單眼白內障手術對側眼眼表及細胞因子研究進展

羅映月，唐麗，鐵金軍

作者單位：貴州醫科大學臨床醫學院，貴州 貴陽550004

白內障（cataract）是我國乃至全球老年人視力損害甚至致盲主要的眼病之一，隨著病人對于手術中的舒適程度、術后的視覺和生活質量等各方面期望值相應提高，白內障手術已經不再是傳統的復明手術。白內障超聲乳化吸除術憑借創傷小、效率高、前房反應輕及術后恢復快等優勢成為現階段臨床治療年齡相關性白內障最有效的手段［1］，到2020年，全世界大約每年有超過3 000 萬人接受該手術［2］。眼科手術大多存在雙眼對稱性，特別是晶狀體手術，手術程序幾乎相同，且白內障術中麻醉方式大多采用局部或表面麻醉，相對來說是無痛的，但已行第一眼白內障手術的病人在行第二眼手術時常抱怨疼痛較第一次顯著增加。研究［3］表明減輕白內障手術過程中的疼痛可以提高病人在手術過程中的配合意愿并提高他們對手術的滿意度。自Mowatt 等［4］研究首次指出病人第二眼白內障手術中的疼痛確實會比第一眼增加，現已有越來越多證據提示雙眼神經和免疫系統之間存在相互協調作用，這有可能是手術眼引起的一種交感炎癥性反應的存在，使得單眼白內障術后對側未手術眼眼表及細胞因子發生改變［5］。為了避免白內障術后災難性的眼內炎發生，雙眼連續白內障手術比雙眼同時白內障手術更常見［6］。雙眼連續白內障手術［7］是目前治療病人雙眼白內障的理想方法，但雙眼手術間隔時間仍然存在爭議。臨床上雙眼連續白內障手術的時間間隔通常是在第一眼術后1 周、1 個月，甚至幾個月之間，近來Alio 等［8］因考慮到手術成本、雙眼立體視覺、神經適應不延遲等重要因素，建議在手術當日連續行雙側白內障手術，即雙側同時白內障手術 （CCBS），但由于相應風險增加，目前還存在爭議。目前研究證明，第一眼白內障術后對側未手術眼房水中的 CSF3、MCP-1 及P 物質等細胞因子在1周左右顯著增加，且在此期間內淚液功能產生改變，近來亦有研究［9］表明該研究中62.5%的病人抱怨在第一眼術后隔1 周行第二眼手術時疼痛加劇，而當手術時間間隔延長至1 個月時，這一比例下降至25%，因此，仔細監測和管理對側未手術眼以及合理設置連續白內障手術雙眼手術的間隔時間，對于提高病人術中及術后提高滿意度以及視力質量顯得尤為重要。

1 細胞因子

在白內障領域，存在這樣一個現象：病人抱怨第二眼術中眼部疼痛較第一眼顯著加重。眾所周知，疼痛與炎癥密切相關，而細胞因子作為介導和控制免疫和炎癥反應的分泌蛋白，可直接通過激活感覺神經末梢中相應的疼痛感知受體而引起自發性的對疼痛超敏反應［10］。曾經有學者推測第一眼白內障手術后對側未手術眼可能存在類似亞臨床交感反應，且通過對比雙眼術前房水中炎癥細胞因子改變，可以探究第一眼白內障術后對側眼房水中的炎癥因子是否會受到第一眼手術的影響，從而可在分子生物學水平探索第二眼白內障手術較第一眼白內障手術疼痛增加的可能機制［11］。近來研究顯示，通過現代分子生物學技術，可以檢測到第一眼行白內障手術后，可誘發對側未手術眼房水中細胞因子譜及水平改變。

1.1 單核細胞趨化因子-1（MCP-1）MCP-1 由單核細胞、巨噬細胞及其他細胞產生，是第一個被發現的 C-C 趨化因子［12］。MCP-1［13］可通過與其特異性受體CCR2 結合發揮生物學活性，是遲發性免疫反應的關鍵作用因子，其與炎癥和疼痛的發生密切相關。MCP-1 可通過增強外周痛覺神經元的功能，也可通過提高自發興奮性突觸后電流強度，并降低自發抑制性突觸后電流的強度，以增強痛覺信號在脊髓后角膠狀質層神經元中傳遞的效能，從而導致中樞敏感化的產生。Hu等［14］通過從35例第一眼及 36例第二眼白內障病人獲得的房水中細胞因子進行驗證，表明在第一眼白內障手術后對側眼房水中的MCP-1 表達顯著增加（1 152.810 ng/L 比916.570 ng/L，P＜0.05）。MCP-1 作為一種與疼痛相關的炎癥趨化因子，可能是交感神經性眼病的生物標志物，這也提示第一只眼白內障手術后對側眼可能存在交感性眼葡萄膜炎。方蕾［15］等也表明相比第一只手術眼，第二只眼的房水CCL2/MCP-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子水平升高，由此推測第一眼白內障手術破壞眼睛完整性（血-水屏障損傷、晶狀體蛋白暴露等）可能導致眼內抗原暴露，從而引起手術眼以及對側未手術眼產生類似于交感性眼炎的免疫反應，并推測第二眼的免疫反應高峰期發生在第一眼術后3 周左右，且第二眼房水中升高的TNF-α 可能也與第二眼存在較高的疼痛敏感性（痛覺過敏）有關［16］。近來有研究［17］表明在第二眼白內障手術期間的疼痛感知與第二眼房水中MCP-1 水平顯著相關，但MCP-1 的高峰在第一眼術后第1 周和第6 周，提示MCP-1 水平的變化可以作為雙側白內障病人第一次和第二次超聲乳化眼部手術期間預測病人感知疼痛的因子。這一發現可為臨床醫生對序貫白內障手術時機的選擇、優化治療和臨床決策等提供參考。考慮到術中疼痛可能會降低病人在手術過程中的配合意愿和對手術的滿意度而增加手術難度，有學者通過阻斷 MCP-1 和（或）其同源受體CCR2［18］以及在小鼠中敲除CCR2 可觀察到神經損傷后神經性疼痛減輕［19］。這一發現可能是治療此種疼痛的潛在靶點。Zhang 等［20］也提出在第一只眼和第二只眼手術間隔1 周或6 周時，術前使用普拉洛芬滴眼液可減少第二只眼白內障手術期間的疼痛感，尤其是在第一只眼手術后1周時，效果更好。除了普拉洛芬，還有另一種非甾體抗炎藥可供選擇，溴芬酸作為具有抗炎活性的非甾體抗炎藥，Hoy 等［21］建議0.07%的溴芬酸可用于白內障手術后控制術眼炎癥和疼痛，但該藥能否抑制MCP-1水平并緩解連續第二只眼白內障手術后的疼痛感，還有待研究。

1.2 粒細胞集落刺激因子（CSF3）CSF3與炎癥及劇烈疼痛感覺密切相關，CSF3可以直接調節中性粒細胞群，也可以直接與虹膜和睫狀體的感覺神經末梢相互作用，引起疼痛。國內有學者［9］為模擬人類情況，建立頸上神經節切除 （SCGx）及未切除頸上神經節的兔子模型并進行白內障手術。在人白內障手術后及動物模型中，第一眼手術后對側眼房水中的CSF3 表達持續增加，1 周達到峰值，并且研究觀察到第一眼手術后間隔一周行第二眼手術的病人最常抱怨第二眼手術疼痛，這與CSF3的趨勢變化高度一致。該研究表明破壞第一眼的交感神經通路可有效減少對側眼的炎癥，而不是破壞對側眼的交感神經通路，這證明了交感神經的同側控制模式。研究亦表明CSF3 可誘導角膜三叉神經元過度興奮，而白內障手術的疼痛正是由三叉神經節所支配的眼周圍組織的感覺神經末梢（如睫狀神經和角膜神經）所感知。以上研究提示CSF3和交感神經活動可作為眼部手術的潛在鎮痛靶點，然而交感神經元信號如何控制對側眼的CSF3濃度，以及中間傳出因子是什么需進一步研究明確。據報道，CSF3 驅動的中性粒細胞活性可介導眼部自身免疫，可作為葡萄膜炎的治療靶點［22］，這提示我們可進一步尋找或者開發一種能降低白內障術中疼痛且副作用較小的眼藥。

1.3 P物質（SP）SP是速激肽家族的成員之一［23］，神經衍生的P物質可調節免疫細胞和細胞因子的變化，參與許多生物過程。例如，作為介導傷害性傳遞的重要神經遞質參與疼痛神經系統調節免疫炎癥反應［24］。Cattaruzza 等［25］研究表明SP 也可通過β-arrestin 依賴性機制增強免疫細胞（包括 T 細胞和中性粒細胞）的遷移能力，從而導致神經源性炎癥，值得一提的是，SP 水平的增加會導致MCP-1 等趨化因子的產生增加，從而將炎癥細胞吸引到特定部位［26］。有研究［27］表明糖尿病病人首眼白內障手術后1 天或1 周后，SP 表達在對側眼中顯著增加，而在正常病人中則沒有，提示SP和MCP-1可能通過減少高血糖誘導的氧化損傷而協同發揮保護作用，首次證明SP 相關的免疫反應參與了糖尿病病人第一眼白內障手術后交感神經的炎癥反應。Kai 等［28］研究表明miR-31-3p 作為一種 SP 反應性 miRNA，其miR-31-3p 模擬物能改善潰瘍性結腸炎（UC）等多種炎癥疾病的進展。但在白內障術后暫未有這方面的研究。SP也可通過激活IP3激酶和Rac1/RhoA 途徑與其受體NK-1R 結合，能夠促進損傷后的角質細胞遷移，可以增強傷口愈合和抗感染能力，這些反應可能對糖尿病病人術后起到保護作用［29］。如果升高的 SP 有可能增加糖尿病病人初次白內障術后眼睛的恢復和愈合，我們可能可以利用SP介導的這種炎癥反應來促進其愈合，在制定手術計劃時就有可能制定最佳手術間隔時間，但需要進一步研究調查雙眼手術之間連續或者更長的間隔已確定房水中SP 的變化，以及確定當SP 水平高低在糖尿病病人的對側眼中疼痛是否會變化。

1.4 轉化生長因子β2（TGF-β2）TGF-β 由血小板、巨噬細胞等產生，其受體廣泛存在于所有細胞中，主要生物效應是調節細胞增殖和結締組織合成［30］，TGF-β2 是多功能細胞因子，能參與免疫系統調節等多種極其重要的生物學過程［31］，被認為是介導眼部免疫特權的主要異構體。眼睛通過選擇性地下調延遲性超敏反應的誘導和表達，調節免疫系統對眼內抗原的反應能力，同時保持其他效應模式不變，這一種能力被稱為前房相關免疫偏差（ACAID）［32］，并且部分由抗原特異性調節T 細胞介導，使眼部免受自身免疫攻擊。房水中的TGF-β2被證明在誘導ACAID 中起重要作用，其促使抗原呈遞細胞 （APC） 促進調節T 細胞的產生。Chen 等［33］研究表明雙側連續白內障在手術時間間隔在2～4 周時，與第一眼相比第二眼的房水中 TGF-β2 水平升高，但促炎細胞因子或趨化因子沒有升高。這種現象可能意味著對側眼睛通過升高具有免疫抑制活性的TGF-β2 水平從而降低第一眼白內障手術引發的交感神經性眼內炎癥反應。此外［34］兔子玻璃體內注射 TGF-β2 可減少內毒素誘導的眼部炎癥中的炎癥細胞浸潤。這都表明TGF-β2 具有抑制眼內炎癥反應的有效能力。

2 眼表變化

在白內障領域，還有這樣一個現象：病人常抱怨術后術眼畏光、視力下降，并且對側未手術眼亦有此種不適。我們推測這種不適可能與白內障術后眼表功能相關。

2.1 角膜神經改變由三叉神經眼支（V1）［35］的終末支發出睫狀神經的神經束以放射狀進入周邊角膜，并發出分支穿過中央和周邊角膜進入前彈力層。然后這些分支在前彈力層和基底上皮之間分裂并運行，形成供應覆蓋角膜上皮的基底下神經叢。當一側外周神經損傷后，會影響對側未受累神經的結構，并與損傷側產生相似的結構改變［36］，近來Giannaccare 等［37］考慮到兩眼間的這種神經相互依賴，使用共聚焦生物顯微鏡（in vivo confocal microscopy IVCM）測量及全自動IVCM 圖像分析軟件（“ ACCMetrics”）計量分析單側白內障手術病人雙側角膜基底下神經叢（SNP）的形態，發現單眼行白內障手術造成雙眼SNP 減少，證實單側白內障手術致對側角膜神經損傷的交感作用。維持角膜結構和功能需要完整的神經支配，在正常情況下，角膜神經末梢有監測淚膜厚度和完整性的傳感器［38］，其在眨眼反射、傷口愈合和眼淚分泌中發揮重要作用，所以當角膜神經受損時角膜敏感性下降會導致眨眼和淚膜反射減少，從而影響淚膜的穩定性［39］。除了影響淚膜穩定性，研究也表明角膜神經纖維的狀態會影響在纖維肌痛情況下麻醉劑的藥效，即當角膜神經異常時病人對麻醉劑的鎮痛反應較差［40］。一些研究報告表明手術引起的侵入性角膜變化會在 1～3 個月內恢復［41］。確定神經異常消退的確切時間可能有助于我們制定序貫白內障手術中第一次和第二次手術之間最合適的時間間隔。并且可以在第一眼術后在對側未手術眼使用營養神經的滴眼液，以支持角膜神經恢復［34］。近來研究［42］表明局部使用皮質類固醇類藥物治療的干眼癥病人的SNP，基底神經纖維的形態有顯著改善，但對于白內障術后引起的神經減少有待研究。

2.2 瞼板腺改變國內有學者［43］為評估白內障術后瞼板腺（MGs）的形態變化將未手術的對側眼作為對照，通過Keratograph 5M 紅外非接觸式微成像采集MG 形態圖像、ImageJ 軟件分析，首次發現白內障手術后6 個月時病人的術眼和對側眼瞼板腺的長度、寬度、面積和腺體信號指數均下降，但淚液高度（TMH） 和平均無創淚膜破裂時間 （NIBUT）較術前無明顯變化。近來有研究補充［44］，單眼白內障術后對側未手術眼同術眼一樣在術后1周時出現淚膜穩定性降低、角膜上皮點狀缺損，但角膜神經損傷僅出現在術眼，對側眼角膜神經變化不顯著，提示可能術后短時間內未手術眼角膜神經損傷不明顯，但存在淚液改變。而淚液的質量可能會影響病人的視覺質量［45］。視覺質量［46］是一個抽象的概念，可通過多種檢查被量化，從而明確病人視覺質量的真實情況。研究［47］表明白內障術后病人淚膜破裂時間變短與總高階像差明顯升高顯著相關。Shekhawat等［48］通過一項對328例分別接受第一只和第二只眼超聲乳化白內障手術的病人運用25 項國家眼科研究所視覺功能問卷（NEI-VFQ-25）比較第一只和第二只眼白內障手術對視覺功能影響的研究，表明第一眼手術在眼痛、遠距離活動、社會功能、依賴性、駕駛、色覺、周邊視野和綜合評分等方面均優于第二眼（P＜0.001）。然而，第二眼手術在一般視力、近距離活動、心理健康和角色難度方面仍表現出一定優勢。白內障術后對側眼眼表、淚液細胞因子及視覺質量等在國內外研究還很少，未來我們可以增加這方面的研究。

3 結語

目前單眼行白內障術后雙眼存在炎癥以及免疫反應已被證實，但現存問題是臨床觀察難以量化對側未手術眼的炎癥，進一步探究對側未手術眼的病理及生理改變，可避開該眼炎癥反應的高峰期，從而合理規劃第二眼的手術時間，降低病人第二眼術中的疼痛體驗甚至減少第二眼白內障術后的炎癥反應及并發癥，對連續白內障設置最佳手術間隔時間提供參考。值得注意的是因為雙眼之間存在互相影響，研究中雙眼的相互影響可能會導致混淆結果，在后續的研究中應將對側未手術的眼睛作為對照組來排除混雜因素。同時我們關注到目前國內外罕有關于超聲乳化白內障吸除術后對側眼眼表及淚液細胞因子相關性的研究，可加強對單眼白內障術后對側未手術眼的關注。我們希望可以為臨床醫師制定單眼白內障術前術后雙眼眼表的預防及治療原則，同時提高病人對白內障手術的滿意度及視覺質量。