中醫治療三陰性乳腺癌的研究進展

摘 要 三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中惡性度最高的分型，具有腫瘤體積較大、高組織學分級、高侵襲性、高死亡率等特點。近年來，中醫藥在抑制TNBC細胞的增殖和轉移、逆轉化療耐藥、調節免疫、增強療效、減輕輔助治療不良反應等方面發揮出重要作用。本文從TNBC的中醫認識、病因病機、辨證論治、中醫內治、中醫外治等方面展開綜述，以期為TNBC的中醫藥治療提供參考。

關鍵詞 三陰性乳腺癌 辨證論治 中醫藥治療

中圖分類號：R273 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）07-0059-04

引用本文 朱夢鴿， 魯凱. 中醫治療三陰性乳腺癌的研究進展[J]. 上海醫藥， 2024， 45（7）： 59-62.

Research progress of Chinese medicine in the treatment of triple-negative breast cancer

ZHU Mengge， LU Kai

（Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210000， China）

ABSTRACT Triple-negative breast cancer （TNBC） is the most malignant subtype of breast cancer， which is characterized by large tumor size， high histological grading， high invasiveness and high mortality. In recent years， traditional Chinese medicine（TCM） has played an important role in inhibiting the proliferation and metastasis of TNBC cells， reversing chemotherapy resistance， regulating immunity， enhancing efficacy， and alleviating the adverse effects of adjuvant therapy. This article reviews the TCM understanding of TNBC， etiology and pathogenesis， identification and treatment， TCM internal treatment， and TCM external treatment， with a view to providing reference for TCM treatment of TNBC.

KEY WORDS triple-negative breast cancer； syndrome differentiation and treatment； traditional Chinese medicine treatment

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）約占乳腺癌患者的15%～20%，免疫組化檢測乳腺癌治療靶點雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因素受體2表達均為陰性。TNBC對內分泌及抗HER2靶向治療不敏感，目前西醫治療手段有手術、化療、放療、靶向治療及免疫抑制劑治療等[1]，治療手段多樣化提示TNBC的難治性，TNBC組織學分級高、易轉移，往往需多線治療。近年來，中醫藥防治TNBC取得了一定進展，秉承“辨證論治、整體觀念”的系統思維，從TNBC的內因和外因切入，探求精氣血津液、外感六淫、內傷七情、痰濁、瘀血、毒邪等在TNBC發病過程中的作用，辨病與辨證結合，注重既病防變，在TNBC治療中發揮增效解毒、提高免疫力、減輕輔助治療不良反應、逆轉化療耐藥、預防轉移等作用。本文對中醫治療TNBC的研究進展作一綜述，以期為臨床提供參考。

1 中醫病名的認識

三陰性乳腺癌屬于中醫“乳巖”“乳核”“乳石癰”“妒乳”“石榴翻花”等范疇。東漢葛洪《肘后備急方》謂其為“石癰”，形象描述其腫大、堅硬如石、根深蒂固的特征。隋朝巢元方《諸病源候論》稱其為“乳石癰”，說明其為有形之邪聚結成核。南宋陳自明《婦人良方》提出“乳巖，為難療”，乳巖早期發病隱匿，發展致氣血衰敗，提示早期發現、治療的必要性。明代《普濟方》形容其后期潰破狀如石榴之蒂劃開，名“翻花奶”。古人將乳腺癌癥狀、病理特點、發展變化總結精辟，有利于我們認識疾病的全過程，準確辨病，為后世醫家研究TNBC提供了寶貴文庫。

2 病因病機

中醫學認為癌癥的發生是內在紊亂和外因致病共同作用的結果。吳承玉教授認為TNBC患者因情志傷肝，肝郁氣滯，氣滯則血行澀滯，憂思傷脾，脾虛生痰，氣郁化火加重血瘀痰凝，聚積生毒，結于乳房，形成本病，久郁生熱，煉津灼血，火毒走竄，陰虛風動，痰瘀滑膩膠滯，交結成形，隨經流注，而成轉移[2]。張帥等[3]認為TNBC患者脾虛運化失常，水飲不化，痰濕內生，氣血生化乏源，腎主水，腎陽虛蒸騰氣化失常，津液不得推動溫煦，聚而為痰，腎陰虛火旺煉液為痰，痰濁阻滯氣機，氣虛氣滯遂成瘀，外感六淫，內傷七情，致痰瘀生毒，痰毒瘀結，加之素體虛弱，引動內風，風挾痰毒，復發轉移。TNBC術后或輔助治療后到發現復發轉移的時間為空窗期，李佩文教授對空窗期復發轉移有獨到見解，腎為先天之本，藏精育天癸，脾為后天之本，氣血生化之源，認為TNBC空窗期發生復發轉移的基本病機是脾腎虧虛、痰瘀毒結、氣滯肝郁[4]。TNBC多為先天、內傷及病理產物性病因，發生發展變化是虛、痰、瘀、毒、風互為因果，同時并存，相互影響，最終正虛邪實，陰陽失調，通過探求TNBC病因病機，有利于確立其治則治法。

3 辨證論治

3.1 辨分期

李佩文教授認為TNBC的發生發展與腎密切相關，化療期應以益腎健脾，減毒增效為主；放療期以滋陰養腎，清熱解毒為主；空窗期以補腎祛邪，既病防變為主[5]。張瑩雯教授依據TNBC是“虛痰瘀毒風”相互作用的結果，將TNBC分期分型論治，TNBC早期以脾腎虧虛證為主，臨床觀察期以肝郁氣滯、痰凝血瘀、熱毒傷陰證群為主，TNBC復發轉移期辨證為風邪內動、氣血兩虛、沖任失調證，并創由黃芪、郁金、夏枯草、茯苓、炒白術、水蛭、開口箭等藥物組成的“抑癌扶正平衡號方”，共奏補氣健脾、泄熱解毒、祛風化痰、破血散結之效[6]。TNBC行手術及輔助治療后，損傷人體正氣，灼傷陰液，致氣血陰陽不足，既要運用滋補肝腎、補益脾胃法扶正固本，也要運用理氣化痰、散熱解毒、活血化瘀祛邪治標，發揮中醫藥特色，若腫瘤轉移，可行姑息療法來提高患者生存質量。

3.2 辨臟腑

乳腺癌的病位在乳房及其經絡，從經絡循行及病因病機來看，肝足厥陰之脈分布于脅肋，乳頭屬足厥陰肝經，肝喜條達惡抑郁，TNBC患者素體憂郁，情志不暢，術后不美觀、疾病難治療等加重肝失疏瀉，肝氣郁滯，氣滯血阻成瘀；乳房屬足陽明胃經，脾胃相為表里，脾為后天之本、生痰之源，主運化水谷津液，為氣機升降之樞紐，若脾失健運則津液輸布失常，水液代謝失常，內生痰濕，水液貯留；足少陰腎經，注胸中，滋養乳絡，腎為先天之本、生痰之本，主水調節水液代謝，主骨生髓充養腦，TNBC患者多系有家族史或BRCA1/2基因突變，稟賦不足，腎藏先天之精不足；由于肝脾腎三臟功能失調，發為TNBC，后期易轉移至腦、肺、淋巴結等。TNBC依據藏象辨證理論以及病因病機[7]，發病與肝脾腎三臟密切相關，情志因素在發病及轉歸中起重要作用，發生發展過程中的重要病理因素是氣滯、痰、瘀。

3.3 辨體質

國醫大師王琦提出的體質學說將人分為平和質、陽虛質、氣虛質、陰虛質、瘀血質、氣郁質、痰濕質等9種臨床體質。王照東方[8]回顧性分析了870例TNBC患者，主要以氣郁質、痰濕質、瘀血質、陽虛質、氣虛質為主。由此可以看出，TNBC患者多為偏頗體質，可根據患者不同體質，“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，可運用中藥、針灸、食療、導引、氣功等達到陰陽平衡。

4 中醫內治

4.1 專藥選用

隨著中藥有效提取技術的發展，許多中藥單體被證明對TNBC有獨特療效。高倩瑜等[9]歸納對TNBC有效的單味藥提取物，薏苡仁油、槐耳水提取物、鴉膽子提取物等能抑制TNBC細胞的生長和增殖；香附提取物、萊菔素、蒲公英根水提物等能促進TNBC細胞凋亡；隱丹參酮、鹿角提取物、去斑蝥素等能抑制TNBC細胞遷移；姜黃素、雷公藤甲素等能提高TNBC細胞藥物敏感性。中藥能通過調控多種信號通路抑制TNBC細胞的生長、侵襲、遷移和上皮細胞-間充質轉化（epithelialmesenchymal transition， EMT）形成，穿心蓮內酯、柴胡皂苷、棘山楂等能阻斷Wnt/b-catenin通路活化，豆蔻素、柴胡皂苷、紫草素等能抑制PI3K/AKT/mTOR通路，淫羊藿苷、薯蕷皂苷、鹿角提取物能抑制NF-κB通路的激活[10]，黃芩苷能調控HIF-1a、IGF信號通路，下調L-selectin蛋白表達，抑制TNBC細胞增殖及侵襲轉移[11]，還有很多中藥單體能調控Notch、Hippo、Hedgehog等信號通路。方倚藥成，研究中藥單藥有效成分及作用機制，基于數據挖掘名家治療經驗，有利于了解中藥單藥在TNBC中作用，為臨床臨證加減提供有力證據。

4.2 專方選用

查閱文獻發現，TNBC的治法主要以扶正去邪，標本兼治，補虛瀉實為主，選方多為自擬方或經驗方。郝志曄等[12]自擬三陰方，由逍遙散合理沖湯化裁所成，能作用于PI3K-AKT、TNF、P53等信號通路，延長晚期TNBC患者的無進展生存期。祝旭龍等[13]將TNBC患者隨機分為2組，對照組給予TAC新輔助化療方案，研究組加用扶正抑瘤湯，結果表明研究組在增強臨床應用療效、抑制化療不良反應、提高NK細胞、Th17、Treg/ Th17等均優于對照組。黃雅珍等[14]通過對照研究得出薯蕷丸聯合紫杉醇體外抑制TNBC的生長及侵襲轉移作用優于兩者單用，作用機制可能與減少EMT、抑制PI3K/Akt/mTOR通路有關。“追毒方”由紫杉醇、雷公藤甲素、華蟾素毒基組成，能降低c-JUN蛋白表達，抑制b3GnT8和ppGalNAc-T1/2糖基轉移酶，CD147糖基化修飾異常，導致耐藥蛋白BCRP和MDR1下調，逆轉TNBC耐藥[15]。益氣健脾、扶正固本的四君子湯能促進TNBC細胞E-cadherin蛋白表達，并抑制其b-catenin蛋白的表達，抑制TNBC的增殖和遷襲[16]。六味地黃丸能增加MAP3K1蛋白表達，下調SOX2蛋白表達，抑制乳腺癌細胞腫瘤干細胞特性，促使MAPK信號通路磷酸化調節免疫功能，抑制TNBC的生長、增殖及侵襲[17]。中藥復方通過補益脾腎，疏肝理氣，化痰消巖，活血去瘀，滋陰熄風，清熱解毒等調節人體陰陽，應繼續探索其運用于TNBC的治療。

4.3 中成藥選用

李新建等[18]運用蛋白印跡檢測發現臨床TNBC患者癌組織中PKM2/HIF-1a信號通路激活，復方斑蝥膠囊能抑制PKM2、HIF-1a蛋白表達，抑制TNBC細胞的生長和增殖。槐耳顆粒可通過激活Bmi-1凋亡基因，減少TNBC干細胞CD133的比例，預防及治療TNBC全身轉移。中成藥便于攜帶、易于貯藏、安全性較好，還有金龍膠囊、西黃解毒膠囊、消癖顆粒、復方紅豆杉膠囊、華蟾素注射液等中成藥被證明對TNBC有獨特療效[19]。

5 中醫外治

經絡能聯系全身氣血、臟腑，也是疾病傳變的通道，針刺、推拿、穴位貼敷、耳穴壓豆等外治法在TNBC的治療中發揮重要作用，覃霄燕等[20]運用“奇穴”四縫穴點刺聯合肝、胃、脾、腎俞四個背俞穴挑治刺激感覺神經末梢，能改善TNBC化療后腹脹、上腹疼痛、反酸燒心等癥狀。目前多種中醫外治療法通過刺激腧穴，經氣循經絡網狀聯系傳導到達病變臟腑，進而調理臟腑氣血陰陽、扶正祛邪，通過查閱文獻發現TNBC外治法主要集中在改善化療后消化不良方面，探求其進一步療效是未來研究的方向。

6 結語

TNBC由于其缺乏內分泌及HER2治療靶點，現仍以手術、化療、放療等方案為主，患者往往需要多線治療，中醫藥治療TNBC療效確切且明顯，經過一代代中醫人的努力，越來越多中醫藥方法證明能夠協助提高TNBC治療療效，改善輔助治療不良反應，逆轉化療耐藥，調節患者焦慮抑郁情緒，改善睡眠，提高免疫力等，但也存在中醫藥納入研究病例樣本量小，缺乏大規模隨機對照試驗，作用機制不夠明確，很多藥物處于基礎研究或體外試驗階段等問題。今后，中西醫結合，取長補短，貫穿TNBC治療的全過程是發展趨勢。

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