基于真實世界數據探討中醫藥治療鼻咽癌用藥規律及經驗

[摘要]"目的"采用真實世界研究方法挖掘柴可群教授辨治鼻咽癌的用藥規律及經驗。方法"收集2018年6月至2021年5月在浙江省立同德醫院柴可群中醫內科門診鼻咽癌患者的診療信息，基于健康信息系統數據庫挖掘柴可群辨治鼻咽癌的用藥規律并總結臨床經驗。結果"根據藥物頻次分析得出柴教授常用“生地黃”、“山藥”、“麥冬”、“山茱萸”、“桑椹子”、“玉竹”等藥物以養陰生津，并挖掘出4個核心組合和4個新組方。結論"柴可群辨治鼻咽癌以養陰生津為核心治法，從益氣生陰和養血滋陰兩個層次展開施治，并兼顧清熱解毒以防生變。

[關鍵詞]"鼻咽癌；真實世界研究；中藥；數據挖掘；關聯規則

[中圖分類號]"R285.6""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.027

鼻咽癌是一種與EB病毒感染、遺傳和環境因素等密切相關的，發生在鼻咽腔被覆上皮的惡性腫瘤。流行病學統計顯示，我國新發鼻咽癌病例6.06萬，死亡病例3.41萬[1-2]。目前，放療仍是鼻咽癌的首選治療方法，但放療后患者易出現復發轉移，生存率相對較低[3]。因此，防治放療后復發轉移，提高患者的遠期生存率尤為重要。已有臨床研究證實，鼻咽癌患者放療后2～3年內堅持服用中藥以維持鞏固治療，可有效防止腫瘤的復發轉移，明顯提高患者的生存率[4]。

柴可群注重根據腫瘤不同發展階段進行個體化治療[5]。柴可群臨診辨治腫瘤疾病以“四則四法”原則為特色，靈活運用健脾補腎、化痰解毒、疏肝解郁、溫陽通絡的抗癌四法，提高患者的生存質量[6]。醫院信息系統（hospital"information"system，HIS）作為真實世界研究的主要數據來源，其特點是客觀、真實、維度廣。本研究基于HIS數據庫分析總結真實世界數據，采用數據挖掘的方法探討柴可群教授治療鼻咽癌的用藥規律，并總結其用藥思想及經驗，為臨床治療鼻咽癌提供思路。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2018年6月至2021年5月在浙江省立同德醫院柴可群中醫內科門診使用中醫藥治療的鼻咽癌患者，數據來源于HIS數據庫。參考《國際疾病分類（ICD-10）應用指導手冊》[7]中的內容，診斷代碼為“C11.901”，診斷名為“鼻咽癌”；同時參考《中醫病證分類與代碼：GB/T"15657-2021》[8]中的有關內容，診斷代碼為“A13.01.02”或“A13.03”，診斷名為“鼻痔”或“鼻淵”。納入標準：①病理診斷結果明確為鼻咽癌者；②目前治療以中藥治療為主；③基本信息、診斷、處方完整；④病歷信息提示好轉的患者。排除標準：①單純使用中成藥或西藥者；②病歷資料不完整；③合并其他惡性腫瘤者；④患有嚴重內科疾病者。

1.2""建立數據庫

采集患者的性別、年齡、就診時間、中西醫診斷名稱、中醫處方等診療信息，建立Excel數據庫。以《中華人民共和國藥典》[9]為依據規范處方中的藥物名稱。

1.3""數據分析與統計學方法

將數據導入中醫傳承計算平臺系統（V3.0），在西醫疾病中輸入鼻咽惡性腫瘤，提取對應的全部處方[7]。通過軟件中的“數據分析”模塊中的“統計分析”“處方分析”等功能，進行用藥規律的數據挖掘。根據分析結果，采用SPSS"25.0對高頻次藥物進行聚類分析，得到新組方。

2""結果

2.1""用藥頻次

本研究共納入有效醫案處方95首，涉及中藥92味。對92味中藥進行頻次統計，結果顯示太子參、甘草、當歸用藥頻次最高，使用頻次≥17的有20味藥，見表1。

2.2""基于關聯規則的處方規律

將支持度設為48，置信度設為0.9，運行數據后，得到常用藥對頻次由高到低排序分別是“太子參-甘草”“太子參-當歸”“甘草-當歸”“太子參-甘草-當歸”，見表2。將所得藥對進行規則分析，統計置信度為0.97的關聯規則，見表3。將置信度設為0.9，將支持度設為19、29、38，分別得到藥物關聯規則網絡拓撲圖，見圖1。

2.3""聚類分析組方規律

通過對出現頻次≥17的20味中藥進行聚類分析，采用SPSS"25.0軟件選擇組間連接，距離測量選擇平方Pearson相關性，輸出樹狀圖見圖2，得出常同時出現的藥對，運用無監督熵層次聚類探索臨床常用新組方配伍規律，得到4個新組方，見表4。

3""討論

本研究基于真實世界，以數據挖掘的方法對柴可群辨治鼻咽癌的用藥規律進行深入研究，首先明確柴可群辨治鼻咽癌時根據其陰虛化火、痰瘀互結的病機特點，確立以養陰生津為核心治法[10]。首先，陰虛為鼻咽癌疾病發展過程中的主要矛盾，即鼻咽癌患者多素體陰虛，且易感邪氣傷陰耗液使患者更趨于陰虛體質發展，故臨床病證結合治以益氣養陰[11-12]。同時考慮患者接受放療后，火熱之邪殘留機體，灼傷陰血，造成機體氣血津液不斷虛損的狀態，日久易夾痰生瘀，故臨診結合其虛實錯雜的病機特點，輕者予以清熱解毒生津，重者予以滋陰養血、化痰祛瘀[11]。具體而言，臨床患者病機多變，故在治法上常兩者結合，隨證治之。

柴可群以柴氏中醫防治腫瘤“四則四法”為指導，從以氣陰兩虛為主和以陰血虧虛為主兩個階段分期論治。患者放療后的早期，以氣陰兩虛為主要病機，由于放射性為火熱之毒，作用于放射治療部位，故上焦熱毒熾盛明顯，“鼻者，肺之官也”，故初期陰傷未甚時先傷肺津，因此患者有鼻塞、口干口苦、口腔潰瘍、咽痛干咳等癥狀；而若熱毒進一步化燥入里傷中焦脾胃，造成脾氣虛弱、胃陰虧虛之象，則患者常兼有胃納差、大便干結、小便短赤等陽明燥熱之癥[13]。故臨診以益氣養陰、清熱解毒為治法。對于輕癥者柴可群常用麥冬、玉竹之品養陰潤燥，配以黃芩、連翹之品清上焦火熱之毒，或以白花蛇舌草清熱散結消癌腫，并常佐以辛夷之品通鼻竅使邪熱有出路；若患者熱毒入里，柴可群常用太子參、甘草、山藥、薏苡仁之品健脾益氣、益胃生津，配以竹茹清胃熱，佐以枳殼、佛手之品理氣寬中、行滯消脹。而患者放療后時間較久者，以陰血虧虛為主要病機，由于病程日久，考慮津血同源，血屬陰而難成易虧，故熱邪灼傷津液日久易傷及營血，致血分蘊熱，絡脈不暢瘀血阻滯頏顙易復發生變，故以化血入陰之法補血生陰[14]。柴可群首重一味當歸補血，兼以桑椹子、黨參之品滋陰養血；而若病程纏綿，熱邪進一步入里，劫奪真陰，則致腎精不榮，水不涵木，肝血虧損更甚，肝腎同源亦為精血同源，故養血滋陰尤重肝腎[15]。柴可群臨證根據患者精血虧虛的程度，或以女貞子合阿膠、當歸之品，寓滋養肝陰、化生精血之意，或巧取六味地黃湯三補三瀉之補法，以一味生地黃易熟地黃，以其甘寒涼潤之性滋養腎陰而不滋膩，配以山茱萸滋腎益肝、山藥平補肝脾腎三臟之陰，達到填精益髓以養血之效。

進一步通過聚類分析柴可群常用藥物配伍，得到4個新組方，體現了柴可群根據鼻咽癌“虛、熱、毒”主要致病因素配伍。新組方中均有太子參、甘草、當歸，體現柴可群緊扣鼻咽癌患者“正虛邪實，但以正虛為重”的病機特點，全程兼顧補益氣血，柴可群常考慮機體津液的生成依賴于氣的推動和氣化作用，且陰液的生成尤其與脾氣散津、胃游溢精氣的生理功能密切相關，故以“太子參-甘草”精簡藥對組合，健脾益氣才可使陰津化源不絕[16]；在此基礎上，以氣血相生之法，組成“太子參-甘草-當歸”核心配伍，體現柴可群臨診時，并不是將患者簡單分為兩個階段，而是在疾病發展的全程重視益氣與補血兩個方面，且配伍精妙，藥簡而力專。同時兼顧清除體內火熱余毒，根據毒邪亢盛的程度治法也有不同，若熱毒仍較熾盛時，常配伍黃芩或連翹之品清熱瀉火解毒，若毒邪留滯成瘀，常配伍薏苡仁或半夏之品清熱排膿解毒，而若兼夾時則兩法并用。此外，又恐熱毒灼傷陽明津液，腑氣不通致余毒積滯體內，柴可群常以一味枳殼行滯消脹以消積。

4""驗案舉隅

驗案一：患者，女，57歲，2019年5月24日初診，因反復流鼻血就診，根據病理結果確診為鼻咽癌，而后住院放療33次，行靶向治療7次，同時行化療6次。刻下胃納差、口腔潰瘍、晨起口干口苦，舌暗紅苔薄燥膩，脈沉，證屬陰虛內熱，治以養陰生津、清熱散結。

處方：南沙參18g；生地黃18g；麥冬18g；太子參45g；黃芩12g；膽南星12g；薏苡仁30g；當歸30g；甘草3g；雞內金12g；桑椹子30g。

二診：患者服藥2周后訴胃納改善，口腔潰瘍較前緩解，近期乏力明顯，夜寐差，舌紅苔薄膩，脈沉，證屬氣陰兩虛。患者前證改善證明原方有效，處方：南沙參18g；生地黃18g；麥冬18g；太子參45g；膽南星12g；當歸30g；甘草3g；雞內金12g；桑葚子30g；辛夷12g；山藥30g；茯神30g。2周后復診，前癥已明顯改善，未見明顯不適，后續以原方繼進。

按語：患者鼻咽癌放療后又行多次靶向及化療，其形體羸弱，陰傷較甚，且正氣虧虛無法消除體內殘存的熱毒，治當以扶正為本，重在養陰，兼顧清熱散結。處方重用南沙參、麥冬、生地黃養陰生津，合太子參、甘草、薏苡仁健脾補氣，又配以當歸、桑椹子養肝補血，有陰津化源不竭之妙，以黃芩兼清上焦熱毒，并佐以膽南星、雞內金以消積，使全方補而不滯。二診患者前癥改善，但乏力仍存，夜寐較差，考慮患者仍以正氣不足為主，且氣虛較甚，故增補益之力，以辛溫之品辛夷易寒涼之黃芩，加用茯神補益心氣，養心安神。全方以養陰生津為要，用藥平和，補瀉相宜，使機體正氣漸復，臟腑調和。

驗案二：患者，女，51歲，2020年10月6日初診，患者6個月前外院確診鼻咽癌，行放療32次。刻下患者神疲乏力、口腔潰瘍、口干、偶有頭暈頭痛、夜寐差，舌淡暗紅苔膩，脈沉弦，證屬肝腎陰虛，治以滋陰養血、益精填髓。

處方：炙甘草12g；枳殼12g；姜半夏12g；太子參45g；桂枝30g；紅景天18g；阿膠珠6g；當歸30g；蒲公英30g；生地黃12g；桑椹子30g；山藥30g。

二診：患者服藥2周后訴頭暈頭痛緩解，乏力較前改善，夜寐安，仍有口干不適，舌淡暗苔薄膩，脈緩，證屬陰虛痰瘀。患者前證改善證明原方有效，處方：炙甘草12g；太子參45g；桂枝30g；阿膠珠6g；生地黃12g；桑葚子30g；竹茹12g；郁金12g；制黃精15g；黃芩12g；當歸30g。患者2周后復診，癥狀較前改善，后續以原方繼進。

按語：該患者鼻咽癌放療后半年余，熱邪久留，肝血虧虛，劫奪真陰，元氣大傷，治當以補益肝腎為主，重在滋陰養血，兼顧清熱。處方首重用一味當歸養肝補血，配伍甘潤之阿膠、桑椹子滋陰養血以潤燥，又合紅景天、炙甘草之品有氣血雙補之效；同時生地黃、山藥與桑椹子配伍，有同補肝腎陰津之妙，又以黃芩、蒲公英清里熱，并佐以半夏清熱排膿不留瘀。二診患者前癥改善，但仍有口干、乏力等不適，考慮患者病程日久，陰傷難復，故加用制黃精滋補腎陰，以滋水涵木之法補益肝腎，又恐陰虧日久留瘀，故合郁金疏肝理氣、化瘀行滯，同時兼以竹茹清熱除煩。全方以滋陰養血為要，肝腎同補，又兼顧清熱除瘀。全方謹扣病機，終獲良效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–23）

（修回日期：2024–03–01）

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