高水平LDL和TG加速DPN進展,其機制與脂質的修飾有關。糖尿病時產生的過量ROS會與脂蛋白,尤其是低密度脂蛋白結合,產生氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteins,oxLDLs)。其與特異性受體LOX-1結合后,會加劇ROS產生和氧化應激。高血糖和oxLDLs二者引起的氧化應激是疊加的,高血糖會上調LOX-1表達,使神經元對oxLDLs介導的損害敏感。而oxLDLs與LOX-1結合同時使神經元對高血糖損害易化[13]。此外,oxLDLs還可以激活Toll樣受體4(toll like receptors,TLR4)與晚期糖基化終末產物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE),促進半胱氨酸天冬氨酸酶3(caspase-3)表達和DNA損傷、激活NF-κB途徑介導腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、環氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)等促炎介質的分泌,導致神經炎性反應,加重線粒體功能障礙及軸突損傷[14]。動物實驗證實,高脂飲食小鼠體內的氧化脂蛋白增加,全身和神經組織的氧化應激上調,并且在血糖異常之前即出現神經轉導速度(nerve conduction velocity,NCV)受損和感覺障礙[15]。

4.非典型鞘脂:鞘脂是漿細胞膜的基本結構成分和重要信號分子。鞘脂的生物合成始于棕櫚酰輔酶A與絲氨酸棕櫚酰轉移酶催化的絲氨酸縮合。當底物由絲氨酸變為丙氨酸或甘氨酸時,則會產生非典型脫氧鞘脂(deoxy sphingolipids,DOSL),部分DOSL顯示出神經毒性。有研究認為,DOSL是脂質、糖代謝和氧化應激之間的一個交叉點,但其作用機制尚不明確。研究證實,T2DM患者的代謝改變會導致神經毒性的DOSL的形成[16]。病例對照研究發現,相較于正常患者,T2DM患者的DOSL血漿水平較高,DPN患者的血漿鞘脂分析也顯示DOSL增加[17]。動物實驗表明,降低血漿DOSL可以改善DPN大鼠的機械痛敏和提高NCV[18]。有關DOSL的神經毒性機制,還有待于進一步探索。

三、中藥干預脂代謝異常治療 DPN

研究證實,中藥復方可通過促進甘油三酯分解、降低膽固醇和FFA含量以治療DPN。姜波等[19]對70例DPN患者進行隨機對照試驗,證實健脾通痹湯(由黃芪、人參、白芍、甘草、獨活、防風、羌活、茯苓、半夏、陳皮、黃連、柴胡、澤瀉、白術、桂枝、桃仁、當歸、乳香、沒藥、丹參組成)可以降低患者血清TC、TG、LDL-C水平,改善DPN患者周圍神經癥狀和體征,提高神經轉導速度,療效優于甲鈷胺。張倩等[20]通過非靶向代謝組學研究中藥復方筋脈通(由菟絲子、女貞子、桂枝、元胡、細辛、水蛭等組成)對STZ誘導的DPN大鼠的神經保護作用,結果顯示,筋脈通可以顯著降低大鼠的血清脂質代謝物水平(包括甘油磷脂類、甘油三酯類以及肉堿類),且相關性分析證實代謝物改變與機械痛閾值呈顯著相關。孫磊等[21]研究發現,中藥復方降糖飲(由黃芪、西洋參、生地、麥冬、枸杞、山藥、酸棗、黃精、石菖蒲、益智仁組成)可以降低STZ誘導DPN大鼠血漿TC、TG、LDL-C和FFA水平,改善的坐骨神經病理損傷與炎癥浸潤,同時結果顯示干預組大鼠脂質分解代謝相關蛋白(PPAR-α、肉堿棕櫚酰轉移酶CPT-1、固醇調節元件結合蛋白-1c、脂肪酸合成酶FAS以及二酰甘油酰基轉移酶DGAT2)的表達改變被逆轉,提示降糖飲對DPN的治療作用可能與促進脂質分解,改善脂代謝紊亂有關。暴鵬等[22]研究證實,溫陽固本湯(由仙靈脾、黃芪、半枝蓮、丹參、茯苓、熟大黃、白術、制附子、蘇葉、熟地、甘草組成)可以降低STZ誘導的DPN大鼠的TG、TC、LDL-C、FFA水平,并改善大鼠的坐骨神經髓鞘結構。

有研究證實,中藥復方或單體通過改善線粒體脂質代謝來治療DPN。AMPK/PGC-1α通路激活可增強脂肪酸氧化酶表達,促進脂肪分解。張亞奇等[23]通過網絡藥理學和STZ誘導DPN大鼠實驗證實糖痹康可以顯著改善大鼠NCV,其機制與SIRT3/AMPK/PGC-1α通路被激活有關。張欄譯等[24]研究證實,益氣活血通絡方(由黃芪、當歸、生地黃、白芍、桃仁、紅花、牛膝、赤芍、雞血藤、木瓜、蘇木、延胡索、炙甘組成)通過激活SIRT1/PGC-1α/TFAM通路改善神經細胞線粒體能量代謝,提高大鼠的NCV。張倩等[25]通過細胞和動物實驗證實,槲皮素可以激活AMPK/PGC-1α通路,減少ROS合成、改善線粒體代謝和形態結構變化,抑制氧化應激并改善DPN大鼠的機械痛閾和NCV。Lu等[26]研究表明,龍膽苦苷可顯著改善DPN大鼠的痛覺過敏,提高NCV,該機制與激活PPAR-γ/AMPK信號通路調節血脂異常和神經血供有關。一些中藥有效成分單體如和厚樸酚、小檗堿等亦被證實可通過調控AMPK/PGC-1α通路,發揮線粒體和神經保護作用,改善DPN[27, 28]。

四、展 望

目前中藥通過調節脂代謝異常治療DPN的研究不斷開展,但相關研究還存在諸多不足。首先,絕大多數研究均以TC、TG或LDL-C的血漿總水平作為衡量血脂異常的標志物,但血漿脂質包含一大類復雜分子,單一或幾個脂質的總水平可能不足以反映脂代謝紊亂的全貌。其次,多數研究為細胞或動物水平的研究,缺乏大范圍的臨床證據,而且臨床研究受到臨床異質性和方法學異質性的影響,無法提供真正高質量的循證醫學證據。

大多數研究僅分析中藥對血脂代謝物水平的影響,對于具體的作用靶點與通路的研究較為缺乏,不能對中藥干預調節脂代謝紊亂具體機制進行深入的探討。同時,研究所用的中藥復方或單體多數同時具有降糖作用,其對DPN的治療作用是否通過調節脂代謝紊亂單獨發揮作用值得探討。此外,相關研究多數缺乏與中醫理論和臨床辨證的結合。未來需要開展更多高質量的研究以探索脂代謝紊亂與DPN之間的關聯機制,同時運用代謝組學、網絡藥理學、數據挖掘等方式深入探討中藥復方及單體對糖-脂代謝的整體影響和具體的作用靶點及通路,系統地闡明DPN與脂代謝異常之間病理機制聯系,揭示中藥干預調節脂代謝紊亂治療DPN的具體作用機制,探索中藥有效成分量效關系及復方組方最優比例等用藥規律,為中醫藥治療DPN提供新的科學依據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。