艾滋病合并結核相關免疫重建炎癥反應綜合征的研究進展

何景冬，梁躍東，龍海，何娟，涂文瑤

作者單位：1貴州醫科大學附屬醫院感染科，貴州 貴陽 550000；

2貴陽市公共衛生救治中心感染科，貴州 貴陽550000

艾滋病是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）侵入人體后，攻擊CD4+T 淋巴細胞，造成免疫系統受損而發生疾病的一類傳染病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）。HIV感染人體可出現各種機會性感染，結核病（tuberculosis，TB）是目前HIV/AIDS病人中最多見的機會性感染之一［1-3］。HIV 感染是誘導結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）發展為結核病的重要原因， 臨床上以肺結核最為多見［4-5］。近年來，結核病發病率呈不斷上升趨勢，據相關文獻報道，HIV/AIDS 病人出現TB 的風險是正常人20 倍（預估區間17～30 倍）［6］。高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）是目前有效控制HIV 感染、延緩疾病進展及改善預后的主要手段，可以提高病人免疫力，降低病人合并結核病概率［7］。對于已感染HIV 合并MTB 的病人而言，在開始抗結核治療（anti-tuberculosis treatment，ATT）后，迅速選擇HAART 方案可有效減輕病人病癥并降低其病死率［8］。當臨床醫師啟動HAART 后，HIV 被成功抑制，隨著CD4+T 淋巴細胞（以下簡稱CD4 細胞）在數量和質量上的恢復，部分病人在治療早期表現為臨床癥狀加重，嚴重可危及生命，這一現象被稱為結核相關免疫重建炎癥反應綜合征（tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory response syndrome，TB-IRIS），TB-IRIS 是HIV/MTB 雙重感染病人接受ATT 及HAART 期間最常發生的并發癥之一［9-10］。當病人出現TB-IRIS 時，臨床醫師可能誤認為治療失敗、出現新的感染等，造成治療方向錯誤。因此，對于AIDS合并TB-IRIS 的研究至關重要?，F通過檢索國內外有關文獻，對AIDS 合并TB-IRIS 研究成果進行綜述。

1 AIDS合并TB-IRIS概述

1.1 AIDS 合并TB-IRIS 分類目前，AIDS 合并TB-IRIS 可分為兩類［11-14］：矛盾型TB-IRIS 是指在啟動HAART 之前已證實MTB 感染，ATT 后臨床癥狀開始緩解，隨著HAART 治療不斷深入，病人原有癥狀在臨床上惡化，如腦膜炎、淋巴結化膿及其他體征發生新改變等，可并發全身性炎癥。據統計，該類型疾病多發生于HAART 治療前3個月以內，其發生率為4%～54%，主要取決于病人群體、研究隊列或對該并發癥的識別率［15-16］。暴露型TB-IRIS 是指在啟動HAART 前并沒發現MTB 感染，隨著HAART 治療后免疫重建出現活動性結核病表現，但該類型臨床上不常見。

1.2 AIDS 合并TB-IRIS 臨床表現在HAART 啟動前，若病人CD4 細胞計數＜50 個/微升，一般先進行ATT 治療，并在ATT 治療后的8 周內啟動HAART治療［17］。而一些病人在抗病毒治療后，體內出現病毒學應答、HIV-RNA 病毒載量下降，甚至出現臨床惡化，具體表現為間斷發熱、盜汗、乏力、食欲不振、淋巴結腫大、膿腫形成、心動過速、體質量減輕、腹痛、腹瀉、貧血、神經系統癥狀等［18］。出現上述癥狀并非以下原因：藥物毒性作用、不良反應、治療失敗、依從性差等。另外肺部也存在異常，如肺部浸潤、肺功能顯著下降和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）［19］。因此，在臨床工作中要密切觀察病人臨床癥狀變化。

1.3 相關血液成分變化研究表明TB-IRIS病人中血紅蛋白、紅細胞壓積和CD4 細胞計數總體下降，反而血小板計數較高［20-21］，IRIS組C反應蛋白（CRP）及紅細胞沉降率普遍升高［22-23］。同時，Nosik 等［24］研究中IRIS 病人的白細胞介素（IL）-6 和CRP 水平高于未發生IRIS 病人，CRP 與IL-6 對于區分IRIS 病人及隨訪病人有重要臨床價值。Narendran 等［20］發現CRP 與IL-6 聯合檢測IRIS 敏感度比單獨CRP 高12%。而Caian 等［25］研究結果表明TB-IRIS 病人中sCD14、TNF-α、IL-27、IFN-γ、透明質酸、IL-6 和IL-10的含量均高于正常水平。與非TB -IRIS 病人比較，TB-IRIS 中表現為自發caspase-1/4/5+ASC 斑點形成的單核細胞數量更多。另外，caspase-1/4/5+ASCspeck+單核細胞的數量與IL-1β/IL-18 血漿水平呈正相關［26］。Rocco 等［27］發現晚期 HIV/AIDS 病人并發TB-IRIS 是以噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥為主要表現，涉及IFN-γ和無對抗的 T 細胞活化，從而引起以高鐵蛋白血癥為特征的嚴重炎癥性疾病。血紅蛋白、鐵蛋白、CXCL-9 及 sCD25 能夠確定該高危人群并可能會提高TB-IRIS 風險分層及治療策略。綜合當前的研究成果，及早和動態地監測血常規，炎癥指標和免疫學變化等對鑒別HIV 合并TBIRIS具有重要借鑒作用。

1.4 相關影像學變化HIV/AIDS 合并TB-IRIS 胸部影像表現復雜多變，不同病人表現為不同結核病癥。一般HIV/AIDS 合并TB的胸部影像學主要表現以下幾個方面：雙肺野散在分布的粟粒結節（血行播散型肺結核），肺門或縱隔出現腫大淋巴結（縱隔淋巴結結核），雙肺野出現實變，條索影，磨玻璃密度影，支氣管播散，空洞等（繼發性肺結核）［19，28-33］。因此，HIV/MTB 雙重感染的影像學特點不典型，尚需結合相關癥狀及其他相關輔助檢查來判斷是否為HIV/AIDS合并TB-IRIS。

2 AIDS合并TB-IRIS診斷

目前臨床上對TB-IRIS 診斷缺乏準確的生物學標志物、檢查方法確診，更多地依靠臨床醫師工作經驗。臨床醫師對TB-IRIS 認識上的差異可能導致診斷結果不一。多數臨床醫師診斷時?？紤]如下因素：首先病人是HIV/AIDS 群體，其次是啟動HAART 后CD4 細胞計數增多，血漿HIV-1 RNA 含量下降，再次是臨床病情加重，出現短暫性炎癥反應，最后排除療效差，缺乏依從性，出現新的機會性感染和藥物不良反應等，還需要3 名以上的臨床醫師共同判斷，只有3名醫師的診斷結果一致，方可診斷HIV/AIDS病人合并TB-IRIS［23，34］。

3 AIDS合并TB-IRIS發病機制

目前，對TB-IRIS 發病機制的研究尚未完全闡明，據近年來學者們研究報道，發現TB-IRIS 發病機制有如下幾方面。

3.1 CD4+T 淋巴細胞影響TB-IRIS 發病與CD4 細胞關系密切，有學者提出其發生于免疫功能嚴重缺陷的病人。HAART 開始早期，由于CD4＋CD45 RO＋T細胞（記憶性T細胞）重新分布，經淋巴釋放至外周血，外周血中CD4細胞數量增多，HIV繁殖受到抑制，外周血中CD4＋CD45RO＋T 細胞計數升高，說明胸腺功能正在逐步恢復，由此可見之前免疫應答的恢復，不是CD4＋CD45RA＋CD62L＋幼稚T 細胞增多，而是T 細胞再分布所致［35-36］。T 細胞在向外周血中釋放執行免疫功能時因其本身可能是缺陷細胞，從而導致免疫功能出現缺陷，繼而發生TB-IRIS。在人體免疫系統重建過程中，CD4 細胞計數不斷升高，巨噬細胞和樹突狀細胞過度激活導致感染部位炎癥小體衍生細胞因子，IL-1β，IL-6 和IL-18 等促炎介質產生和釋放增加及補體級聯反應，即過多針對抗原產生組織特異性炎性免疫反應，并發免疫調節受阻［14，26］。HIV-1感染導致iNKT細胞CD4細胞亞群減少，使iNKT 細胞功能偏向細胞毒性［37］。當啟動HAART 時，人體內的血漿HIV 水平下降，抗原提呈細胞（APC）吞噬能力增加，引起過多炎癥應答反應而導致細胞最終死亡［38］。繼而調節性T細胞隨之活化、死亡，失去免疫應答調控，再加上先天淋巴細胞、IFN-γ+CD4細胞參與，導致上述情況［39］。

3.2 調節性T 細胞影響維持機體內環境穩定以調節性T 細胞為主，有效地抑制CD4 細胞，CD8+T 淋巴細胞功能和限制微生物抗原過度免疫。在TBIRIS 病人中，極易產生Th0 細胞和效應性T 細胞來調節前炎性因子產生以及對細胞因子應答，故在HIV/AIDS 病人體內調節性T 細胞含量降低，調節免疫系統功能減弱，繼而引起調節免疫系統缺陷，抗原特異性應答而發生炎癥［40］。

3.3 Thl 與Th2 失衡機體HAART 開始時可引起Th2 向Th1 應答轉變。HAART 開始之初，病人腸黏膜完整性、上皮微環境遭到破壞，繼而導致微生物產物發生異位，而病人腸道作為微生物產物最主要集聚地，與其他器官相比，攜帶細菌較多。此時TLR-4被激發，繼而機體發生慢性炎癥，炎癥因子不斷升高，使炎癥應答向Th1方向偏移，病人呈現炎癥反應［41-43］。

3.4 輔助性T 細胞17（help T cell 17，Th17）影響Th17 是一類輔助性T 細胞，產生多種細胞因子如IL-17，IL-17F 和IL-22，在持續性炎癥應答中至關重要［44-45］。在Th17 細胞誘導下，炎癥應答受中性粒細胞調控，顯示以嗜中性粒細胞增多為特征，加之氧化應激介導NLRP3 炎性小體的參與導致局部組織損傷和炎癥反應放大［46-48］。

3.5 病人自身免疫HIV/AIDS 病人體內高度活化的T 細胞與表達PD-1 的單核細胞互相作用，使單核細胞分泌IL-10 而有效抑制T 細胞功能［49-50］。當HAART開始后，機體血漿病毒水平下降，PD-1/PD-L1相互作用減弱，IL-10 水平下降，T 細胞功能恢復，導致免疫應答紊亂并出現TB-IRIS［39］。

3.6 病人自身基因基因在免疫致病機制中起著重要作用。de Sa 等［51］研究結果證實，基因HLA-B*41、KIR2DS2 和KIR+HLA-C 參與TB-IRIS 發病過程。Ma 等［52］也證實ZNF 基因與干擾素刺激基因之間相互作用的功能障礙，以及S100A8/S100A9更高表達在抗逆轉錄病毒治療期間，基因可能在一部分HIV/AIDS 病人中也參與TB-IRIS 發病。另外編碼白三烯A4 羥化酶基因的多態性也可能在TBIRIS的嚴重程度和持續時間中發揮作用［53］。

4 AIDS合并TB-IRIS誘發因素

4.1 機會性感染特異性CD4+淋巴細胞的因素Xue 等［54］在199 例HIV/MTB 病人中，發現45 例（22.6%）出現矛盾型TB-IRIS，而HAART 前CD4 細胞計數＜50 個/微升發生TB-IRIS 風險是CD4 細胞計數＞100 個/微升的4.57 倍［95%CI：（1.03，20.24），P=0.045］，在HAART 后CD4 細胞計數≥4 倍的病人發生TB-IRIS 風險是＜4 倍的2.31 倍［95%CI：（1.18，4.53），P=0.015］。

4.2 存在臨床活動性或潛伏性感染Tieu 等［55］采用多因素logistic 回歸分析發現，病人患有肺外結核［OR=8.63，95%CI：（1.99，37.50），P＜0.05］或播散性結核［OR=4.17，95%CI：（1.03，16.86），P＜0.05］與TB-IRIS顯著相關。

4.3 HIV 病毒載量Walker 等［56］發現HAART 開始時HIV 病毒載量呈迅速下降趨勢可誘發病人發生TB-IRIS。

4.4 啟動HAART 時間Chelkeba 等［57］分析結果表明，早期開始HAART 治療與 TB-IRIS 增加相關［RR=1.83，95%CI：（1.24，2.70），P=0.002；I2=74%，P=0.001］，可增加TB-IRIS 相關死亡率［RR=6.05，95%CI：（1.06，34.59），P=0.040；I2=0%，P=0.780］。與晚期HAART 相比，早期HAART 治療與總體死亡率相關。這可能與存在較高抗原負荷有關。

4.5 維生素D 缺乏維生素D 缺乏可能通過先天性和適應性免疫應答產生負面影響而導致HIV 感染。Jimenez-Sousa等［58］發現低維生素D 水平會促進炎癥和免疫系統激活，這可能會誘發HIV 合并TB-IRIS。

4.6 HAART 方案的選擇Gaillet 等［59］在調查法國1997—2017 年所有新診斷結核病和未控制HIV 感染病人的數據顯示，使用整合酶抑制劑（INSTI）方案會誘發TB-IRIS。

5 AIDS合并TB-IRIS治療

HIV/AIDS 病人合并TB-IRIS 后出現病情惡化，嚴重時甚至造成病人死亡，故臨床醫師必須對這類病人進行及時診斷并采取針對性措施以控制病情發展。目前在臨床上，更多的是根據臨床醫師經驗進行處理。選擇治療的前提是能夠精準地排除藥物的相互作用、不良反應和新的機會性感染，確診為HIV/AIDS合并TB-IRIS。

5.1 選擇合適的藥物HIV/AIDS 合并TB-IRIS 是一種異常炎癥反應，通常無需調整或中斷ATT 或HAART 方案。Meintjes 等［43］發現表現為輕度TBIRIS 可使用非甾體抗炎藥物，如布洛芬、萘普生和吡羅昔康等，而表現為嚴重反應（如復雜的肺部、心臟或神經系統癥狀）TB-IRIS 應考慮給予全身性糖皮質激素。據相關文獻報道，糖皮質激素可顯著降低病人住院時間，更快改善臨床癥狀、提高生活質量［60］。多項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，預防性使用潑尼松能降低TB-IRIS 的發生率［61-64］。但需注意的是糖皮質激素會導致HIV/AIDS 病人出現感染惡化和死亡率增加的風險，需權衡利弊后使用［10］。另外，Ketut等［65］發現沙利度胺通過抑制腫瘤壞死因子α 以發揮免疫調節和免疫重建作用，據統計在大約82%TB-IRIS病人中發揮療效。同時，還發現抗生素吲哚丙酸（IPA）也可用于TB-IRIS 治療，其具有抗炎和抗氧化特性。人類重組白細胞介素-1 受體拮抗劑（anakinra）也被用于HIV/AIDS 相關TB 中病情危重病人使用糖皮質激素替代治療［66］。Li 等［67］也發現他汀類藥物也是很有前景預防治療TB-IRIS 的候選藥物?？傮w而言，臨床醫師必須徹底評估以排除臨床惡化的其他潛在原因后，根據每個TB-IRIS病人的個體情況選擇合適的藥物種類、劑量和使用時間。

5.2 ATT 和HAART 時間間隔數據表明，在晚期HIV/AIDS 病人中，CD4 細胞計數＜50 個/微升，通過ATT治療不久后啟動HAART治療，可以提前將大部分MTB 消滅，最大限度地提高艾滋病合并結核病病人的生活質量［66，68］。對于CD4 細胞計數較高病人，將HAART 開始時間推遲至抗結核治療不少于8周，可減少TB-IRIS 發生及隨后住院天數及費用［69］。對于MTB 感染HIV/AIDS 病人中樞神經系統，HAART啟動早，出現TB-IRIS 風險高，該類病人啟動HAART 最佳時間尚不清楚，一般建議ATT 治療4～8周后啟動HAART 治療。因此，臨床醫師需結合病人實際狀況、自身治療經驗和學術研究加以分析，根據實際情況制定適宜間隔期。

5.3 給予病人鼓勵和安慰當HIV/AIDS 病人合并TB-IRIS，出現淋巴結腫大、疼痛及其他炎性表現時，其炎性癥狀病程較短，可自然消退，臨床醫師需積極主動開導病人，幫助病人樹立信心，用良好心態面對疾?。?5］。

6 總結與展望

TB-IRIS 在HIV/MTB 雙重感染中較為多見，臨床特點多樣且不典型，故要求臨床醫師在臨床中充分考慮其臨床特點、實驗室指標及影像學表現，根據病人實際情況做出針對性治療措施，從而減少病死率。本研究對HIV/AIDS 合并TB-IRIS 的分類、臨床表現、發病原理、誘發因素及治療措施作了全面剖析，以期為臨床工作提供一些參考性建議。攻克艾滋病合并機會性感染并發癥，未來還需從發病機制中尋找關鍵通路及致病基因等方面突破。