伊伐布雷定聯合達格列凈治療射血分數保留型心力衰竭的臨床療效

楊立 龔光遠 羅浩

摘要 目的： 觀察伊伐布雷定聯合達格列凈治療射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）的臨床療效。 方法： 選取146例HFpEF病人為研究對象，采用隨機數字表法將病人分為對照組（73例）和觀察組（73例）。在常規治療基礎上，對照組予以達格列凈治療，觀察組在對照組基礎上加用伊伐布雷定治療。比較兩組治療前和治療6個月后心功能指標、H2FPEF評分、24 h心率、6 min步行試驗（6MWT）、氨基末端腦鈉肽前體（NT.proBNP）、CD40L、血管細胞黏附因子.1（VCAM.1）、白細胞介素1β（IL.1β）及腫瘤壞死因子.α（TNF.α）水平；觀察兩組不良反應、6個月內再住院率及全因死亡率。 結果： 與對照組治療后比較，觀察組治療后左室射血分數（LVEF）升高，左室舒張末期內徑（LVEDD）及左室收縮末期內徑（LVESD）降低，但差異無統計學意義（ P ＞0.05）。與治療前比較，兩組治療后6MWT延長，H2FPEF評分、24 h心率和NT. proBNP水平及CD40L、VCAM.1、IL.1β、TNF.α降低，差異有統計學意義（ P ＜0.05）； 與對照組治療后比較，觀察組治療后6MWT延長，H2FPEF評分、24 h心率和NT.proBNP水平及CD40L、VCAM.1、IL.1β、TNF.α降低，差異有統計學 意義（ P ＜0.05）。觀察組不良反應發生率、6個月內再住院率和全因死亡率低于對照組，但差異無統計學意義（ P ＞0.05）。 ?結論： 伊伐布雷定聯合達格列凈可改善HFpEF病人臨床療效，減輕炎癥反應，且無明顯不良反應發生。

關鍵詞 ?射血分數保留型心力衰竭；伊伐布雷定；達格列凈；炎性因子；心功能

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.023

心血管病研究數據顯示，2019年我國心血管病患病人數約為2.9億例，其中心力衰竭是心血管疾病的終末期，患病人數約為1 250萬例，是導致心血管疾病病人死亡的主要原因之一 ?［1］ 。目前，心力衰竭分為射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）、射血分數中間值心力衰竭（HFmrEF）和射血分數降低型心力衰竭（HFrEF）。HFpEF發病率較高，約占心力衰竭病人的50%，3～5年可進展為HFrEF，如何早期有效診治至關重要 ?［2］ 。HFpEF發病機制尚未明確，有研究顯示，交感神經、炎癥反應、神經內分泌系統等激活，造成心肌細胞損傷，導致心室重塑，是重要的環節 ?［3］ 。其中，心率升高是上述系統激活后產生的直接后果，可增加心肌耗氧量，減少心肌灌注，同時也是心力衰竭病人死亡的獨立危險因素 ?［4］ 。因此，降低心率是HFpEF病人治療的重要目標和改善預后的關鍵因素。

伊伐布雷定通過抑制竇房結If電流，降低竇房結自律性，從而減緩心率，在心力衰竭病人心率控制及預后改善方面可顯著獲益 ?［5］ 。達格列凈是鈉.葡萄糖轉運蛋白2抑制劑，除降糖外，具有抑制心力衰竭病人心室重塑、改善預后的作用，已作為心力衰竭病人重要的治療藥物之一 ?［6］ 。上述兩種藥物聯用對HFpEF病人臨床治療效果如何，相關研究較少。本研究觀察伊伐布雷定聯合達格列凈治療HFpEF的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月—2022年4月中國人民解放軍陸軍軍醫大學大坪醫院就診的HFpEF病人146例，其中男82例，女64例，年齡52～72歲。采用隨機數字表法將病人分為對照組（73例）和觀察組（73例）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（ P ＞0.05），詳見表1。

納入標準：符合2016年歐洲心臟病學會指南發布的HFpEF診斷標準 ?［7］ ；竇性心律，心率≥75次/min。排除標準：急性心功能不全病人；血壓＜90/60 mmHg或有休克臨床表現的病人；存在竇房結綜合征、房室傳導阻滯的病人；嚴重肝、腎功能不全的病人；對本研究藥物過敏的病人。本研究獲得醫院倫理委員會批準，并獲得病人知情同意。

1.2 研究方法

所有病人入院后均給予常規抗心力衰竭藥物，如利尿劑、血管緊張素酶抑制劑等。對照組在常規治療基礎上加用達格列凈（國藥準字J20170039，阿斯利康制藥有限公司生產，規格：每片5 mg），每次5 mg，每日1次口服。觀察組在對照組基礎上加用伊伐布雷定（批號：H20150217，法國施維雅制藥公司生產，規格：每片5 mg），每次5 mg，每日2次口服。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標

1）記錄兩組治療前后H2FPEF評分，評分標準：體質指數＞30 kg/m 2計2分；陣發性或持續性心房顫動計3分；年齡＞60歲計1分；高血壓（服用兩種或兩種以上降壓藥）計1分；肺動脈高壓（多普勒超聲心動圖顯示肺動脈收縮壓＞35 mmHg）計1分；充盈壓（多普勒超聲心動圖E/e′＞9）計1分。低評分（0～1分）：HFpEF可能性低；中等評分（2～5分）：需進一步檢查明確；高評分（6～9分）：HFpEF可能性高。2）采用超聲心動圖測定各組治療前后心功能，心功能指標包括左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）及左室收縮末期內徑（LVESD）。3）采用動態心電圖測定病人治療前后24 h心率。4）采用6 min步行試驗（6MWT）測量病人治療前后6 min內平地快速步行的距離。5）采用化學發光法檢測治療前后氨基末端腦鈉肽前體（NT.proBNP）水平；采用酶聯免疫吸附測定法檢測治療前后CD40L、 血管細胞黏附因子.1（VCAM.1）、 白細胞介素1β（IL.1β）及腫瘤壞死因子.α（TNF.α）水平。6）觀察不良反應（心動過緩、惡性嘔吐、皮疹等）、6個月內再住院率及全因死亡率發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（ x ?± s ）表示，采用 ?t 檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用 χ ?2檢驗。以 P ＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后心臟超聲相關指標比較

與對照組治療后比較，觀察組治療后LVEF升高， LVEDD和LVESD降低，但差異無統計學意義（ P ＞ 0.05）。詳見表2。

2.2 兩組治療前后H2FPEF評分、24 h心率、6MWT及NT.proBNP比較

與治療前比較，兩組治療后6MWT延長，H2FPEF評分、24 h心率和NT.proBNP水平降低，差異有統計學意義（ P ＜0.05）。與對照組治療后比較，觀察組 治療后6MWT延長，H2FPEF評分、24 h心率和 NT.proBNP水平降低，差異有統計學意義（ P ＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組治療前后炎性指標比較

與治療前比較，兩 組治療后CD40L、VCAM.1、IL.1β 及TNF.α水平降低，差異有統計學意義（ P ＜0.05）；與對照組治療后比較，觀察組治療后CD40L、VCAM.1、 IL.1β及TNF.α水平降低，差異有統計學意義（ P ＜0.05）。 詳見表4。

2.4 兩組藥物不良反應及預后情況比較

觀察組藥物不良反應發生率、6個月內再住院率 和全因死亡率低于對照組，但差異無統計學意義 （ P ＞0.05）。詳見表5。

3 討 論

心力衰竭已成為影響病人生活質量的全球流行性疾病，給醫療系統造成巨大負擔。隨著人口老齡化，心力衰竭患病率顯著增加，約75%的心力衰竭發生在老年人群 ?［8］ 。既往中華醫學會心血管病學分會發布了心力衰竭治療指南，主要藥物包括腎素.血管緊張素.醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑等，盡管現有的藥物和三腔起搏器植入治療可減緩心力衰竭的發展并改善心功能，一定程度可改善病人預后，但隨著病情的進展，上述治療方法的臨床獲益顯著降低。針對心力衰竭病人，特別是HFpEF病人，如何在原有治療方法基礎上，提高臨床療效，改善預后，是臨床的研究重點。

既往認為HFpEF的病理生理基礎是舒張功能障礙，其決定因素是心室肌壁僵硬度增加和順應性降低，繼而引起左室舒張末期壓力升高和心室充盈功能障礙 ?［9］ 。近年來，人們逐漸認識到HFpEF是一種復雜的多器官綜合征，伴有左室收縮功能不全、骨骼肌功能異常、自主神經功能及全身性血管功能障礙等。HFpEF伴隨的多器官損害導致全身性促炎反應，繼而引起全身性微血管炎癥及心肌纖維化 ?［10］ 。

達格列凈作為降糖藥，除了應用于糖尿病病人外，在心力衰竭病人的治療方面表現出了巨大潛力。有研究顯示，達格列凈可一定程度逆轉心力衰竭病人心室重構，改善預后，降低全因死亡率 ?［11］ 。既往研究顯示，心力衰竭病人臨床獲益與心率降低程度密切相關，β受體阻滯劑可顯著降低心率，減少心肌耗氧，進一步降低心力衰竭病人再住院率和死亡率 ?［12］ 。這些臨床獲益一定程度無法改善心力衰竭病人運動能力和生活質量，其中負性肌力作用不容忽視。

伊伐布雷定是一種新型減慢心率的藥物，主要抑制竇房結If通道，在不影響心臟傳導和復極化情況下選擇性減慢心率，改善左心室舒張期充盈，減少心肌耗氧量 ?［13］ 。對HFpEF病人，伊伐布雷定聯合達格列凈是否可進一步改善臨床療效及預后，相關研究報道較少。本研究結果顯示，伊伐布雷定聯合達格列凈可顯著改善HFpEF病人臨床療效，主要表現為6MWT和LVEF顯著改善，NT.proBNP和心率顯著降低。有研究顯示，機體炎癥反應激活可促進心肌重塑，參與心力衰竭的發生及發展過程 ?［14］ 。CD40L、VCAM.1、IL.1β和TNF.α是炎癥反應激活的重要標志物，CD40L可激活T細胞，促進下游多種炎性因子釋放，VCAM.1參與并放大了免疫應答效應，對B細胞及T細胞的激活發揮輔助調節作用 ?［15］ 。本研究結果顯示，伊伐布雷定聯合達格列凈可抑制機體炎癥反應，降低外周血炎性指標水平，進而抑制心肌重塑。本研究結果還顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ P ＞0.05），說明伊伐布雷定聯合達格列凈安全性較好；聯合用藥是否可改善病人長期預后，還需增加樣本量及延長病人觀察時間進一步探討。

綜上所述，伊伐布雷定聯合達格列凈可顯著改善HFpEF病人臨床療效，減輕炎癥反應，且無明顯不良反應發生。

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（收稿日期：2023.01.11）

（本文編輯 薛妮）