影響偏頭痛發作的風險因素分析

王 泊，張健男，謝建軍，李 琳，杜瑞琴，李全民

（1.三河燕郊福合第一醫院內科，河北 三河 065201；2.火箭軍特色醫學中心臨床部，北京 100086）

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾患。對患者的身心健康和生活質量均有明顯的負面影響。據報道，偏頭痛的總患病率為7.7%～9.1%，女性患病率更高。偏頭痛有發展為慢性和持續性頭痛的風險。偏頭痛的臨床病程具有異質性，其發作頻率、嚴重程度、臨床癥狀隨發病時間可出現動態改變。部分患者的疾病狀態會持續惡化。臨床醫師應了解偏頭痛疾病進展的特征、可改變的危險因素以及影響病程的保護措施。除遺傳因素傾向和頭痛的陽性家族史外，一些生活方式因素可能對偏頭痛的發病也有促進作用，識別風險因素對偏頭痛治療方法的選擇非常重要。多模式的治療方案包括改變生活方式和心理干預等，有助于預防偏頭痛發作[1]。偏頭痛預防性治療的目標是減少發作頻率和嚴重程度，而急性發作期治療的目的是緩解疼痛和恢復正常生理功能。本文對常見的可能引起偏頭痛發作的風險因素進行綜述，并對相應的防治措施予以探討。

1 體重狀態與偏頭痛

調查表明，隨著體重增加，偏頭痛的發病率有增加趨勢，體重超標是偏頭痛發作的一項風險因素。研究發現，肥胖患者每月偏頭痛發作次數為（5.3±2.6）次，超重者為（4.4±2.4）次，正常體重者為（3.6±2.2）次，但未發現體重狀態與偏頭痛的嚴重程度或持續時間有明確關聯[2]。肥胖患者給予常規劑量的抗肥胖藥物治療，對偏頭痛發作無明顯影響[3]。病理生理學研究也支持肥胖與偏頭痛之間存在關聯。正常的攝食調節受下丘腦及其附屬神經核團的控制，下丘腦的弓狀核含有促進食欲和抑制食欲的神經肽，來自弓狀核神經元的信號可以傳遞給其他的下丘腦核團，包括表達脂聯素和瘦素ADP 受體的下丘腦室旁核以及下丘腦外側核（Lateral Hypothalamic，LH）。LH 包含刺激攝食的食欲素神經元和抑制攝食的黑素神經元。這些神經元投射信號到孤束核和迷走神經背核等腦干核團，對來自下丘腦的傳入信號與外周胃腸系統的傳入信號進行整合，共同對攝食反應進行調節。研究發現，下丘腦也涉及偏頭痛的發病過程。功能影像學證實了急性偏頭痛發作時下丘腦核團的激活。因此可以推測，偏頭痛患者下丘腦的病理變化可能導致攝食過度和體重增加。同時，現有數據也支持幾種下丘腦調節肽、蛋白質和參與攝食的神經遞質，如血漿5-羥色胺、食欲素和脂肪細胞因子等，影響偏頭痛發作的病理生理學過程[4]。偏頭痛發作間期患者的血漿5-羥色胺處于較低水平，而偏頭痛急性發作時患者的5-羥色胺水平會增加。由于5-羥色胺受體拮抗藥物能顯著降低人類食欲，所以5-羥色胺可能是肥胖和偏頭痛共同的作用底物[5]。此外，某些肽類、神經遞質和脂肪細胞因子參與了能量平衡以及免疫和炎癥反應過程。例如主要由脂肪細胞分泌的ADP，在血管和大腦內皮細胞，包括下丘腦均有受體表達。而肥胖患者空腹ADP 的表達水平較低。ADP 被認為是一種潛在的偏頭痛急性發作期的生物標志物，可根據其水平變化來判斷藥物對偏頭痛治療的反應。臨床上選擇抗偏頭痛藥物時應注意藥物對體重的不利影響。例如，偏頭痛治療藥物中三環類抗抑郁藥（阿米替林）和抗癲癇藥物（丙戊酸）可能引起體重增加；普羅替林、噻嗎心安和托吡酯對體重無明顯影響或有降低體重的作用[6]。臨床醫生對偏頭痛患者給予預防或治療用藥時應充分考慮。

2 飲食與偏頭痛

常見的可能引起偏頭痛發作的食品包括巧克力、奶酪、柑橘、酒精和咖啡等。這些食物中含有的苯乙胺、咖啡堿等成分可通過誘導腦血流量的改變，促進交感神經細胞釋放去甲腎上腺素，從而引起偏頭痛發作?？Х纫驍z入和偏頭痛之間的關系比較復雜，大量連續攝入咖啡因與偏頭痛發作相關。大量攝入的定義為高于咖啡因攝入量的上四分位數（大約3 杯8 盎司的含咖啡因飲品）[7]。一些肉類和奶酪含酪胺較多，肉制品具有致炎特征，與偏頭痛關系密切。低脂飲食已被證實可以減少偏頭痛的發作頻率、強度和持續時間，減少鎮痛藥物的使用。有實驗嘗試通過檢測血清中IgG 抗體來識別與飲食有關的偏頭痛誘因。共測試受試者血液中266 種食物相關抗體，測試結果陽性者避免攝入引起抗體升高的食物。與對照組相比，偏頭痛發作天數減少了29%。但避免攝入特定食物并不能減少偏頭痛發作的嚴重程度[8]。研究發現，飲食因素可能通過更多的間接機制影響偏頭痛發作。飲食結構改變，特別是低脂肪、高纖維、全素飲食，可通過減少雌激素活性和強度，從而減輕偏頭痛發作的持續時間。許多植物性食物富含抗氧化劑和抗炎化合物，全素飲食則排除了某些常見的引起偏頭痛發作的成分。另外，飲食與偏頭痛間的聯系可能與個體間體質差異有關[9]。飲食干預可能成為防治偏頭痛有前景的治療手段。在制定偏頭痛患者的日常食譜時，應注意某些特殊食物對偏頭痛發作的不利影響，但也應兼顧營養均衡。

3 睡眠紊亂和偏頭痛

流行病學資料顯示，偏頭痛與睡眠障礙密切相關。睡眠紊亂是偏頭痛發作的重要風險因素。約1/3（24%～42%）的偏頭痛患者出現與睡眠或覺醒有關的偏頭痛發作。過度睡眠和睡眠剝奪均為偏頭痛常見的誘因，而良好的睡眠有助于對偏頭痛控制。研究顯示，失眠是一種偏頭痛常見的合并癥，習慣性打鼾、不寧腿綜合征和睡眠磨牙癥均與偏頭痛惡化有關。當睡眠紊亂和偏頭痛并存時，可使臨床癥狀相互重疊，出現偏頭痛慢性遷延化和繼發性治療失敗，從而影響偏頭痛的自然病程和預后，并可轉變為慢性、復合性和難治性頭痛[10]。

偏頭痛與睡眠障礙的共存情況提示二者可能有共同的遺傳或病理生理機制。研究表明，神經遞質通路（多巴胺）的先天性改變可能會引起易感個體出現睡眠障礙和偏頭痛，這種神經遞質失衡可能是早期睡眠障礙持續發展為終身偏頭痛的病理生理基礎。低水平的多巴胺誘發大腦引起偏頭痛發作的機制尚不明確?，F有研究表明，多巴胺在內源性疼痛控制系統中發揮重要作用；其水平的降低可能會降低疼痛閾值并增加頭痛傾向。多巴胺同樣涉及睡眠等其他生命行為的調整。因此，多巴胺通路代謝障礙可能是二者共同的作用機制。保持良好的睡眠習慣可以不同程度地改善慢性偏頭痛病情，緩解多數偏頭痛發作。因此，對偏頭痛患者在進行個體化管理的基礎上，還應注重良好睡眠習慣的形成，如：合理安排就寢時間，避免睡前看電視、聽音樂、玩電子設備或閱讀，避免白天長時間睡眠等[11]。

4 情感障礙與偏頭痛

研究發現，偏頭痛患者的社會心理適應性損傷風險會明顯增加。偏頭痛易于發生在有抑郁、焦慮病史的患者中，同時偏頭痛患者較一般人群心理障礙的發生率更高。焦慮和抑郁癥狀基線得分較高與隨訪期間頻繁的偏頭痛發作顯著相關[12]。患者在童年期遭受精神創傷，家庭經濟收入較低，均可能增加偏頭痛發病風險。而精神心理因素與遺傳傾向相互影響，可能會導致痛覺過敏和偏頭痛發作。另有研究表明，青少年時期的孤獨感與偏頭痛發病有關，并被確定為偏頭痛常見的誘發因素[13]。長期處于孤獨狀態和社會感知孤立可能加重偏頭痛病情。一些外部的不良刺激，如人際關系中的暴力行為等，可引起與恐懼相關的病理生理反應，激活人的應激反應系統，誘導產生軀體、心理和行為異常。這種不良刺激使患者的安全感、歸屬感降低，喪失對自我價值及個人能力的肯定和自信，出現多種心理問題，如焦慮和抑郁，以及社會分裂和退縮。精神病理學明確的偏頭痛風險因素是人與人之間的暴力行為。據統計，兒童期遭受虐待或嚴重的早期逆境約占偏頭痛與精神障礙共患病人數的30%～70%。精神障礙包括嚴重的抑郁癥、焦慮癥、創傷后應激障礙等[14]。隨著時間的推移，過度的外部威脅或內心反應可能進一步壓制個人能力，使相應的正常心理調節機制失調，從而影響身體、心理行為反應和對頭痛的感知，誘發或加重偏頭痛病情。

5 遺傳因素與偏頭痛

除環境因素外，遺傳因素也可能對偏頭痛的易感性產生影響。家族和雙生子的研究表明，遺傳因素導致個體對偏頭痛的易感性增加[15]。在單基因偏頭痛患者中，單個基因的致病性變異可導致偏頭痛發生。通過連鎖定位遺傳標記和候選基因測序，并在細胞和動物模型的功能研究中得以證實。近年來，采用下一代基因測序技術，發現存在與單基因偏頭痛相關的遺傳突變及變異基因。另外，正在開展的大樣本病例隊列研究顯示，涉及偏頭痛的全基因組的遺傳易感性，也有助于揭示多種導致偏頭痛發作的遺傳因素和信號通路。而后續的轉錄組學和功能實驗可以提供遺傳因素與偏頭痛發病的因果機制[16-20]。

綜上所述，體重超標、攝入特殊飲食、睡眠紊亂、情感障礙、遺傳因素等可能與偏頭痛發作或進展相關。臨床醫生須明確不良生活方式可能對偏頭痛產生不利影響。因此，偏頭痛的管理應注重以教育和生活方式調整為主的非藥物治療模式，包括對主要誘發因素的識別與回避，以選擇最適宜的治療方案，在個體化控制的基礎上，提高偏頭痛患者的生活質量。