中醫藥在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療中的應用

作者簡介：祝宇濤，碩士研究生，主治醫師，研究方向：危急重癥的中西醫結合診療。

【摘要】急性缺血性腦卒中（AIS）是由于動脈粥樣硬化與血栓形成，從而出現腦血管阻塞，腦組織缺血、缺氧，引發神經功能障礙的疾病。AIS在中醫中屬“中風”范疇，主要由于正氣不足、情志過極、勞倦內傷、飲食失宜等病因所致，進而引起風、火、痰、瘀、虛相互轉化，出現臟腑陰陽失調、氣血逆亂、上擾清竅、阻塞腦府等現象。現將從AIS的腦病變診斷及中醫藥特異性治療、中醫藥療法對AIS患者的療效及作用機制、降低溶栓后出血性轉化風險及研制新型溶栓藥物等方面，總結中醫藥在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療中的應用，為臨床診治提供參考。

【關鍵詞】中醫藥；急性缺血性腦卒中；靜脈溶栓

【中圖分類號】R743 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.08.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.08.012

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）為臨床最常見的卒中類型，占中國腦卒中的69.6%～70.8%[1]。高血壓、高血脂、糖尿病等基礎疾病或長期酗煙酗酒等不良生活習慣，甚至情緒起伏，均是其誘發因素。靜脈溶栓為目前治療AIS的有效方法，可通過靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）快速溶解血栓、恢復腦部缺血區域的血流，進而降低患者致殘率和死亡率，對患者的治療和康復具有重要意義[2]。中醫學認為“中風病”是由于正氣虧虛，飲食、情志、勞倦內傷等引起氣血逆亂，導致腦脈痹阻或血溢腦脈之外，以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木為主要臨床表現的病癥[3]。近年來，中醫藥廣泛用于治療缺血性腦卒中，本研究將探討中醫藥在靜脈溶栓治療中的應用價值，以及臨床上中醫藥療法對AIS患者的療效及作用機制，旨為增強臨床對AIS的治療效果提供參考，現作如下綜述。

1 AIS的腦組織病變診斷及中醫藥特異性治療

由于急性缺血性腦卒中治療時間窗窄，因此，及時評估病情并快速診斷非常重要。目前，《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[1]倡導AIS患者從急診就診到開始溶栓治療應爭取在60 min內完成。對于醒來后突發卒中（wake-up ischemic stroke，WUIS）患者，WAKE-UP試驗利用磁共振影像不匹配[在彌散加權成像（DWI）上彌散受限的相應區域磁共振成像液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）圖像上沒有明顯的高強化病變，稱為DWI-FLAIR不匹配]作為評價可挽救腦組織的標準，為突發性腦卒中的患者帶來了新的救治機會 [4]。有研究結果顯示，對于發病在4.5～9 h 內的AIS患者，采用DWI-FLAIR不匹配的方法，可判斷大腦組織是否存活或死亡或瀕臨死亡，通過溶栓治療可恢復其正常的血流灌注，從而挽救瀕臨死亡的大腦組織[5]。臨床對于AIS患者特異性治療包括改善腦血循環（靜脈溶栓、血管內治療、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等方法）、他汀類藥物治療、神經保護及中醫藥療法等。

有研究顯示，采用醒腦開竅針法配合鎮肝熄風湯加減可通過促進血液循環、減少血栓形成、改善微循環等作用，達到溶栓的效果，降低心腦血管事件的發生率[6]。張娟利等[7]研究發現靜脈溶栓聯合銀丹心腦通軟膠囊治療AIS患者效果較好，可減輕神經功能損傷，其機制與調節血液流變學指標及清除體內氧自由基有關。李英紅等[8]研究發現，采用rt-PA溶栓聯合天降血栓通丸治療AIS可減輕炎癥反應、改善神經功能、恢復日常活動能力。有研究顯示，通瘀化痰息風湯聯合自由基清除劑治療AIS 患者，可提升療效，加快患者生活質量恢復，通瘀化痰息風湯方內赤芍、丹參起涼血清熱、逐瘀活血之用；川芎活血行氣；地龍通絡活血；黃芪補益正氣、推動血行；全蝎、天麻通絡祛風；葛根清熱生津、鼓舞清陽；半夏、膽南星開竅、醒腦、化痰；大黃瀉熱毒、破積滯、行瘀血；牛蒡子解毒、散熱、疏風；諸藥聯用，共奏理氣化痰、逐瘀活血之效[9]。分析原因為，葛根中的黃酮可起保護神經之效[10]；牛蒡子提取物具有良好的抗炎價值[11]，二者聯用可改善 AIS患者神經功能障礙的情況。

2 中醫藥治療對AIS患者的效果及作用機制

近年來，中醫學在中風病的預防、診斷、治療、康復、護理等方面形成了較為統一的標準和規范，治療方法多樣化，療效也有了較大提高。對于中風病的病因病機及其治法，歷代醫家論述頗多，唐宋多以“內虛邪中”立論，治療上多采用疏風祛邪、補益正氣的方藥如《金匱要略》中正式把AIS命名為中風，認為中風病的病因為絡脈空虛，風邪人中，創立的分證方法對中風病的診斷、治療、判斷病情具有指導意義；金元時期，許多醫家以“內風”立論，其中劉河間力主“腎水不足，心火暴甚”，李東垣認為“形盛氣衰，本氣自病”，朱丹溪主張“濕痰化熱生風”；元代王履從病因學角度將中風病分為“真中”“類中”；明代張景岳提出“非風”之說，提出“內傷積損”是導致本病的根本原因；明代李中梓又將中風病明確分為閉、脫二證，仍為現在臨床所應用；晚清及近代醫家進一步認識到本病的發生主要是陰陽失調，氣血逆亂，直沖犯腦，至此對中風病因病機的認識及其治療日趨完善[3]。

綜上所述，由于患者臟腑功能失調，氣血素虛或痰濁、瘀血內生，加之勞倦內傷、憂思惱怒、飲酒飽食、用力過度、氣候驟變等誘因，而致瘀血阻滯、痰熱內蘊，或陽化風動、血隨氣逆，導致腦脈痹阻或血溢脈外，引起昏仆不遂，發為中風。

2.1 活血化瘀法 劉宏斌等[12]研究發現，采用rt-PA溶栓聯合益氣祛濁湯治療AIS患者，有助于改善患者腦部梗死中心及周圍區域的組織灌注，可提高治療效果，降低神經功能缺損程度，且治療安全可靠。有研究顯示，續命通脈湯聯合常規溶栓藥治療可改善AIS患者腦部血流灌注、神經功能缺損程度，恢復大腦缺血區血液循環的正常運行[13]。

王悅陽[14]研究結果顯示，活血化瘀湯能夠通過調節血液中的凝血因子和血小板活性，促進血液的正常凝固，從而減少血栓的形成，可改善血液循環、疏通血管淤堵、促進血液循環及保護腦部組織。這證實了活血化瘀法在AIS溶栓中有協同作用，分析原因為，活血化瘀湯方中陳皮和木香有著順氣健脾、祛濕化痰的功效；路路通和青皮有著祛風通絡、消積化滯等作用；桂枝主治陰虛腎氣不歸、脾腎久虛、脅脹不利等癥狀[15]。

動物實驗結果表明，中風瘀熱方對大腦中動脈阻塞（MCAO）模型大鼠具有防治作用，其機制為通過減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）分泌，下調缺血側腦組織胱天蛋白酶3（caspase-3）蛋白表達，上調缺血側腦組織磷酸化蛋白激酶B （p-AKT）蛋白表達，從而達到保護神經元的作用[16]。因此，活血化瘀法聯合常規溶栓藥物使用，可達到減輕腦部組織梗死情況、減少血栓形成、恢復受損神經功能、增強溶栓效果的目的。

2.2 清熱涼血法 熱毒血瘀是AIS急性期核心病機，主要治療原則為清熱解毒、瀉熱涼血。耿洪嬌等[17]研究采用rt-PA靜脈溶栓聯合醒腦靜注射液輔助治療AIS患者，結果表明醒腦靜注射液能有效提高臨床治療效果。進一步研究發現，醒腦靜注射液能夠通過多種機制對AIS的治療起到促進作用：首先，該藥物能夠改善溶栓后的腦部微循環，增加腦部供血供氧，減少因缺血缺氧對腦組織造成的損傷；其次，醒腦靜注射液具有抗炎、抗氧化及清除自由基的作用，能夠減輕腦組織損傷后的炎癥反應，降低氧化應激反應對腦細胞造成的的損害；此外，該藥物還能夠調節神經遞質和細胞因子的水平，促進神經功能的恢復[18]。由此可見，醒腦靜注射液在AIS患者的rt-PA靜脈溶栓后輔助治療中表現出良好的療效和安全性。

除醒腦靜注射液外，還可采用其他清熱涼血的藥物治療AIS急性期患者，如黃連解毒膠囊可抑制炎癥因子釋放，減輕腦組織損傷癥狀[19]；使用焦梔子、大黃、黃芩、生地黃、丹皮、人中白、槐花等以清熱涼血為主，以活血化瘀、祛痰通腑為輔的中醫療法對急性期AIS也有較好療效[20]。

有研究結果顯示，瘀熱方可提高急性缺血性腦卒中瘀熱證患者的臨床療效，降低D-二聚體（D-D）、C反應蛋白（CRP）水平，其作用機制與改善凝血障礙、減輕炎癥反應有關，本方由犀角地黃湯加減而來，方中水牛角為君，入心、肝經，清熱涼血、瀉火解毒；生地黃為臣，歸心、肝、肺經，清熱涼血、養陰生津；佐以赤芍、牡丹皮活血散瘀，石菖蒲、郁金涼血活血、開竅醒神，諸藥合用，共奏涼血清熱、化瘀通滯之效。涼血可解血分之熱，顧護陰液，避免久熱煉液致瘀；化瘀可使脈絡通暢，又使熱邪無以依靠，故瘀、熱自除[21]。

2.3 益氣活血法 正如《景岳全書·非風》說：“卒倒多由昏憒，本皆內傷積損頹敗而然。”中醫認為，年老體弱，或久病氣血虧損，腦脈失養。氣虛則運血無力，血流不暢，而致腦脈瘀滯不通；陰血虧虛則陰不制陽，內風動越，攜痰濁、瘀血止擾清竅，突發本病。

經過臨床對于中風病中醫證候的觀察，急性期多以標實證候為主。溶栓后，痰瘀得以清除，內風得以平息。故在恢復期及后遺癥期，多為虛實夾雜，邪實未清而正虛已現，治宜扶正祛邪，常用育陰熄風、益氣活血等法避免溶栓后再閉塞的發生。中風病恢復期和后遺癥期多以氣虛血瘀為基本病機，益氣指有補氣藥物治療氣虛證的方法，可益氣通絡推動血液運行；活血則是通過活血類藥物調節血液運行，改善血液循環。因此，在溶栓及溶栓后的治療過程中，益氣活血的治療原則顯得尤為重要[22]。

補陽還五湯作為經典理血劑，臨床上常用于治療氣虛血瘀證中風病，方中重用黃芪生津養血、補氣升陽，地龍、桃仁、紅花具有活血化瘀作用，赤芍、當歸、川牛膝、雞血藤具有散瘀止痛、清熱涼血作用，桑寄生可補肝腎，地鱉蟲可破血逐淤，桑枝、川芎具有行氣消腫、祛風通絡作用，諸藥合用可發揮通絡化瘀、益氣活血作用[23]。有研究顯示，補陽還五湯聯合rt-PA溶栓治療AIS的療效更優，二者相互協同，從而更好地改善患者的癥狀，降低再閉塞的風險[24]。

3 降低溶栓后出血性轉化風險

出血性轉化是溶栓治療中常見的并發癥，其發生機制較為復雜。心源性腦梗死、大面積腦梗死、年齡>70歲、應用抗栓藥物（尤其是抗凝藥物）或溶栓藥物等均會增加出血性轉化的風險。 出血不僅會加重腦部損傷，還可引起嚴重的并發癥，如腦疝、顱內高壓等，嚴重影響患者預后。為了降低出血性轉化的風險，在溶栓過程中及溶栓后，應密切監測患者的病情變化，及時發現并處理出血性轉化等并發癥。

如上文所述，溶栓治療可能引起氣血耗傷，增加溶栓后出血性轉化發生風險。有研究顯示，AIS患者通過補陽還五湯聯合常規療法治療后免疫功能提升，血液流變學得到調節，可改善腦部血流情況，降低血液黏度和紅細胞聚集指數，從而有利于病情康復[25]。張家成等[26]研究證實，益氣活血法聯合rt-PA用于AIS臨床效果較好，通過補氣活血、化瘀通絡等作用，改善血液循環，促進血栓溶解和側支循環的建立，從而有效地改善AIS的癥狀。因此，聯合應用補陽還五湯和rt-PA溶栓治療，可更有效地降低出血性轉化發生率。

除了益氣活血法，化痰通絡湯也被證實對AIS的治療具有積極意義，方中黃芪大補脾胃之元氣，配合白術健脾補氣，令氣旺血行；紅花活血化瘀，而不傷正；地龍、全蝎通經活絡；半夏、瓜蔞理氣散結，配遠志、石菖蒲、膽南星以化痰開竅，益智醒腦；甘草可補脾益氣，調和藥味。藥物相須為用，具有增強行氣化痰、開竅醒神的作用[27]。經現代藥理學研究發現，黃芪多糖具有保護受損神經元、減少細胞凋亡的作用[28]；當歸尾具有刺激和促進血液循環的效果[29]；川芎嗪可擴張腦血管，降低血管阻力，增加大腦和四肢的血流量，改善微循環[28]；紅花醇提取物、紅花苷等成分能使耐缺氧能力提高，紅花黃素還可使血液黏度降低，改善腦部血液循環[30]。因此，化痰開竅法輔助治療AIS可加快患者神經系統的功能恢復，提高治愈成功率。

4 研制新型溶栓藥物

隨著科技、醫療技術的不斷進步，中醫藥的研發和應用也日益受到關注。在豐富的中草藥資源中，已發現許多具有潛在溶栓功能的藥物。這些藥物不僅在理論上為治療AIS提供新的可能性，在實際應用中也表現出良好的療效。

水蛭素作為一種具有溶栓功能的有效成分，具有很強的抗凝、溶栓作用，能溶解血栓，改善血液循環，減輕AIS癥狀。為更好地發揮中草藥在溶栓方面的作用，臨床學者們也在不斷探索具備溶栓功效的單味藥或方劑，這些藥物通過合理的配伍和劑量調整，能更有效地發揮溶栓作用，提高治療效果[31]。研究表示，地龍中所含蚓激酶在一定劑量下能溶解血栓，且其溶栓作用不會引發過量出血反應，故具有開發潛力[32]。

星蔞承氣湯對AIS血管內治療圍手術期的療效顯著，可提高預后，改善血液流變學，抗血小板聚集，降低炎癥狀態，安全性好[33]。現代藥理學研究發現：瓜蔞抑制二磷酸腺苷誘導血小板聚集和血栓素A2合成和釋放，抗菌作用強；大黃素甲醚通過血腦屏障，抗炎作用強；芒硝刺激小腸運動；膽南星含芹菜素和膽汁酸，芹菜素抑制細胞凋亡，促進血管內皮細胞增殖，減輕腦損傷，膽汁酸結合物降低炎性刺激，引起膠質細胞活性，避免損傷神經元；羌活抗炎，抗血栓，促進腦血流[34]。星蔞承氣湯可調節腦缺血最重要的促凋亡基因之一凋亡相關因子（Fas）及其配體FasL、Caspase-3的表達，在控制其凋亡代謝中起重要作用，抑制炎癥級聯反應，調節自由基代謝和纖溶系統功能；降低血漿hs-CRP水平，改善炎癥導致的腦組織損傷，降低血清D-乳酸水平，保護腸黏膜；促進微生物-腸-腦軸功能恢復，進而在腸道菌群、內分泌、炎癥免疫反應中發揮保護腦組織作用[35]。

5 結語

根據現有研究結果顯示，中醫藥療法協同靜脈溶栓在臨床治療AIS患者中展現出巨大潛力，值得深入研究。鑒于此，為推動中藥協同溶栓的應用，應從以下幾點深入研究：深入探討中藥協同溶栓的最佳應用時機與時長，確保治療效果的最大化；始終堅持中醫理論的指導，確保研究結果符合中醫診療理念；對中醫藥協同溶栓的臨床試驗設計進行規范，確保研究的科學性和可靠性；且前研究過于側重動物實驗，臨床研究的證據級別較低，應借助現代科學技術手段，對中藥的復方進行基礎研究，開展物質基礎、藥理毒理、藥效評價等研究，為中醫藥的臨床應用價值提供有力的理論數據支撐；依托中醫經典方劑，研發新型溶栓藥物，為臨床治療提供更多選擇，開發一些非湯藥劑型，如速溶片、口服液、注射液等，可以大大提高臨床治療效率；重視中藥方劑在溶栓治療中的應用，深入研究其作用機制，以建立符合中醫藥治療優勢和特色的療效評價體系。

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