中醫藥治療膿毒癥性急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征臨床試驗結局指標分析與思考

謝麗瑩 麥彤 周耿標 賴芳 韓云

【摘要】 背景 中醫藥治療膿毒癥性急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的療效確切，但大多數已發表的臨床試驗設計中缺乏標準、統一的結局指標，造成同類研究結果難以合并、對比，無法產生高質量的循證證據指導臨床決策。目的 分析2017—2022年中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS臨床試驗結局指標的使用情況。方法 檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library數據庫中有關膿毒癥性ALI或ARDS的隨機對照試驗，其中干預組措施為中醫藥聯合其他藥物或常規治療方案，對照組不做限制。采用Cochrane研發的ROB.2工具進行文獻質量評價并總結結局指標分類情況。結果 經篩選后納入39篇文獻，其中文獻偏倚風險評估為低風險1篇（2.56%），高風險3篇（7.69%），可能存在風險35篇（89.74%）。5篇（12.82%）文獻結局指標報告質量評分≥5分，為結局指標報告完整。共報告106種結局指標，累計使用443次，包括理化檢測（55種，51.89%）、中醫癥狀/證候（2種，1.89%）、癥狀/體征（13種，12.26%）、遠期預后（19種，17.92%）、生活質量（7種，6.60%）、安全性事件（8種，7.55%）和經濟學評估（2種，1.89%）。使用率>50%的結局指標有4個，分別是氧合指數（82.05%）、急性生理與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（58.97%）、機械通氣時間（51.28%）和白介素6（51.28%）。21篇文獻使用有效率和/或中醫證候療效的復合結局指標，包括總有效率12次，中醫證候積分8次和中醫癥狀療效6次。由于各結局指標差異較大，對106種指標進行合并和依次歸類，最終總結出3個大類，分別為：整體評價指標（36種，33.96%）、共性指標（36種，33.96%）及不同關注重點指標（34種，32.08%）。結論 目前中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS臨床試驗結局指標的選擇尚不規范，主要表現為主次結局指標區分不明確、復合結局指標標準不統一、輕視終點指標、缺少隨訪數據和中醫特色指標等。未來應構建膿毒癥性ALI/ARDS的中醫藥核心結局指標集，推動中醫藥的高質量發展。

【關鍵詞】 膿毒癥；急性肺損傷；呼吸窘迫綜合征；中醫藥療法；隨機對照試驗；結局指標；核心結局指標集

【中圖分類號】 R 631 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0155

Analysis and Reflection on the Outcome Indicators in Clinical Trials of Traditional Chinese Medicine for Sepsis-induced Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome

XIE Liying1，MAI Tong1，ZHOU Gengbiao2，LAI Fang2，3，4，HAN Yun2，4，5*

1.The Second Clinical Medical College，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China

2.ICU，the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China

3.Guangdong Provincial Key Laboratory of Chinese Medicine for Prevention and Treatment of Refractory Chronic Diseases，Guangzhou 510030，China

4.Chao Enxiang Famous Chinese Medicine Expert Inheritance Studio，Guangzhou 510145，China

5.Guangdong Provincial Key Laboratory of Research on Emergency in TCM，Guangzhou 510030，China

*Corresponding author：HAN Yun，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：hy660960@126.com

【Abstract】 Background Traditional Chinese medicine（TCM） is effective in the treatment of sepsis-induced acute lung injury（ALI）/acute respiratory distress syndrome（ARDS）. However，the lack of standard and uniform outcome indicators in the design of most published clinical trials makes it difficult to combine and compare the results of similar studies，causing the impossibility of generating high-quality evidence to guide clinical decision-making. Objective To analyze the use of outcome indicators in randomized controlled trials on TCM for sepsis-induced ALI/ARDS from 2017 to 2022. Methods CNKI，Wanfang Data，SinoMed，PubMed，Embase，Web of Science and Cochrane Library were searched for RCTs on sepsis-induced ALI/ARDS，with the intervention group treated with TCM combined with other drugs or conventional treatment，and no restrictions in the control group. The ROB.2 tool of the Cochrane Review Group was used to assess the quality of literature and the classification of outcome indicators was summarized. Results 39 papers were included after screening，including 1（2.56%） with low risk of bias，3 （7.69%） with high risk of bias and 35（89.74%） with concerns of bias. The outcome indicators in 5 RCTs were reported with a quality score of ≥5，indicating the complete reporting of outcome indicators. A total of 106 outcome indicators were reported and used for 443 times，including physicochemical testing outcome （55 types，51.89%），TCM syndrome/sign outcome（2 types，1.89%），symptom and syndrome outcome（13 types，12.26%），long-term prognosis outcome（19 types，17.92%），quality of life outcome（7 types，6.60%），safety event outcome（8 types，7.55%） and economic evaluation outcome（2 types，1.89%）. There were four outcome indicators with utilization rate>50%，including oxygenation index（82.05%），Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System（58.97%），mechanical ventilation duration（51.28%） and interleukin-6（51.28%）. The composite outcome indicators of effective rate or TCM syndrome efficacy were used in 21 papers，involving a total of 12 times of effective rate，TCM syndrome score of 8 times and TCM symptom efficacy of 6 times. The total 106 outcome indicators were summarized and categorized sequentially including overall evaluation indicators（36 types，33.96%），common indicators（36 types，33.96%） and different focus indicators（34 types，32.08%）. Conclusion At present，the selection of outcome indicators in RCTs on TCM for sepsis-induced ALI/ARDS is still nonstandard，mainly manifests in unclear differentiation between primary and secondary outcome indicators，trivialization of endpoint indicators，lack of follow-up data and characteristic indicators of TCM. A core outcome set of TCM outcome indicators for septic induced ALI/ARDS should be constructed to promote the high-quality development of TCM in the future.

【Key words】 Sepsis；Acute lung injury；Respiratory distress syndrome；Traditional Chinese medicine therapy；Randomized controlled trial；Outcome indicator；Core outcome set

急性肺損傷（ALI）是重癥監護室（ICU）常見的急危重癥，其特征為嚴重肺水腫、肺血管充血而導致的難治性低氧血癥和呼吸困難［1］，重度ALI也被定義為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［2］。據統計，全球每年新增300多萬ARDS患者，其中約40%的病例由膿毒癥引起［3］。膿毒癥是導致ALI/ARDS的主要危險因素，其重要原因為難以控制的炎性因子風暴直接或間接損傷肺泡細胞［4］。目前，ALI/ARDS尚無特異性治療方法，主要的支持手段包括保護性肺通氣、限制性液體復蘇等，盡管支持治療能緩解患者的臨床癥狀，但其預后并沒有明顯改善，膿毒癥性ALI/ARDS的病死率仍然高達46.1%［5］。

中醫藥預防和治療感染性疾病有著悠久的歷史與豐富的經驗。《黃帝內經》云“肺病者，喘息鼻張”“五藏皆不堅……喘息暴疾”，根據患者呼吸頻促、張口喘息的臨床表現，可歸屬“暴喘”“喘脫”的范疇。已有臨床實踐及研究證明，中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS的療效確切，在降低炎性指標、改善血管通透性等方面具有明顯優勢［6］。但大量隨機對照試驗（RCT）中結局指標的科學性和規范性存在問題，造成同領域的研究結果難以進行合并或比較，極大影響其實用價值［7］。此外，盡管中華醫學會急診醫學分會近期發布的《ARDS數據庫標準字段集專家共識（2022年版）》［8］中規范化和推薦一些終點臨床結局指標，但仍未形成統一的核心結局指標集（COS），且沒有提出具有中醫藥特色的結局指標，對中醫藥RCT的借鑒意義有限。因此，本研究對2017—2022年中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS臨床試驗的結局指標情況進行分析，構建結局指標域，以期為制定中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS的COS提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

（1）明確診斷為膿毒癥性ALI或ARDS；（2）研究類型為RCT；（3）干預組措施為中醫藥聯合其他藥物或常規治療方案，對照組不做限制；（4）語種限中文和英文。

1.2 文獻排除標準

（1）動物實驗、藥理研究、綜述、會議類文獻；（2）缺失重要數據或無法閱讀全文的文獻；（3）重復文獻僅保留1篇。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library數據庫。中文檢索詞包括：膿毒癥、肺損傷、ARDS、急性呼吸窘迫、臨床試驗、療效觀察等。以CNKI為例，采用專業檢索，檢索式為“SU=（膿毒癥+敗血癥） AND SU=（肺損傷+ARDS+呼吸窘迫） AND SU=（中藥+中醫+中成藥+湯+方+針+注射液）”。英文檢索詞包括：sepsis、septic、bloodstream infection、bloodborne infection、severe infection、systemic inflammatory response、SIRS、phlebitic septicemia、pyaemia、 pyemia、pyohemia、lung injury、respiratory distress、ALI、ARDS、respiratorydysfunction、traditional Chinese medicine、TCM。檢索時間為2017-01-01—2022-10-31。

1.4 文獻篩選

將檢索到的文獻導入EndNote X9軟件，排除重復文獻后，根據文獻的題目與摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，下載并閱讀全文后確定最終納入文獻。由2名研究者獨立對檢索的文獻進行篩選、收錄資料，如遇分歧，咨詢第三方討論并解決。

1.5 資料提取

提取內容包括：（1）基本信息，包括第一作者、發表年份等；（2）基本內容，包括樣本量、干預措施等；（3）偏倚風險評價的關鍵要素；（4）結局指標具體內容，并對表述相近的結局指標進行規范和合并。

1.6 統計學分析

應用Excel 2016建立文獻數據庫，對各類結局指標進行描述性分析，包括：（1）采用Cochrane工作組的ROB.2工具（2019修訂版）［9］從以下5個條目進行偏倚風險評價：隨機化過程中的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚、選擇性報告結果的偏倚，分別給予“高風險”“低風險”“可能存在風險”的評價；（2）參考COMET手冊［10］從6個條目登記結局指標使用情況，包括是否明確說明主要結局指標、是否定義主要結局指標、是否明確說明次要結局指標、是否定義次要結局指標、是否闡述所選結局指標的用途或使用方法和是否考慮増強結局指標的質量或結局指標的更新，每個條目得分為1分，總分為６分，≥5分為結局指標報告完整；（3）復合結局指標的判斷標準。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

檢索7個國內外數據庫初步獲得360篇相關文獻，根據納入、排除標準篩選，最終納入39篇RCT［11-49］（中文37篇［11-47］、英文2篇［48-49］）。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

39篇RCT（ALI相關18篇［11-12，17，19，21-22，26，34-37，39-43，46，49］，ARDS相關21篇［13-16，18，20，23-25，27-33，38，44-45，47-48］）均是在中國開展的單中心試驗，共納入3 162例患者，平均每篇RCT樣本量81.08（32～620）例。其中有24篇（61.54%）［13-19，21-24，26，28-31，33-36，38，40，48-49］的干預措施為口服中藥湯劑或顆粒劑，4篇（10.26%）［11-12，25，32］為中藥湯劑或顆粒劑保留灌腸，7篇（17.95%）［37，39，41，43-44，46-47］為中成藥注射液，中成藥、針刺聯合中藥各2篇［20，27，42，45］。納入文獻的基本資料見表1。

2.3 偏倚風險評估

通過Cochrane工作組研發的ROB.2工具（2019修訂版）對納入的37篇文獻分別從5個條目進行質量評價，2篇試驗方案從隨機化過程中的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚2個條目進行評價。隨機化過程中的偏倚條目中，有28篇［11-12，14-15，18，22-25，29-47］按照隨機數字表法進行分配，4篇［20-21，48-49］采用信封法，3篇［16，19，28］采用計算機軟件隨機法，其余4篇［13，17，26-27］未闡述隨機分配方法評為可能存在風險；偏離既定干預措施的偏倚條目中，有7篇［14-15，19，21，25，48-49］對照組予安慰劑被評為低風險，其余32篇［11-13，16-18，20，22-24，26-47］未闡述盲法評為可能存在風險；結局數據缺失的偏倚條目中，有2篇［32，40］對照組數據缺失存在較大差異評為偏倚高風險，14篇［11-13，16-17，23，25，27-28，31，33，35，39，45］未對脫落數據進行說明評為可能存在風險，其余21篇［14-15，18-22，24，26，29-30，34，36-38，41-44，46-47］為低風險；結局測量的偏倚條目中，僅有1篇［21］闡述了結局評價者盲法評為低風險，余36篇［11-20，22-47］均評為可能存在風險；選擇性報告結果的偏倚條目中，有1篇［11］未列舉全部結局指標評為偏倚高風險，其余36篇［12-47］均為可能存在風險。最終納入的文獻偏倚風險評估為低風險1篇（2.56%）［21］，高風險3篇（7.69%）［11，32，40］，可能存在風險35篇（89.74%）［12-20，22-31，33-39，41-49］，結果見圖2。

2.4 結局指標使用現狀

2.4.1 結局指標報告質量評價：39篇RCT中僅有5篇（12.82%）［20-21，27，48-49］≥5分，評價為結局指標報告完整，其余報告質量均較差。其中，納入文獻的單條目報告最多的是第5條：闡述所選結局指標的用途或使用方法，共報告37次；單條目報告最少的是第6條：考慮增強結局指標的質量或結局指標的更新，該條目僅報告1次，具體見表2。

2.4.2 治療期及隨訪測量時點：治療期測量時點的設置與RCT療程相關。所有納入文獻報告了治療期測量時點，累計報告60次，其中頻次最高的測量時點是治療后7 d（28次，46.67%），其次是治療后3 d（10次，16.67%）。只有17篇（43.59%）RCT報告了隨訪期測量時點，累計報告19次，以治療28 d后（14次，73.68%）隨訪最多見，具體見表3。

2.4.3 指標分類情況：39篇RCT共報告106種結局指標，累計使用443次。參考《中醫藥臨床試驗核心指標集研制技術規范》［50］將納入文獻的結局指標大致分成7類，包括理化檢測（55種，51.89%）、中醫癥狀/證候（2種，1.89%）、癥狀/體征（13種，12.26%）、遠期預后（19種，17.92%）、生活質量（7種，6.60%）、安全性事件（8種，7.55%）和經濟學評估（2種，1.89%）。

使用率>50%的結局指標有4個，分別是氧合指數（PaO2/FiO2）、急性生理與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分、機械通氣時間和白介素6（IL-6）。使用頻次排名前20位的結局指標見表4。

2.4.4 復合結局指標判斷標準：39篇RCT中有12篇（30.77%）［12，16-17，24，28，30，32，34，39，44，46，49］使用了總有效率復合結局指標，有6篇［16，28，30，34，39，46］以《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》作為判斷標準，1篇［24］以《臨床診療指南：重癥醫學分冊》為判斷標準，余5篇［12，17，32，44，49］未報告總有效率的判斷標準。中醫療效指標方面，有6篇［19，22-23，26，34，36］使用了中醫證候積分，4篇［16，32，40，45］使用了中醫癥狀療效，2篇［25，42］同時使用中醫證候積分和中醫癥狀療效。其中，7篇［16，23，25，36，40，42，45］以《中藥新藥臨床研究指導原則》為評分標準，2篇［34，40］以《中醫病證診斷療效標準》為評分標準，3篇［19，22，26］未具體報告中醫療效指標評分標準。

2.4.5 構建指標域：由于各結局指標差異較大，本研究對106種指標進行合并和依次歸類，最終總結出3個大類，分別為：整體評價指標（36種，33.96%）、共性指標（36種，33.96%）及不同關注重點指標（34種，32.08%），每個分類下又具體細分，形成中醫藥治療ALI/ARDS的臨床研究結局指標域，見圖3。整體評價指標反映患者在疾病過程中的整體水平變化情況，包括預后、中醫指標、經濟學及安全性指標。再根據ALI/ARDS疾病的特點和當前領域研究方向，可分為共性指標和不同關注重點指標。共性指標是所有研究者在臨床治療中普遍關注的指標，包括全身炎癥水平和肺功能情況；不同關注重點指標則是研究者根據其具體研究方向相應選擇不同器官系統的功能指標，如血流動力學方面、免疫功能方面等。

3 討論

由于中醫藥發展的需求，建立符合中醫藥特點的評價體系已受到國家和社會的廣泛期待。本研究基于國內外7個數據庫，檢索近5年中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS的臨床試驗，對中醫藥RCT結局指標使用現狀及存在問題進行梳理，探索性提出構建符合中醫藥特色評價體系的一些思考及建議。

3.1 規范中醫藥RCT方法學設計方案

納入的39篇RCT均存在不同程度的偏倚風險可能，尤其在盲法實施不清楚與結局數據不完整方面較突出。盲法是降低人為主觀偏倚的重要措施，在臨床試驗過程中，研究者應盡可能實施盲法，以保證研究結果的真實性。數據缺失是導致臨床試驗統計分析結果出現偏倚的重要因素，較大的受試者脫落比率將對研究結果的準確性和可信度造成明顯影響［51］。ALI/ARDS常需要入住ICU監護治療且病死率較高，因死亡、自動出院或患方依從性差而導致數據不完整的情況難以避免，研究者應在估算樣本量時考慮可能存在的脫落率，在完成試驗后對缺失數據的具體情況予以一定的統計學方法處理或選用特殊類別的統計模型分析，以降低對試驗內部真實性的影響。

3.2 提高結局指標的選取質量

多數RCT結局指標報告不完整，沒有明確主要、次要結局指標和缺乏隨訪數據。RCT設計的第一步應該是確定主要和次要結局指標［52］：主要結局指標是能直接反映研究目標的療效指標，通常與臨床終點結局最相關，如病死率、機械通氣時間等；次要結局指標是與研究目標相關的輔助性指標，通常可有多個。由于各RCT的研究目標、層次不同，所選用的結局指標差異較大，為了進一步合理估算樣本量和突出研究的關注方向，研究者更應在研究方案中明確主、次結局指標，提高結局指標的報告質量。

鑒于ALI/ARDS的發病機制，盡管部分患者能經治療后好轉，但常遺留肺功能損害等后遺癥［53］。因此，定期隨訪ALI/ARDS存活者，對研究干預措施的遠期療效有重要意義。國外相關研究中針對ARDS存活者常用的隨訪時點是6個月和12個月［54］，但本研究所納入的RCT中僅有17篇報告了隨訪情況，且大部分隨訪時點集中在治療后28 d，隨訪時間過短。建議研究者盡可能延長隨訪周期，以更好地評價中醫藥的遠期療效。此外，ICU患者出院后常見的心理問題，美國危重監護醫學會建議使用篩查工具以確定危重病后的長期損害，包括蒙特利爾認知評估、醫院焦慮和抑郁量表等［55］，此或許提示了ALI/ARDS遠期療效指標選擇的新思路。但目前國內相關研究較少，需要更多的臨床數據以明確各篩查工具對重癥后長期損害的識別作用。

3.3 重視終點指標的使用

終點指標是反映與患者生命和生活質量直接相關的事件，在評判一項RCT質量的諸多因素中，終點結局指標的設計應屬首要因素［56］。而在中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS研究中，終點指標的使用率不高。ALI/ARDS通常是膿毒癥全身炎癥反應的肺部表現，PaO2/FiO2、PaO2等生物學指標和CRP、PCT等炎癥指標的高頻使用反映目前研究者普遍抓住ALI/ARDS是炎癥與機體相互作用下以肺彌散功能損害為主的關鍵問題。盡管此類替代指標易于測量，但其價值和效能需經多重驗證，并不能完全代替臨床終點指標［57］。最近發布的《ARDS數據庫標準字段集專家共識（2022年版）》［8］中推薦的終點結局指標包括生存情況、住院天數、呼吸機天數和氣管切開事件等。ALI/ARDS是呼吸系統的急危重癥，臨床醫生和患者關注的終點指標是病死率或生存率，此二者作為ALI/ARDS患者真正的疾病結局能反映干預的真實療效，建議多采用病死率、拔管失敗率等硬性指標為臨床終點指標，若患者在試驗觀察的周期內全部存活，研究者可通過隨訪獲取相關信息或選用住院時間、機械通氣時間等終點指標。

3.4 復合結局指標應符合參考標準

復合結局指標由于組成多樣性、主觀性強和尚無統一的參考標準，容易導致療效評價欠缺真實性［58］。部分指南、共識年代久遠，缺乏判斷標準的更新，其對于現代疾病的適用性和參考價值還未知。建議研究者盡可能選擇并報告規范、統一的參考標準。未來希望能夠進一步啟動專家共識，確定適用于現代ALI/ARDS臨床研究有效率的內容及其判斷分級，最大限度地發揮復合結局指標的效度價值。

3.5 構建符合中醫藥特點的指標體系

中醫藥在長期的實踐中積累了豐富的經驗，其療效評價應符合獨特的中醫理論體系和原創思維。但39篇RCT中僅12篇使用了中醫療效指標。中醫學關注疾病與生命整體狀態的改善，根據其辨證論治理論篩選癥狀和體征指標，能更好地體現中醫證候的主要特征。目前中醫療效評價中常用的方法是癥狀量化積分法，即對某一癥狀賦予一定的分值，通過對比治療前、后積分變化情況反映中醫療效。膿毒癥屬中醫學“外感熱病”的范疇，研究者可參照《膿毒性休克中西醫結合診治專家共識》（2019版）中“四證四法”分型，結合具體研究方向，相應選取高熱、神志、腹脹、舌苔脈象等癥狀、體征進行評分，甚至研制出在緩解中醫癥狀和體征、改善生活質量等方面能夠體現中醫特色的評估量表，經驗證后成為中醫藥治療ALI/ARDS結局指標最佳的測量工具，以豐富中醫藥的療效評價方法。

此外，為了減輕機械通氣中的人機對抗，ALI/ARDS患者通常處于鎮靜、鎮痛狀態，患者主觀癥狀、舌苔的變化難以及時獲取。最近有研究報道，膿毒癥虛證患者中CRP和PCT表達更顯著，提示虛證患者的全身炎癥反應更劇烈，病情更危重［59］。這類研究探討生物標志物在中醫證候表達水平的差異，在一定程度上為中醫療效評價提供了客觀性參考指標，提示研究者在臨床研究中可將標志物納入中醫療效指標，實現臨床實踐與循證證據之間的轉化。

3.6 注意安全性事件的報告

臨床試驗應嚴格按照國際CONSORT標準條目進行完整報告，其中包括記錄患者的不良反應事件。39篇RCTs中僅16篇使用了安全性指標，報告描述也不規范，未具體說明不良反應的發生例數和發生原因。另外，隨訪次數較少，難以評價中醫藥的遠期療效與安全性。研究者應注意安全性事件的規范化報告，以便對中醫藥的安全性作出肯定性評價。

3.7 建立中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS臨床研究的COS

中醫藥是中國傳統文化的瑰寶，為居民的健康衛生事業作出巨大的貢獻。臨床療效是中醫藥的核心競爭力，但相關臨床試驗在國際期刊卻較少報道，其主要原因是缺乏高質量證據［60］。COS是指某一領域的臨床研究中應當報告的最小指標合集。將COS概念應用到中醫藥RCT中，即構建中醫藥核心結局指標集（COS-TCM），可降低中醫藥臨床研究結局指標的異質性，減少選擇性偏倚報告，促進同類研究結果的比較或合并，實現中醫藥臨床療效與證據的高質量轉化［61］。目前，關于膿毒癥性ALI/ARDS的COS-TCM研制工作尚未開展，首要步驟是要篩選已發表研究中的結局指標，構建初步指標域。指標域的構建是COS研制的數據庫來源［62］。本研究對106種指標歸納總結出中醫藥治療ALI/ARDS臨床研究結局的初步指標域，以期為后續研究者選擇合適的結局指標提供參考。希望未來能結合初步指標域，進一步完成德爾菲調查和專家會議共識，建立體現中醫藥特色的膿毒癥性ALI/ARDS的COS，促進研究結果的運用和推廣。

3.8 局限性

本研究僅對中醫藥治療膿毒癥性ALI/ARDS的臨床試驗進行分析，未涉及西醫臨床試驗中結局指標的選用情況，未能進行中、西醫選用結局指標的全面比較。另外，中醫藥的療法眾多，不同療法或許有不同的優勢療效和潛在的不良反應。未來在COS研究中應盡量區分和明確不同干預措施所對應選用的COS。

中醫的整體觀和辨證論治體系決定了其療效評價應具有多層次、多維度的特點。綜上，本研究基于近5年的相關文獻，針對目前存在的不足探索性提出了解決思路，并初步形成了中醫藥治療ALI/ARDS臨床研究的結局指標域，為臨床結局指標的選擇提供參考。未來將進一步開展研究，構建膿毒癥性ALI/ARDS的COS-TCM，嚴格設計試驗方案，從而提高循證證據級別，推動中醫藥的高質量發展。

作者貢獻：謝麗瑩提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；謝麗瑩、麥彤進行數據的收集與統計，圖、表的繪制與展示；周耿標、賴芳進行論文的修訂；韓云負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻

KUMAR V. Pulmonary innate immune response determines the outcome of inflammation during pneumonia and Sepsis-associated acute lung injury［J］. Front Immunol，2020，11：1722. DOI：10.3389/fimmu.2020.01722.

葛均波，徐永健，王辰. 內科學［M］. 9版. 北京：人民衛生出版社，2018：130-131.

BANAVASI H，NGUYEN P，OSMAN H，et al. Management of ARDS-what works and what does not［J］. Am J Med Sci，2021，362（1）：13-23. DOI：10.1016/j.amjms.2020.12.019.

WANG X Y，LIN F X，GUO L S. TILRR aggravates Sepsis-induced acute lung injury by suppressing the PI3K/Akt pathway［J］. Evid Based Complement Alternat Med，2022，2022：7341504. DOI：10.1155/2022/7341504.

LIU C，XIAO K，XIE L X. Advances in the use of exosomes for the treatment of ALI/ARDS［J］. Front Immunol，2022，13：971189. DOI：10.3389/fimmu.2022.971189.

郭宇豪，春柳，王佳佳，等. 中醫藥治療膿毒癥并發癥的研究進展［J］. 中華中醫藥雜志，2022，37（11）：6589-6592. DOI：10.3969/j.issn.1008-9691.2021.04.001.

林蕙澤，閆文茜，張萍萍，等. 針灸治療慢性非特異性腰痛隨機對照試驗結局指標的現狀研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（9）：1053-1063. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0711.

ARDS數據庫標準字段集共識（年版）專家組，中華醫學會急診醫學分會，復旦大學附屬中山醫院. ARDS數據庫標準字段集專家共識（2022年版）［J］. 中華急診醫學雜志，2022，31（8）：1010-1015. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2022.08.002.

劉津池，劉暢，華成舸. 隨機對照試驗偏倚風險評價工具RoB2（2019修訂版）解讀［J］. 中國循證醫學雜志，2021，21（6）：737-744. DOI：10.7507/1672-2531.202011144.

WILLIAMSON PR，ALTMAN DG，BAGLEY H，et al. The COMET Handbook：version 1.0. Trials. 2017 Jun 20；18（Suppl 3）：280. DOI：10.1186/s13063-017-1978-4.

陳新玉，陳曉樺，鐘飛雁，等. 早期持續性血液濾過聯合宣白承氣湯治療膿毒癥肺損傷［J］. 廣東醫學，2017，38（21）：3360-3362. DOI：10.3969/j.issn.1001-9448.2017.21.037.

陳新玉，陳曉樺，鐘飛雁，等. 宣白承氣湯保留灌腸在膿毒癥肺損傷患者的臨床研究［J］. 中醫臨床研究，2017，9（36）：66-68. DOI：10.3969/j.issn.1674-7860.2017.36.029.

劉文婷. 參湯對膿毒癥致急性呼吸窘迫綜合征患者免疫功能的研究［D］. 廣州：廣州中醫藥大學，2017.

程璐，陳明祺，蔣華，等. 清肺化瘀通腑方改善膿毒癥ARDS患者肺纖維化：一項前瞻性單盲隨機對照臨床試驗［J］. 中華危重病急救醫學，2018，30（6）：578-582. DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2018.06.015.

程璐，魯俊，陳明祺，等. “通腑瀉肺方”對膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征 患者肺腸功能的影響［J］. 江蘇中醫藥，2018，50（12）：30-32. DOI：10.3969/j.issn.1672-397X.2018.12.012.

蘇玉杰，胡瑞，李云華，等. 保肺解窘合劑治療膿毒癥致輕度急性呼吸窘迫綜合征療效觀察［J］. 現代中西醫結合雜志，2018，27（7）：685-688，715. DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2018.07.001.

荊志強，張莉，趙苗苗，等. 通腑宣肺湯治療膿毒癥急性肺損傷及其外周血IL-1β、IL-18及核因子-κB表達的影響［J］. 延安大學學報（醫學科學版），2019，17（4）：8-13. DOI：10.3969/j.issn.1672-2639.2019.04.004.

李國臣，田正云，張飛虎，等. 升降理肺湯治療膿毒癥相關性急性呼吸窘迫綜合征的臨床研究［J］. 中國中醫急癥，2019，28（8）1321-1323. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2019.08.002.

劉絳云. 基于“肺合大腸”的大承氣湯治療膿毒癥肺損傷的臨床及實驗研究［D］. 南京：南京中醫藥大學，2019.

袁金霞. 針藥結合法對膿毒癥急性呼吸窘迫綜合癥患者胃腸功能影響的臨床研究［D］. 廣州：廣州中醫藥大學，2019.

胡星星，劉絳云，朱瑾，等. 大承氣湯對膿毒癥肺損傷患者肺保護作用的研究［J］. 現代中西醫結合雜志，2020，29（5）：463-467，488. DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2020.05.002

李輝，吳少麗，陳佳杰. 通腑瀉下活血法治療肺熱腑實型膿毒癥肺損傷的臨床研究［J］. 中醫藥導報，2020，26（14）：55-59. DOI：10.1002/jcla.22882.

劉源，張曉琪，張林，等. 化瘀解毒法治療膿毒癥ARDS的臨床研究［J］. 時珍國醫國藥，2020，31（11）：2688-2690. DOI：10.3969/j.issn.1008-0805.2020.11.036.

湯喜紅，周建，李媛媛. 潛陽丹加味輔助西醫對癥干預治療膿毒癥致急性呼吸窘迫綜合征療效觀察［J］. 中國中醫急癥，2020，29（9）：1652-1654. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2020.09.039.

王丁超，張艷閣，徐瑋瑋，等. 基于“虛-瘀-毒”辨證思維論治膿毒癥正氣虛衰、瘀毒內阻證30例［J］. 中醫研究，2020，33（7）：13-17. DOI：10.3969/j.issn.1001-6910.2020.07.05.

吳少麗. 通腑瀉下活血法治療膿毒癥肺損傷的臨床療效［J］. 內蒙古中醫藥，2020，39（10）：3-4.

周敏瑩. 針藥結合宣肺調腸法對膿毒癥ARDS患者呼吸功能影響的臨床研究［D］. 廣州：廣州中醫藥大學，2020.

董妍，李春，楊志旭，等. 通腑瀉肺湯聯合大劑量沐舒坦對膿毒癥相關ARDS患者的影響［J］. 時珍國醫國藥，2021，32（12）：2951-2953. DOI：10.3969/j.issn.1008-0805.2021.12.34.

郭樹明，脫承德，孟祥云. 宣白承氣湯聯合復合乳酸菌治療膿毒癥相關性ARDS的療效分析［J］. 時珍國醫國藥，2021，32（1）：135-137. DOI：10.3969/j.issn.1008-0805.2021.01.39.

焦福智，潘穎，蔡永登，等. 瀉熱逐瘀湯對膿毒癥相關性急性呼吸窘迫患者血管內皮功能及血清炎性因子水平的影響［J］. 中國中醫急癥，2021，30（6）：1063-1066. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2021.06.033.

廖楊，易瓊，丁燦，等. 小陷胸湯加減聯合血液凈化治療膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征痰毒蘊肺證的臨床觀察［J］. 中醫藥臨床雜志，2021，33（11）：2188-2191. DOI：10.16448/j.cjtcm.2021.1134.

莫路姣，許冠華，陸曉玲，等. 加味大承氣湯對膿毒癥相關性ARDS患者TGF-β1、CTGF的影響［J］. 全科醫學臨床與教育，2021，19（12）：1080-1083. DOI：10.13558/j.cnki.issn1672-3686.2021.012.007.

秦杰，黃道超，張闖，等. 通腑瀉肺方治療膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征觀察［J］. 浙江中醫雜志，2021，56（6）：410-412. DOI：10.3969/j.issn.0411-8421.2021.06.010.

王芳，李明心. 宣白承氣湯合大陷胸丸加減治療膿毒癥致急性肺損傷的臨床觀察［J］. 中國中醫急癥，2021，30（4）：707-710. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2021.04.038.

王評，彭曉洪，黃亞秀，等. 大黃附子湯治療膿毒癥肺損傷的療效觀察［J］. 中國中西醫結合急救雜志，2021，38（5）：513-517. DOI：10.3969/j.issn.1008-9691.2021.05.001.

李巖，唐婷婷，耿艷. 大承氣湯聯合基礎治療對膿毒癥肺損傷患者炎癥指標和預后的影響［J］. 中國中醫急癥，2022，31（3）：443-446. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2022.03.018.

張浩，胡佩佩，王智蘭，等. 參附注射液對于膿毒癥肺損傷機械通氣患者炎癥因子水平及凝血功能的影響［J］. 中外醫療，2022，41（6）：17-21. DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2022.06.017.

熊翼，江峰，陳鵬. 宣肺調腸法治療膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征的臨床觀察［J］. 中國中醫急癥，2022，31（6）：1071-1073. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2022.06.038.

顧梅，朱嬌玉. 血必凈注射液聯合參麥注射液對膿毒癥急性肺損傷患者療效及血清HMGB1、sTREM-1的影響［J］. 中國中醫急癥，2017，26（11）：1907-1910. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2017.11.008.

楊衛立，邱晨曦，林津. ICU住院膿毒癥急性肺損傷患者中西醫結合治療效果觀察［J］. 錦州醫科大學學報，2017，38（4）：34-36. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.01.006.

趙秋霞. 血必凈注射液對膿毒癥致肺損傷患者血清炎癥因子水平及肺功能的影響［J］. 河南醫學研究，2018，27（22）：4174-4175. DOI：10.3969/j.issn.1004-437X.2018.22.080.

李忠艷，梁群. 化纖膠囊治療膿毒癥急性肺損傷的臨床觀察［J］. 世界中西醫結合雜志，2019，14（3）：403-406. DOI：10.13935/j.cnki.sjzx.190327.

李樂輝，楊遠征，林潤，等. 不同劑量血必凈注射液聯合烏司他丁注射液治療膿毒癥合并急性肺損傷的臨床觀察［J］. 中國藥房，2020，31（13）：1617-1621. DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2020.13.14.

李萬泉，吳珊，丘春暉. 熱毒寧注射液治療膿毒癥致急性呼吸窘迫綜合征的臨床效果［J］. 中國當代醫藥，2020，27（19）：57-60. DOI：10.3969/j.issn.1674-4721.2020.19.016.

張勤芹，黃赟，張浩，等. 金蕎麥水劑治療膿毒癥致輕度ARDS（痰熱蘊肺證）患者的臨床研究［J］. 中國中醫急癥，2020，29（6）：1004-1007. DOI：10.3969/j.issn.1004-745X.2020.06.017.

李國新，竇靜，房穎，等. 他汀類藥物聯合痰熱清注射液治療膿毒癥合并急性肺損傷療效及對外周血HMGB1、IL-6、IL-17、IL-33的影響［J］. 現代中西醫結合雜志，2021，30（16）：1781-1786. DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2021.16.017.

李喆，劉金華，何龍培，等. 參附注射液聯合高容量血液濾過對膿毒癥誘發急性呼吸窘迫綜合癥患者的治療效果及血清Ang-2、SP-D水平的影響［J］. 廣州中醫藥大學學報，2022，39（10）：2249-2255. DOI：10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2022.10.006.

ZHANG L，LONG K L，WANG C X，et al. Effects of Fusu mixture （Wen-Shen-Qian-Yang Method） on sepsis-induced acute respiratory distress syndrome［J］. Medicine （Baltimore），2020，99（29）：e21066. DOI：10.1097/MD.0000000000021066.

LI X. Oral Administration or Nasal Feeding of Huzhangxiefei Decoction for Treatment in Sepsis Induced Acute Lung Injury［J/OL］.［2022-11-12］. http：//clinicaltrials.gov/show/NCT04940676.

張明妍，張俊華，張伯禮，等. 中醫藥臨床試驗核心指標集研制技術規范［J］. 中華中醫藥雜志，2021，36（2）：924-928. DOI：10.7661/j.cjim.20180103.002.

韋傳姑，蔡穎，陳大賓，等. 臨床研究中受試者脫落的影響因素分析［J］. 中國衛生統計，2021，38（5）：752-754. DOI：10.3969/j.issn.1002-3674.2021.05.030.

VETTER T R，MASCHA E J. Defining the primary outcomes and justifying secondary outcomes of a study：usually，the fewer，the better［J］. Anesth Analg，2017，125（2）：678-681. DOI：10.1213/ANE.0000000000002224.

GORMAN E A，O'KANE C M，MCAULEY D F. Acute respiratory distress syndrome in adults：diagnosis，outcomes，long-term sequelae，and management［J］. Lancet，2022，400（10358）：1157-1170. DOI：10.1016/S0140-6736（22）01439-8.

NUNNA K，AL-ANI A，NIKOOIE R，et al. Participant retention in follow-up studies of acute respiratory failure survivors［J］. Respir Care，2020，65（9）：1382-1391. DOI：10.4187/respcare.07461.

殷月，鄧雨芳，孫亞君，等. 2020年美國《重癥醫學會關于重癥后幸存者遠期損害的預測和識別國際共識》解讀［J］. 中國全科醫學，2021，24（12）：1458-1463. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.421.

黃志寅，蔣競蓀，龔慧，等. 腸易激綜合征治療藥物療效臨床研究終點設計解析［J］. 中華消化雜志，2020，40（9）：645-648. DOI：10.3760/cma.j.cn311367-20200604-00369.

CIANI O，GRIGORE B，BLOMMESTEIN H，et al. Validity of surrogate endpoints and their impact on coverage recommendations：a retrospective analysis across international health technology assessment agencies［J］. Med Decis Making，2021，41（4）：439-452. DOI：10.1177/0272989X21994553.

黎霞，李多多，程潞瑤，等. 中西醫治療慢性腰痛臨床研究的有效率定義及其判定標準存在差異：一項概況性評價［J］. 中國全科醫學，2022（20）：2534-2540.

任清竹，張瑞芬，蘇和. 膿毒癥中醫證型與炎性指標及預后的相關性研究［J］. 實用中醫內科雜志，2022，36（11）：106-109.

李凱，張俊華，張明妍，等. 中醫藥核心指標集（COS-TCM）研究現狀［J］. 世界科學技術-中醫藥現代化，2021，23（8）：2556-2562. DOI：10.11842/wst.20210525013.

馮天笑，李康健，于大偉，等. 中醫手法治療神經根型頸椎病隨機對照試驗結局指標的現狀研究［J］. 中國全科醫學，2022，25（20）：3664-3671. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0001.

張明妍，蔡慧姿，牛柏寒，等. 中醫藥核心指標集研究中指標池構建相關影響因素分析［J］. 中國循證醫學雜志，2021，21（4）：464-468. DOI：10.7507/1672-2531.202008143.

（本文編輯：賈萌萌）

*通信作者：韓云，教授/博士生導師；E-mail：hy660960@126.com

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81974538，82104610）；廣東省中醫藥局科研項目（20211184）

引用本文：謝麗瑩，麥彤，周耿標，等. 中醫藥治療膿毒癥性急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征臨床試驗結局指標分析與思考［J］. 中國全科醫學，2024，27（27）：3418-3427. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0155. ［www.chinagp.net］

XIE L Y，MAI T，ZHOU G B，et al. Analysis and reflection on the outcome indicators in clinical trials of traditional Chinese medicine for sepsis-induced acute lung injury/acute respiratory distress syndrome［J］. Chinese General Practice，2024，27（27）：3418-3427.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.