不飽和脂肪酸與抑郁癥的相關性研究進展

摘 要 抑郁癥是最常見的精神障礙，以持久而顯著的心境低落為特征。在我國，抑郁癥的發病率呈逐年上升趨勢。本文介紹近年來國內外對于不飽和脂肪酸與抑郁癥的相關性研究結果，并進行回顧與總結。大量研究表明，較低的血清多不飽和脂肪酸（主要是ω-3脂肪酸）水平與抑郁癥狀的嚴重程度高度相關，較高的血清多不飽和脂肪酸水平與較低的抑郁癥發病率以及較低的抑郁癥狀評分相關。而血清單不飽和脂肪酸（ω-9脂肪酸）被證實與抑郁癥狀無相關性。較低的ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸比值可能預示較好的預后。血清多不飽和脂肪酸水平或可成為一種預測抑郁癥發生率及抑郁癥狀嚴重度的參考依據。

關鍵詞 不飽和脂肪酸 ω-3脂肪酸 ω-6脂肪酸 ω-9脂肪酸 抑郁癥

中圖分類號：R749.41 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）05-0035-04

引用本文 余承超， 吳彥. 不飽和脂肪酸與抑郁癥的相關性研究進展[J]. 上海醫藥， 2024， 45（5）： 35-38.

基金項目：上海市自然科學基金項目（19ZR1445000）

Research progress on the correlation between unsaturated fatty acids and depression

YU Chengchao， WU Yan

（Department of Mood Disorder， Shanghai Mental Center， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Depression is the most common mental disorder characterized by persistent and significant low mood state. In China， the incidence of depression is increasing year by year. This article reviews and summarizes the research focus on the correlation between unsaturated fatty acids and depression at home and abroad in recent years. Studies have shown that the lower serum polyunsaturated fatty acids （mainly omega-3 fatty acids） are associated with the severity of depressive symptoms， and the higher level of serum polyunsaturated fatty acids is associated with the lower incidence of depression and the lower scores of depressive symptom. Monounsaturated fatty acids （omega-9 fatty acids） seem to have no correlation with depression. Lower omega-6/omega-3 fatty acids ratio may predict a better prognosis. Serum polyunsaturated fatty acid levels may be used as reference for predicting the incidence of depression and the severity of depressive symptoms.

KEY WORDS unsaturated fatty acids； omega-3 fatty acids； omega-6 fatty acids； omega-9 fatty acids； depression

ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸都屬于不飽和脂肪酸，其中ω-3和ω-6脂肪酸等多不飽和脂肪酸是人體重要的必需脂肪酸，可從魚油、大豆、蔬菜及堅果中獲取；而ω-9脂肪酸作為一類單不飽和脂肪酸，則可由人體通過對不飽和脂肪酸的加工后產生。大腦中含有大量多不飽和脂肪酸，它們是磷脂細胞膜的主要成分之一，多不飽和脂肪酸的生物活性衍生物已被證實可調節大腦內的多條信號轉導通路，進而影響其功能，如情緒及認知的調節。一項分子生物學研究發現，多不飽和脂肪酸代謝途徑在重度抑郁癥人群中有特征性改變[1]，也有研究發現適量補充多不飽和脂肪酸可改善抑郁癥狀，特別是在減輕認知功能損害方面[2]。不飽和脂肪酸可能在抑郁癥的發病機制中起到關鍵作用，本文對近年來ω-3、ω-6和ω-9等不飽和脂肪酸與抑郁癥相關性研究進行闡述，為不飽和脂肪酸治療抑郁癥提供參考。

1 不飽和脂肪酸改善抑郁癥狀的潛在機制

研究表明，神經炎癥在重度抑郁癥的發病機制中起到關鍵作用，而ω-3脂肪酸具有抗炎作用的特性[3]。Borsini等[4]在2021年進行了一項ω-3脂肪酸緩解重度抑郁癥患者神經炎癥的研究，他們先使用ω-3脂肪酸預處理人海馬祖細胞系HPC0A07/03C，然后再使用白介素-1b、白介素-6 和干擾素-α與處理后的神經細胞進行孵化。通過定量檢測技術，發現經過ω-3脂肪酸預處理后，由細胞因子介導的細胞凋亡顯著減少（P<0.01）；然后基于此發現開展了臨床研究，他們在中國臺灣地區招募了22名重度抑郁癥患者，進行隨機分組后給予試驗組（n=11）為期12周的ω-3脂肪酸治療，并在試驗開始及結束時采集2組患者的血清，測量其血清賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase， LOX）、細胞色素P450（cytochrome P450， CYP450）羥化酶和環氧化酶的脂質代謝物水平。結果發現治療后，試驗組患者的抑郁量表評分顯著降低（平均降低 16.45分），大約一半患者的抑郁癥狀得到緩解，并且接受ω-3脂肪酸治療后的重度抑郁癥患者血清LOX、CYP450 羥化酶和環氧化酶的脂質代謝物水平均顯著增加（+74%）。由此，他們認為ω-3脂肪酸通過LOX、CYP450 羥化酶和環氧化酶代謝途徑產生的脂質衍生物參與了抑郁癥的發病機制；較高的血清脂質代謝物水平與較輕的抑郁癥狀存在關聯性，并推斷ω-3脂肪酸是抑郁癥的神經保護因素。

ω-3和ω-6脂肪酸是細胞膜的重要組成部分，它們參與了人體炎癥及血壓的平衡調節。ω-6脂肪酸的衍生物花生四烯酸是很多重要炎癥介質的前體，如前列腺素和白三烯等。以往學界普遍認為，低ω-6脂肪酸飲食有助于降低血清炎癥介質的水平，也可以減少炎癥反應的發生。然而，低ω-6脂肪酸飲食并不能顯著減少炎癥反應，并且炎癥信號傳導途徑也僅受輕微影響[5]。有趣的是，高ω-6脂肪酸飲食會抑制ω-3脂肪酸的抗炎作用[6]，因而ω-3和ω-6脂肪酸的平衡學說被提出并被普遍接納。ω-6脂肪酸和抑郁癥狀的具體機制目前尚未有相關研究，ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸常被一起研究。大量研究提示，低ω-6脂肪酸、高ω-3脂肪酸飲食和較低的抑郁癥患病率存在關聯。

2 不飽和脂肪酸在抑郁癥中的研究進展

2.1 ω-3脂肪酸在抑郁癥中的研究進展

細胞因子假說在抑郁癥發病機制中獲得廣泛認可，ω-3脂肪酸因其抗炎作用而成為這一領域中被廣為研究的多不飽和脂肪酸。Sánchez-Villegas等[7]進行了一項共納入6 587例（含1 367例患抑郁癥及5 220例非抑郁癥）患者的橫斷面研究，他們計算了各樣本的ω-3脂肪酸攝入量，并使用邏輯回歸模型來評估ω-3脂肪酸攝入量與抑郁癥的關系，最終發現高ω-3脂肪酸攝入量與較低的抑郁癥患病率存在關聯。而另一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗卻發現，補充魚油（主要成分為ω-3脂肪酸）并不能改善抑郁癥的癥狀[8]。他們將15～25歲的重度抑郁癥患者隨機分組，分別給予魚油及安慰劑，并追蹤隨訪了12周。結果發現2組的不良事件發生率及嚴重程度相似。另外，該團隊還檢測了各組的血清不飽和脂肪酸水平，并進行相關統計學分析，結果發現其也與抑郁癥狀的嚴重程度無關。

血清多不飽和脂肪酸水平似乎能預測抑郁癥的患病率及預后。Cussotto等[9]開展了一項隨機對照試驗，一共招募了60名成年重度抑郁癥患者，并檢測了其在接受抗抑郁藥物治療期間第4周及第8周的血清多不飽和脂肪酸水平。根據蒙格馬利-阿斯伯格抑郁量表評分，樣本被分為有反應組及無反應組并進行統計學分析，結果提示較低的血清ω-3脂肪酸水平與治療效果不佳相關，因此推測較低的血清多不飽和脂肪酸水平可以預測抑郁癥患者對抗抑郁藥物治療的療效。相似的現象也出現在圍產期抑郁癥的研究中。Osuna等[10]進行了一項共納入242 名早期妊娠（<18周）孕婦的前瞻性研究，在妊娠早期檢測孕婦的血清多不飽和脂肪酸水平，并持續跟蹤至產后12個月。使用愛丁堡產后抑郁量表評估妊娠<18周、22周和36周以及產后6個月和 12個月時的抑郁風險，結果發現妊娠早期較高的血清ω-3脂肪酸水平與產后第12個月的量表評分呈負相關（β=？0.22，P<0.05），妊娠早期血清ω-3脂肪酸水平較高的女性在產后12個月內患抑郁癥的風險較低。

上述研究提示，對于已經發生抑郁癥的患者，補充ω-3脂肪酸并不能改善癥狀；而對于還未發生抑郁癥但存在高風險的人群，較低的血清ω-3脂肪酸水平提示較高的抑郁癥發生率及較差的抗抑郁治療效果。

2.2 ω-6脂肪酸在抑郁癥中的研究近況

和ω-3脂肪酸相反，ω-6脂肪酸在炎癥機制中發揮作用，相較于ω-3脂肪酸，對于ω-6脂肪酸的研究相對較少。Vaz等[11]在2014年進行了一項前瞻性隊列研究，納入了234名孕婦，并測定其在早期妊娠（妊娠第6～13周）的血清多不飽和脂肪酸水平，結果發現ω-6脂肪酸水平較高的女性存在圍產期抑郁高患病率（OR=1.45，95% CI 1.02～2.07）。因此，較高的血清ω-6脂肪酸水平可能預示著較高的抑郁癥發病率。

近年來，關于ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸比值的研究非常熱門。科學家們發現，僅僅只有較高的血清ω-3脂肪酸水平似乎不足以預測抑郁癥的發生及發展，目前的共識是較低的ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸比值預示較低的抑郁癥發病率及較低的抑郁評分。Osuna等[10]在妊娠婦女中的前瞻性研究得出了同樣的結果：ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸的比值與產后12個月的抑郁量表評分呈正相關（β=0.24，P<0.05）。另外，他們在2023年又進行了一項涉及青少年重度抑郁癥的病例對照研究[12]，研究納入了95名青少年重度抑郁癥和95名年齡在13～18歲的健康對照者，分析了各組血清多不飽和脂肪酸水平并使用兒童抑郁評定量表修訂版評估其抑郁程度。研究發現，擁有較高血清ω-3脂肪酸水平的青少年的抑郁癥患病率較低（OR=0.49 ，95% CI 0.32～0.7），ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸比值與青少年重度抑郁癥呈正相關（OR=1.58，95% CI 1.14～2.25）。Saunders等[13]開展了一項隨機對照試驗，研究納入了82名雙相障礙患者并進行隨機分組，試驗組給予高ω-3脂肪酸、低ω-6脂肪酸飲食，對照組給予正常飲食。在治療的第4周、第8周和第12周測量各組的血清ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸水平，結果發現與對照組相比，試驗組的情緒癥狀和疼痛的視覺模擬量表評分更低，且隨著時間的增加，2組間的差異逐漸顯著化。

綜上所述，在實際抑郁癥治療中，或許應該在提高血清ω-3脂肪酸水平的同時，盡量降低血清ω-6脂肪酸水平，較低的ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸比值或能降低抑郁癥發生率。

2.3 ω-9脂肪酸在抑郁癥中的研究近況

ω-9脂肪酸是一類非必需脂肪酸，因為它可由人體合成。基于此，學界普遍認為ω-9脂肪酸對于抑郁癥狀的影響是可控的。目前對于ω-9脂肪酸在抑郁癥中的研究較少。有一篇營養學文獻提出，使用ω-9脂肪酸代替飽和脂肪酸可能有利于健康代謝[14]；另有一篇2003年發表的臨床研究報告發現，在同時患有抑郁癥和心血管疾病患者中，血清ω-9脂肪酸水平與抑郁癥無相關性[15]。因此，關于ω-9脂肪酸對抑郁癥的影響及兩者間的關聯有待于進一步研究。

3 總結及展望

近年來，大量研究聚焦于不飽和脂肪酸和抑郁癥的關聯性，學界普遍認為補充不飽和脂肪酸，尤其是具有抗炎作用的ω-3脂肪酸可以緩解抑郁癥狀。然而各類臨床試驗表明，對于已經被確診為重度抑郁癥的患者，補充多不飽和脂肪酸不能有效改善抑郁癥狀；甚至和安慰劑相比，補充ω-3脂肪酸在成年、青少年及圍產期婦女等人群中并沒有表現出顯著差異。對處于抑郁癥前驅期的人群，適當補充ω-3脂肪酸與較低的抑郁癥發生率相關，血清低ω-3脂肪酸水平也被發現與較高的抑郁量表評分相關。因此，我們猜測，ω-3脂肪酸并不能改善已經發生的抑郁癥狀，是因為血清ω-3脂肪酸水平降低并非抑郁癥的致病因素，而是其抑郁癥狀惡化所產生的結果之一。

另一方面，有基礎醫學研究發現，ω-3脂肪酸的衍生物極有可能參與抑郁癥的發病機制，它們或許能通過相關信號通路的調控機制與抑郁癥發展建立聯系，但目前這一猜測尚未被證實。降低血清ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸的比值或許可以減輕抑郁癥狀，目前僅在雙相情感障礙人群中發現了支持性證據，而對于抑郁癥人群則無相關證據。

總之，盡管不飽和脂肪酸對于被確診的抑郁癥患者的治療效果有限，但適當地補充ω-3脂肪酸可以降低抑郁癥的發生率并減輕抑郁癥狀。血清ω-3脂肪酸水平、ω-6脂肪酸/ω-3脂肪酸的比值或許能預測抑郁癥狀的嚴重程度，為未來預估抑郁癥患者抗抑郁治療的轉歸提供參照。

參考文獻

[1] Zhou XY， Liu LX， Lan XH， et al. Polyunsaturated fatty acids metabolism， purine metabolism and inosine as potential independent diagnostic biomarkers for major depressive disorder in children and adolescents[J]. Mol Psychiatry， 2019， 24（10）： 1478-1488.

[2] Liu XH， Hao JH， Yao ES， et al. Polyunsaturated fatty acid supplement alleviates depression-incident cognitive dysfunction by protecting the cerebrovascular and glymphatic systems[J]. Brain Behav Immun， 2020， 89： 357-370.

[3] Troubat R， Barone P， Leman S， et al. Neuroinflammation and depression： a review[J]. Eur J Neurosci， 2021， 53（1）： 151-171.

[4] Borsini A， Nicolaou A， Camacho-Mu？oz D， et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids protect against inflammation through production of LOX and CYP450 lipid mediators： relevance for major depression and for human hippocampal neurogenesis[J]. Mol Psychiatry， 2021， 26（11）： 6773-6788.

[5] Enos RT， Velázquez KT， McClellan JL， et al. Lowering the dietary omega-6∶omega-3 does not hinder nonalcoholic fatty-liver disease development in a murine model[J]. Nutr Res， 2015， 35（5）： 449-459.

[6] Innes JK， Calder PC. Omega-6 fatty acids and inflammation[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids， 2018， 132： 41-48.

[7] Sánchez-Villegas A， álvarez-Pérez J， Toledo E， et al. Seafood consumption， omega-3 fatty acids intake， and life-time prevalence of depression in the PREDIMED-plus trial[J]. Nutrients， 2018， 10（12）： 2000.

[8] Amminger GP， Rice S， Davey CG， et al. The addition of fish oil to cognitive behavioral case management for youth depression： a randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter clinical trial[J]. Biol Psychiatry， 2024， 95（5）： 426-433.

[9] Cussotto S， Delgado I， Oriolo G， et al. Low omega-3 polyunsaturated fatty acids predict reduced response to standard antidepressants in patients with major depressive disorder[J]. Depress Anxiety， 2022， 39（5）： 407-418.

[10] Osuna E， Symington EA， Malan L， et al. Higher n-3 polyunsaturated fatty acid status during early pregnancy is associated with lower risk for depression at 12 months postpartum： the NuPED study[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids， 2023， 190： 102528.

[11] Vaz JS， Kac G， Nardi AE， et al. Omega-6 fatty acids and greater likelihood of suicide risk and major depression in early pregnancy[J]. J Affect Disord， 2014， 152-154： 76-82.

[12] Osuna E， Herter-Aeberli I， Probst S， et al. Associations of n-3 polyunsaturated fatty acid status and intake with paediatric major depressive disorder in Swiss adolescents： a case-control study[J]. J Affect Disord， 2023， 339： 355-365.

[13] Saunders EFH， Mukherjee D， Myers T， et al. Adjunctive dietary intervention for bipolar disorder： a randomized， controlled， parallel-group， modified double-blinded trial of a high n-3 plus low n-6 diet[J]. Bipolar Disord， 2022， 24（2）： 171-184.

[14] Alagawany M， Elnesr SS， Farag MR， et al. Nutritional significance and health benefits of omega-3， -6 and -9 fatty acids in animals[J]. Anim Biotechnol， 2022， 33（7）： 1678-1690.

[15] Assies J， Lok A， Bockting CL， et al. Fatty acids and homocysteine levels in patients with recurrent depression： an explorative pilot study[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids， 2004， 70（4）： 349-356.