術前甲狀腺相關血清學檢測指標與甲狀腺結節良惡性的相關性分析

[摘要]"目的"探討術前甲狀腺相關血清學檢測指標與甲狀腺結節良惡性的相關性。方法"回顧性分析貴州省人民醫院2020年1月至12月經手術治療的401例甲狀腺結節患者的臨床資料，根據術后病理結果分為良性組（129例）和惡性組（272例）；比較兩組患者的臨床資料和術前甲狀腺相關血清學檢測指標。結果"惡性組患者的年齡、術前血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平均顯著低于良性組，男性占比顯著高于良性組（Plt;0.05）。受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）顯示，術前血清Tg值35.41ng/ml是甲狀腺結節良惡性鑒別的危險因素截點。亞組分析顯示，≤40歲患者中惡性組血清Tg水平顯著低于良性組，促甲狀腺激素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）×甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin"antibodies，TGAb）、TGAb/甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidase"antibodies，TPOAb）值顯著高于良性組（Plt;0.05）；gt;40歲患者中惡性組血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05）。男性患者中惡性組血清Tg、TPOAb水平顯著低于良性組（Plt;0.05）；女性患者中惡性組血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05）。ROC曲線顯示，術前血清TSH×TGAb值15.87、TGAb/TPOAb值1.06是青年甲狀腺結節良惡性鑒別的危險因素截點，術前血清TPOAb值9.40IU/ml是男性甲狀腺結節良惡性鑒別的危險因素截點。結論"男性、年齡小、Tg值降低是甲狀腺癌發生的獨立危險因素，血清Tg值對鑒別甲狀腺結節良惡性具有一定的診斷價值。術前血清TPOAb水平降低是男性甲狀腺癌發生的危險因素，術前TSH×TGAb、TGAb/TPOAb增高是青年甲狀腺癌發生的獨立危險因素。

[關鍵詞]"甲狀腺結節；甲狀腺球蛋白；促甲狀腺激素；甲狀腺抗體

[中圖分類號]"R736.1""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.003

Correlation"analysis"between"preoperative"thyroid-related"serological"indicators"and"benign"and"malignant"thyroid"nodules

CHEN"Xinyue1，"TIAN"Yi1，"YU"Zhaoyan2

1.The"First"Clinical"Medical"School"of"Guizhou"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Guiyang"550000，"Guizhou，"China;"2.Department"of"Vascular"and"Thyroid"Surgery，"Guizhou"Provincial"People’s"Hospital，"Guiyang"550000，"Guizhou，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"correlation"between"preoperative"thyroid-related"serological"indicators"and"benign"and"malignant"thyroid"nodules."Methods"Clinical"data"of"401"patients"with"thyroid"nodules"underwent"surgical"treatment"in"Guizhou"Provincial"People’s"Hospital"from"January"to"December"2020"were"retrospectively"analyzed."According"to"the"results"of"postoperative"pathological"examination，"they"were"divided"into"benign"group（129"cases）"and"malignant"group"（272"cases）."Clinical"data"and"preoperative"thyroid-related"serological"indicators"were"compared"between"two"groups."Results"Age"and"preoperative"serum"thyroglobulin"（Tg）"level"in"malignant"group"were"significantly"lower"than"those"in"benign"group，"and"proportion"of"males"was"significantly"higher"than"that"in"benign"group"（Plt;0.05）."The"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"showed"that"preoperative"serum"Tg"value"of"35.41ng/ml"was"cut-off"point"for"the"risk"factor"of"distinguishing"benign"and"malignant"thyroid"nodules."Subgroup"analysis"showed"that"serum"Tg"level"in"malignant"group"of"patients"≤"40"years"old"was"significantly"lower"than"that"in"benign"group，"thyroid"stimulating"hormone"（TSH）"×"thyroglobulin"antibodies"（TGAb），"TGAb/thyroid"peroxidase"antibodies"（TPOAb）"values"in"malignant"group"of"patients"≤"40"years"old"were"significantly"higher"than"those"in"benign"group"（Plt;0.05）."Among"patients"over"40"years"old，"serum"Tg"level"in"malignant"group"was"significantly"lower"than"that"in"benign"group"（Plt;0.05）."Serum"Tg"and"TPOAb"levels"in"malignant"group"of"male"patients"were"significantly"lower"than"those"in"benign"group"（Plt;0.05）."Serum"Tg"level"in"malignant"group"of"female"patients"was"significantly"lower"than"that"in"benign"group"（Plt;0.05）."ROC"curve"showed"that"preoperative"serum"TSH×TGAb"value"of"15.87，"TGAb/TPOAb"value"of"1.06"were"risk"factor"cut-off"points"for"distinguishing"benign"and"malignant"thyroid"nodules"in"young"adults，"and"preoperative"serum"TPOAb"value"of"9.40IU/ml"was"risk"factor"cut-off"point"for"distinguishing"benign"and"malignant"thyroid"nodules"in"males."Conclusion"Male，"young"age"and"decreased"Tg"value"are"independent"risk"factors"for"thyroid"cancer."Serum"Tg"value"has"certain"diagnostic"value"for"differentiating"benign"and"malignant"thyroid"nodules."Decrease"of"preoperative"serum"TPOAb"level"is"a"risk"factor"for"male"thyroid"cancer."Preoperative"elevated"TSH×TGAb"and"TGAb/TPOAb"are"independent"risk"factors"for"development"of"thyroid"cancer"in"young"adults.

[Key"words]"Thyroid"nodule;"Thyroglobulin;"Thyroid"stimulating"hormone;"Thyroid"antibody

甲狀腺結節是由于甲狀腺細胞異常生長在甲狀腺所形成的頸部腫塊，其中甲狀腺癌占10%～15%[1]。目前臨床上常應用超聲檢查、超聲引導下細針穿刺活檢術和分子診斷技術（主要為BRAFV600E突變）等方法鑒別甲狀腺良惡性結節。但甲狀腺超聲檢查的聲像圖呈多樣性，對早期癌和非典型癌表現不敏感，誤診率較高[2]；超聲引導下細針穿刺活檢術雖然在臨床上具有較高的診斷準確率，但其有一定的創傷性，常因患者過度緊張無法配合而難以穿刺至有效部位[3]；且并不是所有的甲狀腺癌都攜帶BRAFV600E基因突變，故分子診斷技術的價值還未達到理想標準[4]。近年來研究發現，甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、促甲狀腺激素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin"antibodies，TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidase"antibodies，TPOAb）和促甲狀腺受體抗體（thyroid"stimulating"receptor"antibody，TRAb）等指標與甲狀腺癌密切相關[5]。本研究旨在分析貴州省人民醫院單中心甲狀腺結節患者術前血清Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb等指標與甲狀腺結節良惡性之間的相關性，為甲狀腺癌患者的臨床術前診斷提供更全面的參考。

1""資料與方法

1.1""一般資料

回顧性分析貴州省人民醫院血管甲狀腺外科2020年1月至12月經手術治療的401例甲狀腺結節患者的臨床資料，根據術后病理學檢查結果分為良性組（129例）和惡性組（272例）。收集兩組患者的年齡、性別和術前甲狀腺相關血清學檢測指標（Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb）結果。納入標準：①行甲狀腺結節手術治療者；②患者術前甲狀腺相關指標檢測結果均來源于貴州省人民醫院檢驗科；③年齡≥18歲。排除標準：①術后病理診斷結果考慮為甲狀腺炎、甲狀腺交界性腫瘤或濾泡癌等病理類型；②甲狀腺癌為轉移癌者；③既往有甲狀腺手術或碘131治療史；④臨床病歷資料不完整者。

1.2""方法

檢測所有納入患者的術前甲狀腺血清學指標（Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb）。術前1周采集所有患者空腹靜脈血5ml，分離血清，1500轉/min離心10min。采用化學發光微粒子免疫檢測法[試劑盒購自雅培貿易（上海）有限公司]測定TSH水平，采用電化學發光法（試劑盒購自羅氏診斷公司）測定Tg、TGAb、TPOAb和TRAb水平，嚴格按照試劑盒說明書和檢測儀器使用說明進行操作。各指標的正常參考范圍為TSH：0.35～4.94mIU/L，Tg：3.5～77ng/ml，TGAb：≤115IU/ml，TPOAb：≤34IU/ml，TRAb：≤1.22IU/L。所有手術切除標本均送病理科行石蠟切片病理學檢查。

1.3""統計學方法

數據整理時，針對Tggt;500ng/ml或lt;0.04ng/ml、TGAblt;10IU/ml、TPOAbgt;600IU/ml或lt;9IU/ml及TRAblt;0.3IU/L的病例，分別取Tg值為500ng/ml或0.02ng/ml、TGAb為5IU/ml、TPOAb為600IU/ml或4.5IU/ml、TRAb為0.15IU/L進行數據錄入。采用SPSS"26.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Mann-Whitney"U檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。以有統計學意義的變量進一步繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""兩組患者的臨床資料比較

良性組患者男19例，女110例，平均年齡（48.24±12.40）歲，甲狀腺結節均為結節性甲狀腺腫或甲狀腺腺瘤，其中98例患者為直徑gt;3～4cm的良性甲狀腺腫物。惡性組患者男72例，女200例，平均年齡（42.53±11.89）歲，甲狀腺結節均為甲狀腺乳頭狀癌，其中48.9%（133/272）的患者合并頸淋巴結轉移，參照《美國癌癥聯合委員會甲狀腺癌分期系統（第8版）更新解讀》[6]，其中Ⅰ～Ⅱ期265例，Ⅲ～Ⅳ期7例。惡性組患者的男性占比顯著高于良性組，年齡顯著低于良性組（Plt;0.05）。

2.2""兩組患者的術前甲狀腺血清學指標比較

惡性組患者的術前血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05）；兩組患者的術前血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

對有統計學意義的Tg值進一步繪制ROC曲線，分析結果顯示，Tg值指導甲狀腺結節良惡性鑒別的最佳截斷值為35.41ng/ml時約登指數最大，對應的曲線下面積為0.714，其敏感度和特異性分別為66.7%、71.0%，見圖1。

2.3""不同年齡亞組分析

在≤40歲患者中，兩組患者的血清TSH、TGAb、TPOAb和TRAb水平比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；惡性組患者的血清Tg水平顯著低于良性組，且TSH×TGAb、TGAb/TPOAb顯著高于良性組（Plt;0.05）。在gt;40歲患者中，兩組患者的血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；惡性組患者的血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05），見表2。

ROC曲線分析結果顯示，TSH×TGAb、TGAb/"TPOAb最佳截斷值分別為15.87、1.06時指導青年（≤40歲）甲狀腺結節良惡性鑒別的約登指數最大，對應的曲線下面積分別為0.625、0.617，敏感度分別為61.3%、59.7%，特異性分別為65.6%、63.6%，見圖2。

2.4""不同性別亞組分析

在男性患者中，兩組患者的血清TSH、TGAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；惡性組患者的血清Tg、TPOAb水平均顯著低于良性組（Plt;0.05）。在女性患者中，兩組患者的血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；惡性組患者的血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05），見表3。

ROC曲線分析結果顯示，TPOAb最佳截斷值為9.40IU/ml時指導男性甲狀腺結節良惡性鑒別的約登指數最大，對應的曲線下面積為0.677，敏感度和特異性分別為78.9%、62.0%，見圖3。

3""討論

甲狀腺外科手術切除是治療甲狀腺結節的重要方法之一，術前檢測甲狀腺相關激素和抗體水平的主要目的是確定患者甲狀腺功能狀態，判斷是否需要調整藥物治療劑量及評估手術后的治療效果，然而研究發現術前甲狀腺相關激素和抗體水平與甲狀腺癌的診斷有關。

Tg是構成甲狀腺組織中濾泡膠體和細胞基質主要成分的一種碘蛋白，能影響甲狀腺組織中的免疫應答及反映甲狀腺組織的體積大小[7]。從既往研究中已知Tg水平升高是甲狀腺癌發生的獨立危險因素[8]；但與本研究結果不一致。本研究顯示惡性組患者的血清Tg水平顯著低于良性組，分析原因可能是Tg濃度與碘狀態顯著相關[9]。血清Tg濃度下降可作為反映碘攝入過量最合適的指標，高濃度的碘攝入可促進甲狀腺內癌細胞的增殖分化進一步形成甲狀腺癌[10]。本中心甲狀腺手術患者廣泛來源于貴陽市及周邊埠外地區，樣本來源基本能代表貴州省人民群眾的基本情況，因此，本地區甲狀腺癌患者的碘營養水平可能普遍高于良性甲狀腺結節患者及健康人群。ROC曲線分析顯示，血清Tg臨界值為35.41ng/ml時可區分甲狀腺結節的良惡性，說明術前血清Tg水平可作為甲狀腺癌的有效預測指標，且采集血清Tg值簡單易行，具有較大的推廣優勢。此外，一些研究發現性別和年齡也是甲狀腺癌的重要相關因素[11-12]。這與本研究結果一致，男性、年齡偏低可作為甲狀腺癌新的預測因子，因此針對男性或青年甲狀腺結節患者，應更加積極防治甲狀腺癌。

TPOAb是甲狀腺組織自身主要抗體，主要由甲狀腺上皮細胞胞漿內的微粒體抗原誘導產生，低水平的TPOAb預示易患甲狀腺自身免疫性疾病，而自身免疫性疾病是甲狀腺癌的潛在誘發因素[13]。本研究發現，TPOAb在良性甲狀腺結節與惡性結節之間的數值大小無顯著差異，但按性別分層分析發現，TPOAb降低與男性甲狀腺癌患病風險相關，9.40IU/ml為TPOAb鑒別男性甲狀腺結節良惡性的最佳截斷值，而這一相關性在女性中未觀察到，目前尚不清楚性別差異是否意味著TPOAb在甲狀腺疾病中產生不同的臨床后果，推測可歸因于女性的免疫系統相比男性更為復雜及男女激素代謝的差別[14]。這需要更多的多中心大樣本和前瞻性隊列研究來進一步解釋。

本研究還觀察到，在青年甲狀腺結節患者中，惡性組患者的術前TSH×TGAb、TGAb/TPOAb均顯著高于良性組，TSH×TGAb、TGAb/TPOAb可指導青年甲狀腺結節良惡性的鑒別診斷。TSH是甲狀腺的生長因子，其通過增加過氧化物酶的活性促進甲狀腺組織中細胞代謝及蛋白質合成，較高的血清TSH水平與甲狀腺癌的風險增加密切相關[15]。除TSH外，TGAb也與甲狀腺癌的風險增加有關。TGAb和TPOAb均是甲狀腺自身免疫的標志物，近年來其陽性率在甲狀腺癌患者中呈明顯上升趨勢。本研究結果顯示，在青年甲狀腺結節患者中，甲狀腺癌的TGAb/TPOAb顯著高于良性結節患者，TGAb/TPOAb反映甲狀腺自身免疫疾病的程度及活躍度，甲狀腺癌患者通常伴隨自身免疫疾病的存在，而TGAb與TPOAb比值的增加可反映免疫系統異常的程度，進而增加甲狀腺癌發生的風險。此外，相較于良性甲狀腺結節，術前TSH×TGAb高表達存在于較年輕的甲狀腺癌患者中，可能潛在機制是高TSH×TGAb值反映甲狀腺功能受到抑制，同時伴隨免疫系統的異常活動，在這種情況下，甲狀腺癌發生的概率增大，且與年齡呈負相關，但TGAb/TPOAb、TSH×TGAb與青年甲狀腺癌患者之間的相關性缺乏更多的病因學證據。

綜上所述，男性、年齡小、Tg降低與本地區甲狀腺癌發生的風險增加有關，Tglt;35.41ng/ml預示甲狀腺結節惡變可能。術前TPOAb降低是男性甲狀腺結節癌變的危險因素，術前TGAb/TPOAb、TSH×TGAb增高可作為青年甲狀腺癌患者新的預測因子。但本研究是一項回顧性分析，具有一定的局限性，需要更多的前瞻性、多中心對照研究進一步驗證本研究結果的普遍性及臨床應用性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–07）

（修回日期：2024–03–12）