針灸關(guān)元穴治療男性勃起功能障礙的作用機(jī)制研究

陳 璐,焦琮舒,趙欣佳,范林鵑,廖瑩瑩,杜元灝,3△

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530222; 3.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046

勃起功能障礙(Ereatie dystunction,ED)又稱陽痿,指成年男性性交時(shí),難以產(chǎn)生或維持滿意的性交所需要的陰莖勃起,如性交時(shí)陰莖痿軟不能勃起或勃起不充分或歷時(shí)短暫,以致不能達(dá)到令人滿意的性生活,病程一般在3個(gè)月以上[1]。正常陰莖勃起是一種神經(jīng)血管現(xiàn)象,受心理因素控制及內(nèi)分泌、血管、神經(jīng)系統(tǒng)的相互協(xié)調(diào)作用,因此其中任何因素存在異常都會(huì)影響正常的勃起過程。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生多因房事不節(jié),手淫過度;或過于勞累、疲憊;異常興奮、激動(dòng);高度緊張,驚恐傷腎;命門火衰、宗筋不振;或嗜食肥甘、濕熱下注和宗筋弛緩而致。本病與腎、肝、心和脾的功能失調(diào)密切相關(guān),以益腎壯陽為基本治療原則。從ED的診療指南[2]中可知,口服磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑被認(rèn)為是ED治療的首選方式,但對(duì)于口服藥物無效病例或有服用禁忌癥的患者,可改用負(fù)壓式勃起輔助器、海綿體注射和外科手術(shù)予以治療,然而這些治療方法具有高度侵入性且療效并不穩(wěn)定,癥狀容易復(fù)發(fā),臨床應(yīng)用存在較大的局限性。目前證據(jù)[3]表明,針灸治療ED總有效率為91.5%～93.9%,且療效顯著,可改善勃起能力和勃起質(zhì)量,提高ED患者及配偶對(duì)性生活的滿意度。相關(guān)研究[4]顯示,關(guān)元穴是目前針灸治療勃起功能障礙應(yīng)用頻次最高的穴位之一,關(guān)元穴取穴方便、操作簡(jiǎn)便,且不涉及患者私密部位,具有廣泛而深遠(yuǎn)的臨床實(shí)用價(jià)值。為更深入了解針灸關(guān)元穴在勃起功能障礙治療中的潛在作用機(jī)制,本研究從神經(jīng)調(diào)控、血液循環(huán)及激素水平3個(gè)方面來進(jìn)行探討。

1 關(guān)元穴的結(jié)構(gòu)層次及穴位效應(yīng)

1.1 關(guān)元穴的解剖學(xué)層次及神經(jīng)支配

關(guān)元穴位于下腹部前正中線上,肚臍下3寸,是任脈、足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)和足厥陰肝經(jīng)的交會(huì)穴。有研究[5]統(tǒng)計(jì),在泌尿生殖系統(tǒng)疾病中, 所在病位或所治療器官與臨床94%的高頻應(yīng)用穴位都處于相同或相近的神經(jīng)節(jié)段區(qū),針刺取穴與調(diào)節(jié)靶器官處于相同或相近的神經(jīng)節(jié)段支配,才能盡顯針灸療效。從神經(jīng)支配角度而言,副交感神經(jīng)纖維從S2～4傳出經(jīng)盆神經(jīng)支配陰莖,交感神經(jīng)傳出纖維從T12～L3經(jīng)腹神經(jīng)叢支配陰莖,傳入纖維也到達(dá)T12～L3,進(jìn)入脊髓后角。關(guān)元穴所屬軀體神經(jīng)支配來源于胸髓第12節(jié)段,與支配陰莖的交感神經(jīng)在脊髓環(huán)節(jié)具有高度重合性[6]。因此,同節(jié)段水平的體表刺激可引發(fā)節(jié)段性軀體-交感反射,并作用于內(nèi)臟發(fā)揮其固有的調(diào)控作用[7]。關(guān)元穴由淺入深分布著皮膚、皮下組織、腹白線、腹橫筋膜及壁腹膜。淺層主要有胸十二神經(jīng)前皮支和腹壁淺動(dòng)、靜脈的分支或?qū)僦?深層有十二胸神經(jīng)前支的分支。有研究[8]發(fā)現(xiàn),針刺關(guān)元穴后,穴區(qū)局部感覺神經(jīng)傳入興奮性增強(qiáng),并沿著T12～L3傳入脊髓,然后跨突觸依次向上傳至腦干及下丘腦,下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)中樞[9],在此將針刺信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)分泌信號(hào),同時(shí)軀體和感覺信號(hào)最終都到達(dá)大腦皮層進(jìn)行整合,隨后再由骶髓中樞協(xié)調(diào)釋放神經(jīng)遞質(zhì),經(jīng)外周神經(jīng)傳到陰莖,發(fā)揮其特有功能。由此可知陰莖勃起功能障礙受中樞和外周機(jī)制共同調(diào)節(jié),且神經(jīng)節(jié)段效應(yīng)和整體性效應(yīng)是穴位發(fā)揮特異性調(diào)節(jié)功能的重要基礎(chǔ)。

1.2 關(guān)元穴的組織學(xué)層次及激活轉(zhuǎn)導(dǎo)

針灸效應(yīng)的產(chǎn)生依賴皮膚及皮下復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)和功能。經(jīng)穴皮下有表皮、真皮和其他附屬組織,穴位是由豐富的血管、淋巴管、神經(jīng)及肌肉組合而成的動(dòng)態(tài)復(fù)合結(jié)構(gòu)[10]。穴位可以接受多種形式的刺激,如針具的機(jī)械刺激、艾灸的溫?zé)岽碳ぁ㈦娽樀碾娏鞔碳ぜ凹す獾妮椛浯碳?并誘導(dǎo)穴區(qū)局部高密度的神經(jīng)纖維、豐富的血管及淋巴管、各種免疫細(xì)胞的激活并轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)化學(xué)物質(zhì),這一復(fù)雜過程是穴位產(chǎn)生特異性效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)[11]。姜楠等[12]研究發(fā)現(xiàn)艾灸大鼠“關(guān)元”穴后,小腸組織中的肥大細(xì)胞(MC)激活并脫顆粒,檢測(cè)到大量的類胰蛋白酶釋放,同時(shí),在MC周圍還發(fā)現(xiàn)了降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和神經(jīng)肽Y陽性神經(jīng)纖維的分布。已知MC成簇地沿著神經(jīng)末梢、小血管或小神經(jīng)束分布,以前就有學(xué)者提出神經(jīng)末梢與MC之間存在“突觸樣連接”[13],為MC與神經(jīng)纖維之間的信息傳遞提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),同時(shí)MC主要集中在穴位上且分布密度遠(yuǎn)高于周圍假穴位區(qū),功能較為活躍。一方面,當(dāng)針刺作用于MC而非神經(jīng)末梢時(shí),MC可以釋放生物活性物質(zhì),這些物質(zhì)通過“突觸樣連接”又可作用于神經(jīng)末梢,使血管和神經(jīng)末梢發(fā)生相應(yīng)的變化。例如,針刺關(guān)元穴后可檢測(cè)到Cx43表達(dá)增強(qiáng),Cx43是介導(dǎo)化學(xué)信號(hào)及電信號(hào)的重要信使,推測(cè)可能與激活MC與神經(jīng)末梢間的連接通道有關(guān),MC通過其分泌的細(xì)胞因子刺激分布于含有神經(jīng)肽類物質(zhì)表面的蛋白酶激活受體,促進(jìn)P物質(zhì)等神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放,從而激活多種受體通道,促使Ca2+、cAMP或其他小分子物質(zhì)快速傳遞至相應(yīng)臟器[14]。

另一方面,經(jīng)穴組織學(xué)結(jié)構(gòu)研究[15]發(fā)現(xiàn),大多數(shù)穴位都存在豐富而多樣的游離神經(jīng)末梢、神經(jīng)束和神經(jīng)叢,這些感受裝置與刺激穴位產(chǎn)生的功能有密不可分的聯(lián)系。針刺穴位可迅速興奮神經(jīng)感受器,觸發(fā)啟動(dòng)神經(jīng)調(diào)節(jié),激活細(xì)胞功能,釋放各種相關(guān)化學(xué)物質(zhì),產(chǎn)生穴位敏化效應(yīng)[16]。當(dāng)針刺作用于神經(jīng)感受裝置而非MC時(shí),可以刺激神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì),并作用于鄰近的MC,使其脫顆粒釋放組胺、白三烯等生物活性物質(zhì),啟動(dòng)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)過程。穆祥等[17]用組織化學(xué)方法觀察到,穴位微血管豐富,相互連成網(wǎng)狀,且穴區(qū)血管分布具有一定規(guī)律性。穴位周圍的血管袢分布及毛細(xì)血管球的數(shù)量同非穴區(qū)相比有明顯差異。利用3D組織透明技術(shù)發(fā)現(xiàn),小鼠關(guān)元穴毛細(xì)血管分支和交感神經(jīng)血管網(wǎng)比周圍的非穴位明顯密集,手針或電針刺激關(guān)元穴后血流量增加,但沒有增加周圍非穴位的血流量[18]。穴位局部的血管網(wǎng)絡(luò)作為針灸效應(yīng)的啟動(dòng)環(huán)節(jié),針灸刺激可直接作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞,激活TRPV通道,釋放通路信號(hào)分子(NO、PGI2及cAMP等),調(diào)控血管舒縮,感受并響應(yīng)局部的環(huán)境變化。刺激穴區(qū)下血管壁也是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)功能的外周刺激極佳部位,進(jìn)而影響相關(guān)節(jié)段性交感神經(jīng)支配的內(nèi)臟。

穴區(qū)復(fù)雜的解剖學(xué)層次及組織學(xué)層次構(gòu)成了復(fù)合網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),脈管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)之間相互聯(lián)系、相互作用,這是腧穴發(fā)揮特異性的生物學(xué)基礎(chǔ)。各種形式的刺激均可引起穴周局部微環(huán)境的特異性反應(yīng),如細(xì)胞功能的激活、化學(xué)物質(zhì)的釋放和傳入神經(jīng)的興奮等,其相互作用可通過直接或間接作用于傳入神經(jīng)表面相應(yīng)的受體,觸發(fā)并依次放大生物化學(xué)信號(hào),產(chǎn)生整體調(diào)節(jié)作用。

2 針刺關(guān)元穴對(duì)勃起功能障礙的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

陰莖接受自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)的雙重支配。動(dòng)物試驗(yàn)[19]已證實(shí)刺激陰莖海綿體神經(jīng)和盆神經(jīng)叢中的副交感神經(jīng)時(shí)可以誘發(fā)陰莖勃起,這說明副交感神經(jīng)是參與陰莖勃起的主要神經(jīng)纖維。已知副交感神經(jīng)節(jié)后纖維分布于陰莖血管平滑肌、海綿體平滑肌和海綿竇小梁平滑肌中;交感神經(jīng)節(jié)后纖維與副交感神經(jīng)纖維伴行,具有使血管收縮、促使陰莖疲軟的作用。其次,陰部神經(jīng)起源于骶髓段S2～4,屬于軀體神經(jīng)系統(tǒng),含有運(yùn)動(dòng)、感覺及節(jié)后交感神經(jīng)纖維,在陰部管內(nèi)分支為陰莖背神經(jīng)、會(huì)陰神經(jīng)及肛神經(jīng),陰莖背神經(jīng)傳遞陰莖頭和陰莖皮膚感覺,支配陰莖血管平滑肌。調(diào)控陰莖的高級(jí)中樞位于大腦邊緣系統(tǒng),邊緣系統(tǒng)是圍繞腦干的嗅腦的一部分,包括嗅區(qū)、杏仁核、海馬回及扣帶回。這些神經(jīng)核又都與丘腦、下丘腦及皮質(zhì)上組織的許多區(qū)域明顯有相互聯(lián)系。刺激上述區(qū)域可使陰莖勃起。當(dāng)大腦皮質(zhì)接受性刺激后,輸出沖動(dòng)就會(huì)傳到脊髓[20-21]。由此可證明陰莖的神經(jīng)支配既受脊髓亦受大腦的控制,人體中存在著兩個(gè)影響陰莖勃起的中樞。針刺信號(hào)可沿著神經(jīng)節(jié)段支配傳入,提高脊髓勃起中樞興奮性,改善勃起狀態(tài)。研究表明,針刺關(guān)元穴也可以獲得向會(huì)陰和下腹放射的感覺,從而達(dá)到治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病的效果[22]。通過對(duì)穴位的推斷,發(fā)現(xiàn)源自腹部T12～L3節(jié)段的神經(jīng)支配對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)疾病有治療作用,針刺與陰莖相同神經(jīng)節(jié)段支配穴區(qū),可直接興奮陰莖神經(jīng),調(diào)整陰部神經(jīng)-脊神經(jīng)節(jié)段反射弧,同時(shí)一部分上行的神經(jīng)還將痛覺、溫覺傳至大腦皮層感知和分析,接著大腦皮層將沖動(dòng)傳至下丘腦,從下丘腦前部傳來的沖動(dòng)投射到脊髓神經(jīng)的骶段中樞,從丘腦后部來的沖動(dòng)通過中腦被蓋投射到脊髓胸腰段中樞,副交感神經(jīng)纖維從S2～4離開脊髓前根經(jīng)盆神經(jīng)支配陰莖,交感神經(jīng)纖維從T12～L3經(jīng)腹神經(jīng)叢支配陰莖[23]。不過下丘腦并非只通過刺激骶髓來影響勃起,其神經(jīng)核的神經(jīng)元含有肽神經(jīng)遞質(zhì),包括催產(chǎn)素和加壓素等,這些遞質(zhì)也可能與勃起有關(guān)[24]。

此外,有證據(jù)表明超過50%的ED患者伴有與ED患者的嚴(yán)重程度相關(guān)的焦慮、抑郁[25]。已知受生理或心理壓力刺激后,下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激活和級(jí)聯(lián)效應(yīng)啟動(dòng),進(jìn)而引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的各種生理反應(yīng)(如抑郁、焦慮)。因此,HPA軸功能紊亂可加重ED患者的病情。LE等[26]報(bào)道針刺關(guān)元穴可顯著降低大鼠皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的焦慮和抑郁行為,增加下丘腦中神經(jīng)肽Y的表達(dá)。許多體內(nèi)研究表明,神經(jīng)肽Y對(duì)男性性行為的中樞控制至關(guān)重要,并參與針灸后的疼痛緩解機(jī)制[27]。這一發(fā)現(xiàn)提示針灸可以通過調(diào)節(jié)HPA軸來緩解患者的焦慮和抑郁,從而有效改善ED。

3 針刺關(guān)元穴對(duì)勃起功能障礙的血液循環(huán)調(diào)控機(jī)制

陰莖背動(dòng)脈、陰莖深動(dòng)脈供應(yīng)來自于陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈-髂內(nèi)動(dòng)脈的末端分支。背、深動(dòng)脈系統(tǒng)之間有著眾多的吻合支溝通,發(fā)出細(xì)小的分支進(jìn)入海綿竇[28]。陰莖靜脈伴隨陰莖動(dòng)脈環(huán)繞在陰莖海綿體-白膜表面,陰莖瓣膜系統(tǒng)是維持正常勃起的主要解剖結(jié)構(gòu),其最重要的作用是在陰莖正常勃起時(shí)關(guān)閉靜脈流出通道[29]。針刺關(guān)元穴后對(duì)盆叢神經(jīng)有調(diào)節(jié)作用,而盆叢交感神經(jīng)是陰莖海綿叢的主要組成部分,能調(diào)節(jié)陰莖的勃起,而盆叢副交感神經(jīng)是形成陰莖勃起的主要神經(jīng)。在副交感神經(jīng)(骶部的勃起中樞、盆叢神經(jīng))的影響下,動(dòng)脈內(nèi)腔增大,陰莖瓣膜系統(tǒng)主動(dòng)地關(guān)閉靜脈通道,從而使陰莖勃起脹大。研究發(fā)現(xiàn),針刺的機(jī)械刺激促使膠原纖維纏繞并引起平滑肌收縮,激活MC釋放ATP后打開鈣離子通道[30],同時(shí)由下丘腦或骶髓低級(jí)中樞發(fā)出的神經(jīng)沖動(dòng)傳至陰莖海綿體,激活膽堿能副交感神經(jīng)。通過腎上腺素能神經(jīng)末梢M受體的刺激,抑制去甲腎上腺素的釋放,膽堿能副交感神經(jīng)合成并釋放乙酰膽堿(Ach)和前列腺素E1(PGE1),作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(NOS),催化生成一氧化氮(NO)。其次,非腎上腺素能非膽堿能副交感神經(jīng)(NANCPN)也可合成釋放NO,NO不僅是腦動(dòng)脈中主要的神經(jīng)源性血管擴(kuò)張劑,在其他血管區(qū)域中對(duì)腎上腺素能血管收縮也具有反調(diào)節(jié)作用[31]。NO和PEG1均可作用于陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi),增加第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的活性,促使鳥苷酸環(huán)化酶(GC)釋放增多,cGMP、GC的釋放降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,使血管與海綿體平滑肌均處于舒張狀態(tài)[32]。NO-cGMP是陰莖勃起非常重要的一個(gè)分子生物學(xué)通路,但并不是唯一的通路,除NO外,血管活性腸肽、CGRP、PGE2及cAMP等物質(zhì)也可參與平滑肌舒張,平滑肌細(xì)胞舒張后,海綿體血管竇擴(kuò)張,動(dòng)脈血流量增加,陰莖海綿體充血脹大,陰莖勃起[33-34]。此外,劉浩等[35]認(rèn)為盆底肌收縮不僅可以增強(qiáng)勃起的硬度,且對(duì)勃起的陰莖有固定作用,以便性交能夠順利進(jìn)行,于是對(duì)ED患者進(jìn)行腹針聯(lián)合盆底肌電生物反饋療法,發(fā)現(xiàn)總有效率及性交滿意度均高于單一療法,聯(lián)合療法對(duì)修復(fù)盆底肌肌力、重建盆底功能和改善ED患者性功能療效顯著。這說明盆底肌(坐骨海綿體肌、球海綿體肌)的收縮有利于維持勃起的持續(xù)時(shí)間[36]。由此可見,海綿體平滑肌舒張、動(dòng)脈血流增加及盆底肌肌力提高是陰莖勃起的3個(gè)重要因素。

4 針刺關(guān)元穴對(duì)勃起功能障礙的激素水平調(diào)節(jié)機(jī)制

以往的眾多研究均證實(shí),下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控著男性整個(gè)生殖活動(dòng)的不同階段。下丘腦既是神經(jīng)中樞,又是內(nèi)分泌器官,當(dāng)下丘腦接受來自內(nèi)臟和軀體感覺系統(tǒng)的傳入刺激后,將促性腺激素釋放激素(GnRH)釋放入垂體門脈系統(tǒng),促使腺垂體的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌促性腺激素(LH、FSH),然后經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)睪丸并分泌大量睪酮(T),使雌二醇(E2)、催乳素濃度下降,改善性腺功能紊亂,維持正常的性行為[37],在下丘腦-垂體-性腺軸中GnRH、LH、FSH、E2及T的分泌是相互依存、相互制約的,GnRH起主導(dǎo)作用[38]。針刺信號(hào)沿著軀體感覺系統(tǒng)傳入,最終在大腦皮層進(jìn)行整合,再傳導(dǎo)到下丘腦性中樞,參與機(jī)體復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能。王少軍等[39]認(rèn)為針刺特定穴位能特異性地調(diào)節(jié)支配陰莖、睪丸功能的中樞神經(jīng)分泌系統(tǒng)功能,通過研究發(fā)現(xiàn)針刺關(guān)元穴對(duì)GnRH和LH水平的影響明顯優(yōu)于內(nèi)關(guān)穴,且這種效應(yīng)在性交前期和性交過程中表現(xiàn)更明顯。針刺激活下丘腦GnRH神經(jīng)元,促使下丘腦特定核團(tuán)GnRH免疫反應(yīng)的表達(dá)增加,進(jìn)而血清中GnRH水平增加,充分體現(xiàn)了針灸的反饋調(diào)節(jié)作用。Huang等[40]研究發(fā)現(xiàn)低頻電刺激關(guān)元穴、中極穴可提高血清中LH和5-HT表達(dá),延長(zhǎng)雄性大鼠射精潛伏期,改善性行為。因此,針灸能明顯提高動(dòng)物血漿睪酮水平和增加提肛肌、儲(chǔ)精囊及睪丸的重量,通過改善下丘腦-垂體-睪丸軸的功能,調(diào)整血清性激素水平,使性功能恢復(fù)正常。

5 小結(jié)

綜上所述,針灸關(guān)元穴治療男性勃起功能障礙的優(yōu)點(diǎn)主要是神經(jīng)系統(tǒng)、血液循環(huán)及激素水平3方面共同調(diào)節(jié),針灸關(guān)元穴通過多途徑、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮著整體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用,啟動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo),改善陰莖局部血液循環(huán),影響性腺分泌功能,使陰莖勃起功能迅速恢復(fù),效果顯著。關(guān)元穴是目前在針灸治療勃起功能障礙疾病領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛的腧穴之一,且取穴簡(jiǎn)便、易操作。針刺關(guān)元穴可通過軀體-自主神經(jīng)反射,以自主神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)或抑制為起點(diǎn),調(diào)節(jié)內(nèi)臟器官功能,對(duì)于同樣是由盆腔神經(jīng)支配的陰莖勃起而言,針刺刺激也會(huì)影響勃起功能。從穴位的特異性及廣譜性可知,針灸刺激能夠產(chǎn)生對(duì)機(jī)體多項(xiàng)功能的調(diào)節(jié),特別是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)。但缺點(diǎn)是關(guān)元穴治療特異性效應(yīng)相關(guān)的研究較少,針刺該穴后產(chǎn)生怎樣的微觀生物學(xué)效應(yīng)、與其他穴位搭配如何產(chǎn)生協(xié)同作用和近遠(yuǎn)期治療效果是否一致等問題尚未完全闡明。今后應(yīng)繼續(xù)深入探究針灸作用的靶細(xì)胞、靶分子結(jié)構(gòu)及靶通路,更加系統(tǒng)地闡明針灸干預(yù)勃起功能障礙的效應(yīng)機(jī)制。