SGLT2i預防經皮冠狀動脈介入術后支架內再狹窄的研究進展

張晴 黎土娣 陳榮 曾智桓

廣東藥科大學附屬第一醫院心血管二科（廣州 510000）

冠心病是由于冠狀動脈血管出現粥樣硬化而引起的血管腔狹窄或者阻塞，進而造成心肌缺血、缺氧狀態。根據《中國衛生健康統計年鑒2021》，我國冠心病的患病率、病死率呈逐年上升趨勢。2020年中國城市居民冠心病病死率為126.91/10萬，農村為135.88/10萬［1］。目前，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）是冠心病的有效治療手段，其特點是創傷小、恢復快且能有效改善或恢復冠狀動脈血流等。支架內再狹窄（in-stent restenosis， ISR）是PCI 術后并發癥發生的主要原因之一，也是介入領域的難題。ISR是指通過冠狀動脈造影發現的支架內全程或支架兩端5 mm 節段內管腔的丟失，導致其狹窄程度≥ 50%。其病理生理機制主要為血管內皮損傷和新生內膜增生［2］。盡管藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的出現大大減少了ISR 的發生，但其發生率仍高達5% ～ 10%［3］。因而，發展有效防治血管成形術后再狹窄的新方法仍是冠心病治療需面臨的一大難題。

鈉－葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor， SGLT2i）是近年來用于治療糖尿病的新型口服降糖藥。主要通過與腎小管處的SGLT2 結合，阻止腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，從而降低血糖水平［4］。除了降糖作用外，SGLT2i 還被證明有明顯的心血管保護作用［5-7］。2021 歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology， ESC）心力衰竭（心衰）指南將SGLT2i 列為射血分數降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）治療的基石藥物之一［8］。2023 ESC 指南更新推薦SGLT2i用于HFrEF、射血分數輕度降低型心衰（heart failure with midly reduced ejection fraction， HFmrEF）及射血分數保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）患者的治療（Ⅰ類推薦/A 級證據），以降低慢性心衰患者的心衰再住院或心血管死亡風險［9］。此外，最新版美國糖尿病學會（American Diabetes Association， ADA）指南明確指出，對于合并心腎高風險的2型糖尿病患者，需要將SGLT2i 等藥物作為降糖和全面降低心腎風險治療的一部分，且可獨立于糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin type A1C， HbA1c）目標［10］。近期研究［11-14］表明，SGLT2i可以有效改善糖脂代謝、抑制炎癥反應和氧化應激、改善血管內皮功能、抑制新生內膜增生，有效預防PCI 術后ISR 形成，有效改善了冠心病患者預后。本文將對SGLT2i 在預防PCI 術后再狹窄的作用機制及臨床研究做一綜述，以期為改善PCI 術后患者的臨床預后提供新思路。

1 SGLT2i 預防支架內再狹窄的作用機制

1.1 改善高糖損傷國內外多項研究證明，糖尿病是PCI 術后患者出現支架內再狹窄的獨立危險因素［15-16］。糖尿病患者發生ISR 的機制可能與非糖尿病患者不同，糖尿病可以導致更廣泛的新內膜增生、斑塊形成、血流動力學改變和代償性重塑不足。持續高血糖狀態在大血管和微血管并發癥發展中的影響已被廣泛關注［17］。目前研究發現，與高血糖誘導的血管損傷有關的幾種分子機制主要有：晚期糖基化終產物（advanced glycation end products， AGEs）形成增加、核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）激活、蛋白激酶C（protein kinase C， PKC）的激活、己糖胺途徑激活和多元醇代謝缺陷等［18-19］。SGLT2i 作為新型口服降糖藥，可以顯著降低空腹血糖和HbA1c的水平，減輕持續高糖狀態造成的內皮損傷。YAO 等［20］發現，達格列凈可以通過抑制HMGB1-RAGE-NF-κB 信號通路，減少炎癥標志物的分泌和抑制氧化應激反應發生，實現抗內皮損傷作用。一項動物和細胞實驗表明［21］，恩格列凈通過抑制AGEs-RAGE 通路，抑制AGEs 受體（RAGE）的表達，降低了血清中的AGEs，同時降低了膽固醇以及與膽固醇代謝相關的蛋白質的水平。JOUBERT 等［22］在T2DM 模型小鼠（SKO 小鼠）中的研究發現，SGLT2i 可通過改變葡萄糖代謝，增加葡萄糖攝取和抑制己糖胺途徑激活，減輕葡萄糖超負荷負擔，而產生有益的心臟作用。

1.2 改善胰島素抵抗胰島素抵抗（insulin resistance， IR）與冠心病的發生、發展密切相關，胰島素抵抗程度與動脈粥樣硬化呈正相關［23］。多項臨床研究［24-25］證實，IR 與ISR 的發生相關，并且胰島素抵抗情況可以作為預測支架內再狹窄的指標。其發病機制可能為胰島素抵抗患者血管內皮細胞功能障礙、凝血系統激活、纖溶活性降低、血管炎性反應、血脂異常，從而導致脂質沉著和血栓形成，引起冠心病及支架內再狹窄的發生［26］。此外，IR 還可以導致抵抗素、C 肽、白細胞介素（interleukin， IL）-12 等升高，誘導血管平滑肌增殖，從而加速ISR 的發生［19］。SGLT2i 可以通過調節機體能量的平衡與代謝、改善機體異常的炎癥反應及促進白色脂肪組織棕色化、誘導肝臟內巨噬細胞轉化為M2 表型等來改善胰島素抵抗［27-30］。

1.3 抑制炎癥反應和氧化應激炎癥參與動脈粥樣硬化的發生與發展，并影響其預后。越來越多的證據表明［31-32］，低度慢性炎癥是ISR 發病機制中的關鍵環節，PCI 術后局部內皮損傷會激活炎癥反應，介導血栓形成，造成ISR，同時促進血管平滑肌細胞增殖，加重ISR。IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α、單核細胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein， MCP）-1 和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）-9 等炎癥標志物已被證明在冠心病及ISR 的發病機制中發揮重要作用［33-34］，其可作為冠狀動脈內再狹窄防治的預測因子，通過監測炎癥相關指標的變化，可以實現對ISR 患者的早期識別，從而降低冠心病患者的猝死風險。在動物實驗中發現，應用SGLT2i 的小鼠動脈粥樣斑塊減少，血清中IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1 等炎癥標志物水平降低，這提示SGLT2i 可能通過抑制炎癥反應發揮血管保護作用并緩解動脈粥樣硬化和ISR 進程。GASPARI等［35］也發現，達格列凈能減弱TNF-α 作用和同時抑制高血糖引起的細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecules， ICAMs）-1、血管細胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）-1、纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）-1等炎癥介質的產生減少血管內皮炎癥反應。

活性氧會導致內皮功能障礙、血管舒張功能下降和促進動脈粥樣硬化斑塊形成［36］。與高血糖誘導的血管損傷有關的幾種分子機制，如：AGEs形成增加、NF-κB 激活、PKC 的激活、己糖胺途徑激活和多元醇代謝缺陷等，幾乎都與誘導活性氧（reactive oxygen species， ROS）產生相關［17］。在血管衰老模型中發現，SGLT2i的有益血管作用與全身氧化應激減少和血管活性氧產生減少有關，通過減少氧化應激的循環標志物并降低黃嘌呤氧化酶的血管表達，可以改善內皮功能障礙并減輕動脈僵硬度［37］。

1.4 改善血管內皮細胞和血管平滑肌細胞功能由于支架的植入，內皮細胞（endothelial cells， EC）的生理屏障功能因細胞連接的改變而受損，調節血管張力、控制炎癥、維持脂質和組織流體自平衡及抗血栓形成的能力下降［2］。同時，平滑肌細胞（smooth muscle cell， SMC）由收縮表型轉化為合成表型，細胞的增殖及遷移能力增加，并能大量分泌細胞因子和細胞外基質，合成型SMC 還能遷入內膜黏附的脂質斑塊中吞噬脂質，形成泡沫細胞并合成和分泌纖維蛋白，最終引起ISR 發生［38］。SGLT2 抑制劑可以調節EC 的增殖、遷移、分化、存活和衰老，抑制SMC 增殖和遷移以及氧化磷酸化［39-40］。DUTZMANN 等［41］在體外實驗中發現恩格列凈顯著降低血清誘導的人SMC 增殖和遷移；在體內實驗中發現其可以防止新內膜形成，首次記錄了恩格列凈對人類血管平滑肌細胞和內皮細胞功能的影響，其機制可能依賴于血管SGLT2 并涉及心血管活性肽。心血管活性肽參與了SMC 增殖的負調控和EC 功能的改善［42-43］，但具體機制尚不明確。此外，再生的血管內皮細胞不僅細胞連接形成差而且抗血栓分子和一氧化氮（nitric oxide， NO）的表達明顯減少［44］。NO 合成減少導致EC 功能障礙及其穩態功能喪失，導致EC 凋亡、內皮通透性增強、內皮依賴性血管舒張受損、炎癥、血栓形成和新內膜形成，最終導致ISR 的發生［45］。SGLT2i可增加內皮源性NO 的生物利用度，從而恢復糖尿病患者的內皮依賴性血管舒張功能［45-46］。

2 SGLT2i 預防支架內再狹窄的臨床研究進展

2.1 SGLT2i抑制支架植入術后新生內膜增生血管內皮損傷和新生內膜增生是導致支架內再狹窄的主要原因。血流介導的血管擴張功能（flowmediated dilation， FMD）被認為是早期內皮功能障礙的替代標志物。DEFENSE［47］研究首次評估了達格列凈對T2DM 患者血管內皮功能的作用。研究表明，達格列凈聯合二甲雙胍治療可改善FMD評估血糖控制不佳的患者的內皮功能。同樣有研究［48］證實恩格列凈也可以提高FMD，并通過改善高三酰甘油血癥和IR 發揮內皮保護作用。此外，IRACE 等［49］研究發現，恩格列凈顯著升高T2DM患者的肱動脈剪切應力（shear stress，SS）。在一定范圍內，較高的SS 起到了動脈粥樣硬化的保護作用，并有助于刺激NO 的釋放，發揮調節內皮功能和血流動力學力的有益作用。通過評估28 位患者支架置入后12 個月的新生內膜增生（neointimal hyperplasia， NIH）的厚度發現，在標準治療的基礎上加恩格列凈治療可減輕新內膜的進展［50］。多元logistic 回歸分析表明，收縮壓的改變是預防支架植入后NIH 進展的最強預測因子，其次是舒張壓的改變。除了降糖、降壓作用外，恩格列凈組高密度脂蛋白膽固醇和血細胞比容升高。

2.2 SGLT2i 可以預防支架內再狹窄有數據表明，與另一種新型降糖藥二肽基肽酶4 抑制劑（DPP4i）相比，SGLT2i 與心衰住院率、冠狀動脈血運重建、復合腎臟結局和全因死亡率風險顯著降低相關［51］。該研究是第一個也是最大的基于人群的隊列研究，旨在調查接受SGLT2i 與DPP4i 治療的PCI 后T2DM 患者的心血管、腎臟和肢體結局。研究證實了PCI后早期使用SGLT2i對2型糖尿病患者的益處，尤其是其他研究尚未報道的冠狀動脈血運重建風險較低。近期，國內外均有小樣本、單中心研究探索SGLT2i 對冠脈藥物洗脫支架植入術支架內再狹窄的影響。真實世界數據表明，SGLT2i治療在T2DM合并冠心病患者PCI后，可顯著發揮其降糖、降脂、降壓、降體重效果，并對術后支架再狹窄和主要的心血管不良事件（major adverse cardiovascular events， MACE）有積極影響［12］。

劉家榮等［14］對220 例植入冠脈藥物洗脫支架的冠心病合并糖尿病患者進行隨機對照研究，實驗組110 例患者接受卡格列凈降糖治療，對照組110 例患者接受除SGLT2i 外其他降糖藥物或胰島素治療，對兩組患者進行6 個月的隨訪，統計冠脈藥物洗脫支架內再狹窄率及心腦血管事件率。結果表明，實驗組患者的三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、尿酸、空腹血糖、HbA1c均低于對照組，而高密度脂蛋白膽固醇及射血分數高于對照組，冠脈藥物洗脫支架內再狹窄率及心腦血管事件率低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。

任園園等［13］對55 例因急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）接受PCI 治療合并T2DM的患者進行回顧分析，研究顯示達格列凈可降低ACS患者PCI術后ISR的發生率。PCI術后6 ～ 12個月觀察組支架內狹窄程度低于對照組，多因素logistic 回歸分析顯示達格列凈是T2DM 患者PCI術后ISR 的保護因素（OR= 0.058，95%CI：0.007 ～0.480）。近期，意大利一項前瞻性、觀察性研究［11］發現，在377 例合并T2DM 的急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）患者中，從未使用過SGLT2i 的患者（22.1%，n= 44）與當前使用SGLT2i的患者（10.2%，n= 18；P＜ 0.001）相比，ISR 相關主要不良心血管事件的發生率明顯更高。同時，對血糖控制良好（1 年內HbA1c平均值＜ 7%）亞組患者進行Cox 回歸分析，結果表明，在血糖控制良好的患者中，SGLT2i 的使用也顯著降低了ISR 相關不良心血管事件的發生，揭示其作用機制可能不單獨依賴于降糖作用。

2.3 SGLT2i可以改善支架植入術后患者預后近期研究發現［52-53］，達格列凈早期應用可有效減少AMI 急診PCI術后患者心室重構，改善心功能，且安全性相對較好。PROTECT 等［54］研究納入了646 例接受PCI的患有糖尿病的AMI患者。根據入院時降糖治療情況將患者分為SGLT2i使用者和非SGLT2i使用者。研究結果表明，使用SGLT2i 可以顯著降低院內心血管死亡、心律失常以及造影劑誘發的急性腎損傷的發生率。調整混雜因素后，SGLT2i的使用被確定為降低MACE 和心衰住院發生率的獨立預測因子。

EMMY 試驗［55］是一項隨機、對照、雙盲試驗，旨在評估恩格列凈對AMI 患者心功能的作用。在這項多中心研究中，有237 例AMI 患者在PCI 后3 d 內接受10 mg、1 次/d 的恩格列凈，而239 例患者則接受安慰劑。恩格列凈組的主要結果是N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）減少顯著較高，同時接受恩格列凈組的絕對左心室射血分數也有很大改善。這表明SGLT2i 具有改善PCI 治療后患者的預后的潛力，并鼓勵在更多冠心病患者中進行相關研究。

3 藥物安全性問題

SGLT2i 可能發生的不良事件包括尿路感染風險增加、糖尿病酮癥酸中毒、低血容量性休克以及局部截肢［56］。目前的指南和專家共識普遍認為，在急性進展期間應盡可能避免SGLT2i，以避免不良事件。然而，在一些急慢性心衰的臨床試驗中，這些不良事件在SGLT2i 治療組中并不常見，與對照組相比，不良事件的發生率沒有顯著增加。總的來說，SGLT2i 有許多積極的作用，使用SGLT2i的益處遠遠大于風險。此外，這些不良反應是可以預防和改善的，不應以此作為使用該藥的禁忌證。

4 總結與展望

綜上所述，SGLT2i 可以通過改善持續高糖損傷和胰島素抵抗、抑制炎癥反應和氧化應激、改善血管內皮功能和血管重塑等機制來抑制ISR 的發生。但目前SGLT2i 防治再狹窄相關研究多為單中心、觀察性研究，難以對患者的主要臨床變量進行控制，并存在一定的選擇偏倚。此外，研究大多僅局限于糖尿病患者中，然而，降低血糖所發揮的心血管有益作用可能是一個長期的過程，這揭示SGLT2i 可能對心血管有直接影響。目前已有研究證實SGLT2i 的心血管保護作用獨立于其降糖作用，今后需要更多研究進一步闡明SGLT2i 對非糖尿病患者的心血管保護機制。針對其機制，目前基礎研究僅局限于細胞水平，尚未在再狹窄血管及動物模型上進行相關研究。SGLT2i 在血管系統中的功能、代謝和分子作用，可能會為這些藥物如何最終預防ISR 相關事件的發展提供見解，總體上為SGLT2i 在冠心病患者中預防ISR 的潛在應用提供基礎和理論依據。

【Author contributions】ZHANG Qing designed and wrote the article. LI Tudi and CHEN Rong revised the article. ZENG Zhihuan reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.