納米酶在活性氧相關腦部疾病中的應用現狀

劉陽 季文賽 董冰 劉冬冬 辛濤

【摘要】 活性氧（ROS）在調節生物體的生理功能中起著至關重要的作用。但ROS含量過多會造成氧化應激和生物分子破壞，引起炎癥、腫瘤、神經退行性疾病等多類疾病。具有超氧化物歧化酶或類過氧化氫酶等抗氧化酶活性的納米酶，能降低ROS在組織內的含量，調節氧化還原動態平衡，減輕ROS對組織的損傷。且納米酶具有穩定性強、活性可調、合成條件簡便的優點。本文就納米酶在治療ROS相關腦部疾病中的最新研究進行了綜述。

【關鍵詞】 納米酶；腦部疾病；活性氧

【中圖分類號】 R651? 【文獻標志碼】 A? 【文章編號】 1672-7770（2024）03-0341-05

納米酶是一類具有類酶活性的納米材料，自2007年至今，已超過1 200種納米酶被應用于分子檢測、疾病診斷、綠色合成、新能源、環境治理等領域［1］。近年來的研究發現，納米酶對生物體中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）具有調節作用，而ROS含量與炎癥性疾病、神經系統疾病、心血管系統疾病和輻射損傷等密切相關［2］。因此，研究者們深入探索了納米酶在治療活性氧相關疾病中的應用。本綜述著重討論了納米酶在治療ROS相關的腦部疾病中的發展和應用。

1 ROS的產生和作用

ROS是由O2發生不完全還原反應而形成的分子，是含氧的高活性物質，包括超氧陰離子、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）、過氧自由基、過氧化氫脂質等［35］。生物體可通過內源性或外源性途徑產生ROS［6］，內源性途徑是由線粒體呼吸鏈中的環氧合酶或黃嘌呤氧化酶等作用產生；外源性途徑是由于受輻射、環境污染或其他刺激導致生物體內ROS生成增加［7］。

自1972年Fujishima和Honda發現二氧化鈦（TiO2）通過光催化分解水產生·OH（一種在生物體中被用作抗生素但有細胞毒性的ROS）后，科學界開始研究其他能產生ROS的催化劑。例如，在癌癥治療中的光動力療法和聲動力療法，是利用光和超聲催化具有特定性質的納米藥物產生ROS。此外，一些具有過氧化物酶活性的納米顆粒，如CuS顆粒［8］、MoO3納米點［9］和AgPd0.38納米籠［10］，通過消耗H2O2也增加了·OH的產生。正常生理狀態中，ROS是有氧代謝的天然產物，以動態平衡狀態維持功能，與細胞信號傳遞、細胞周期、細胞增殖等生理活動有關。適量的ROS對傷口愈合、生理調節等具有積極作用，例如斑馬魚幼體的傷口周圍會形成促進傷口愈合的過氧化氫梯度。生物體中的ROS含量不僅取決于其產生量，還取決于生物體清除ROS的能力，即抗氧化能力。在正常生理條件下，細胞內的抗氧化系統會及時清除過多的ROS來維持細胞內氧化還原動態平衡，其中涉及一系列抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶［11］、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽S-轉移酶等。這些天然抗氧化酶可以將ROS分解為氧氣和水等低活性分子。

當生物體受到放射暴露、創口感染或毒素入侵等因素刺激，細胞內ROS產生和清除失衡，過量的ROS聚積在細胞內造成氧化壓力，形成氧化損傷并產生破壞性后果。輕微的氧化損傷會使細胞功能異常，如加速衰老、異常增殖、炎癥反應等，嚴重的氧化損傷可能引起細胞自噬和凋亡［12］。因此，維持氧化還原動態平衡，對預防和治療ROS相關的疾病非常重要。臨床上利用ROS產生氧化損傷的機制，人為提高局部ROS水平，來消除贅生物和致病源，如使用過氧化氫消毒劑和抗生素等來消毒和抗感染，使用光動力療法、聲動力療法或酶來促進ROS的產生［13］，為腫瘤和多重耐藥細菌的治療提供協同治療方案。另一方面，許多疾病與細胞內ROS水平的異常升高有關，如腫瘤、糖尿病、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、瘢痕增生等，將抗氧化劑用于病灶部位，降低ROS水平，可以有效緩解疾病進程。

2 納米酶的性質

2007年，中國科學家發現Fe3O4納米顆粒具有類似辣根過氧化物酶的特性，打破了長期以來研究者認為無機材料具有生物惰性的刻板印象，開啟了無機納米酶的研究新潮。近十幾年來，研究者們開發出了更多的無機抗氧化納米酶，用以代替天然抗氧化酶實現消除異常的ROS，維持氧化還原平衡的生理功能［14］。

任何納米酶，都是由經過修飾的納米材料與天然酶或一組酶或具有酶活性的納米材料結合而成，是具有酶活性的納米材料。與天然酶相比，納米酶具有穩定性高、活性可調和回收效率高的特點，有助于提高在使用、處置和疾病監測中的安全性［15］。相對于天然抗氧化酶的催化專一性，納米酶可通過人工修飾獲得多種酶活性，但也使其在一些特定反應中存在催化活性不足的問題。典型納米酶有氧化鈰（CeO2）、普魯士藍（Prussian blue，PB） ［16］、鉑（Pt）、鈀（Pd）［17］等。

除具備類酶活性外，納米酶還具備納米材料的普遍特性。第一，納米材料相對于微米或其他新型材料的主要優勢在于納米材料的大比表面積和尺寸效應。納米材料的大比表面積為ROS等活性分子提供大量的錨定點，可以增強其化學反應活性。當材料的尺寸減小到30 nm以下時，其表面將發生結晶轉變［8，18］，這促使納米材料表面的反應動力學發生變化。此外，小尺寸納米藥物更容易被細胞/組織攝取和細胞內轉運［11］。第二，納米材料的藥代動力學和生物分布。既往已系統研究了TiO2納米顆粒、Pt納米顆粒、硒納米顆粒和CeO2在給藥后的生物學行為。Vong等［19］開發的直徑為40 nm的含氮氧自由基納米顆粒在結腸黏膜中具有理想的分布，由于不會被吸收到血液中，避免了在其他器官中積聚。為了研究TiO2在不同器官中隨時間的積累，有研究構建了藥代動力學模型，發現直徑小于25 nm的TiO2可以有效地從體內消除，半衰期為12.7 d。第三，納米材料的生物相容性和毒性。在臨床應用中，為了降低鈷納米顆粒（cobalt nanoparticles，CoNPs）的毒性，Wang等［5］發現納米硒可以通過KNA信號通路減少CoNPs引發的ROS和炎癥反應，從而有效地拮抗CoNPs的毒性。納米材料通常會被免疫系統識別為入侵者，促使機體表達促氧化酶，產生多余的ROS用于降解納米材料。天然酶或有機酶的可降解性較好，而無機納米材料需要更巧妙的設計來提高其被ROS降解的能力。目前常通過在無機納米材料結構設計中添加氧化還原活性組件，來提高無機納米材料生物降解性［20］。

3 納米酶在腦部疾病中的應用

應用納米酶的ROS相關腦部疾病包括創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、AD、PD等。由于常規尺寸或結構納米藥物，包括納米酶，很容易被網狀內皮系統捕獲，很難通過血腦屏障，大大降低了藥物利用率，限制了早期多種納米藥物在腦部疾病中應用進展。近年來，研究者們針對腦內疾病研發了超小的、靶向的納米酶以及其他非侵入性的治療方式［21］。

3.1 納米酶對TBI的治療 TBI主要包括直接腦損傷和繼發性腦損傷，直接腦損傷是由創傷直接造成，繼發性腦損傷則來源于ROS對蛋白質、脂類和核酸造成的氧化損傷，二者均可導致神經系統永久性損害［2223］。清除損傷部位的氧自由基對于挽救TBI患者生命、減輕損傷后遺癥至關重要。

為了有效地清除TBI中的活性氧和氮，Mu等［24］構建了一種含碳的小尺寸納米酶，在體外試驗和腦創傷小鼠的應用中，表現出選擇性清除TBI中活性氧和氮的能力和超高的酶活性。研究發現，在富含ROS的條件下聚集的超小納米顆粒，攝取ROS能力是其他納米酶的近9倍，并傾向于聚集在線粒體中，具有改善ROS繼發腦損傷的巨大潛力［21］。

納米酶的生理環境偏好對治療疾病，特別是治療腦部疾病也非常重要。大多數納米酶在生理條件下并不表現出最佳的活性。為了提高納米酶的催化活性，Mu等［25］設計了一種對環境沒有偏好且有多種抗氧化性能的三金屬納米酶，可以清除神經細胞和損傷腦組織中過量的自由基，從而降低腦損傷的致死性。

鑒于大多數納米酶的結構難以通過血腦屏障，非侵入性治療是腦部疾病的理想替代療法。Qian等［26］開發了一種可原位植入的水凝膠，用于治療腦外傷。顱腦損傷后將其注入手術腔內，在富含ROS的環境中，水凝膠的聚120（硫化丙烯）成分從疏水聚合物轉變為親水聚合物，甘油三酯單硬脂酸酯被基質金屬蛋白酶切割，釋放嵌入的姜黃素而降低ROS水平。此外，水凝膠還可以在保持血腦屏障完整性的同時，減輕炎癥反應，促進神經元再生。

另一種非侵入治療方式是單原子繃帶治療。傳統的壓迫繃帶具有抗氧化作用，可以減輕神經炎癥，在一定程度上緩解了顱腦損傷的癥狀。但由于使用過程中電子轉移能力的下降，會逐漸喪失抗氧化活性。據此，研究者們研發了一種基于單原子催化原理合成的Pt/CeO2單原子納米酶，其清除氧自由基的能力比純CeO2納米酶高2～10倍。實驗室條件下，將Pt/CeO2負載于碳纖維布上制作成的單原子納米酶繃帶的催化活性能穩定維持1個月。這種高催化效率和強穩定性繃帶，可以有效促進傷口愈合，降低神經炎癥反應，緩解神經損傷，為創傷性腦損傷提供了一種作用持久且非侵入的治療方法［27］。

3.2 納米酶在AD中的應用 AD是世界上最常見的神經退行性疾病，以認知減退和記憶力喪失為主要特征。全球患病人數已達數百萬，預計到2050年，這一數字將達到1億［28］。越來越多的證據表明，淀粉樣蛋白（amyloid protein，Aβ）的沉積、ROS的積聚和神經元的丟失是AD病理表現的主要原因。

有研究發現用具有類酶活性的納米酶可以對抗上述三個原因，改善AD的癥狀。給有加速衰老傾向的小鼠口服含有抗氧化劑氮氧化物自由基的氧化還原聚合物，其認知能力顯著改善［29］。基于多金屬氧酸鹽的納米酶CeONP@POMD和AuNPs@POMD，都顯示出類蛋白酶和類過氧化物歧化酶的性質。CeONP@POMD通過降解Aβ和清除ROS，抑制了小膠質細胞的激活，促進了細胞的增殖［10］；AuNPs@POMD的類蛋白酶活性可以抑制Aβ的聚集，而類過氧化物歧化酶活性有助于清除由Aβ介導產生的ROS。此外，這兩種納米酶都能通過血腦屏障，而且毒性都很低。

Ma等［30］不使用可穿透血腦屏障的納米酶來降低Aβ，而是在紅細胞膜上包裹納米酶，以克服納米醫學中蛋白質電暈形成和免疫反應的干擾。將Aβ靶向多肽附著在紅細胞膜上，這樣它就可以選擇性地捕獲血液中的Aβ。體內試驗表明，該納米復合材料可以促進Aβ在肝臟的降解，減輕Aβ引起的膜氧化損傷，從而通過減少外周Aβ負荷來緩解AD小鼠的記憶缺陷。

Yu等［31］報道了一種負載小干擾RNA、維A酸和CeO2的ROS響應型金屬有機骨架。該骨架中的小干擾RNA和維A酸，幫助神經干細胞高效地分化為神經元［31］，CeO2有助于避免氧化損傷。使用AD小鼠模型的試驗表明，合理設計的納米顆粒顯著促進了三重轉基因AD小鼠的神經發生，并減輕了認知障礙。

3.3 納米酶在PD中的應用 PD是世界上第二常見的神經退行性疾病，影響全球近1 000萬人［32］。在60歲以上的人群中PD的平均發病率約為1%［3334］。PD病因復雜多樣，治療難度大，目前口服藥物和手術等治療手段旨在改善臨床癥狀。線粒體受到ROS的氧化而導致神經功能障礙這一研究結論，提供了使用抗氧化劑治療PD等神經退行性疾病的新思路。但天然抗氧化劑對生理環境變化敏感，所以越來越多研究人員研究開發具有更高效和更穩定的抗氧化性能的納米酶。

CeO2是一種應用廣泛的抗氧化劑納米酶，但是由于CeO2的ROS催化性能弱且不易穿過血腦屏障，限制了它在PD治療中的應用。Liu等［20］通過將Yb3+和Er3+離子摻雜到CeO2納米粒子上，增加了氧空位，而增強了催化性能。此外，Li等［3］開發了具有多種酶活性的納米酶，如包括Mn3O4、Fe3O4、CeO2和V2O5，其催化性能顯著高于常規納米酶。Hao等［35］以苯丙氨酸作為結構導向劑研發出小尺寸（約65 nm）的類酶CuxO納米酶，在PD小鼠中顯示出神經保護作用。Wu等［36］開發了超小的氧化Ru納米酶，可以表現出多種酶的活性，保護蛋白質和脂質免受紫外線或過氧化氫的氧化損傷，并能顯著緩解炎癥和PD癥狀［35］。

此外，既往研究表明，α-突觸核蛋白（α-synaptic nuclear protein，α-SYN）的異常聚集是PD的主要原因之一，α-SYN可能在PD腦內擴散，ROS可以通過誘導氧化應激來促進致病性α-SYN的傳播［36］。國內研究團隊開發出能夠消除ROS的PtCu納米合金［37］ ，對抗α-SYN的腦內播散，研究結果也為“納米酶抑制α-SYN在神經元中的傳播”提供了證據。

3.4 納米酶在其他腦部疾病中的應用 缺血性卒中是21世紀最常見的腦卒中類型。雖然現有的臨床干預措施可以實現血栓阻塞后血管的再通，但在再通過程中ROS的過度產生可能會對腦血管系統和神經組織造成繼發性損害。而且由于ROS引起的炎癥反應，再灌注會造成重大損害［38］。納米酶可以有效應用于治療缺血性卒中后缺血再灌注損傷。例如，利用原位合成技術開發的一種沸石咪唑骨架-8封端的CeO2納米酶，由于其催化和抗氧化特性［39］，可以滅活星形膠質細胞并抑制炎性細胞因子的分泌，治療再灌注損傷。為了提高藥物輸送到受損腦組織的劑量，Feng等［40］開發了一種由中性粒細胞膜特性的膜包裹的PB納米酶，利用中性粒細胞對炎癥中腦內皮細胞的靶向特性，使納米酶在缺血性卒中區域定向累積，實現納米酶的主動靶向治療。

4 思考與展望

到目前為止，已針對ROS相關腦內疾病開發出多種納米酶，但在臨床轉化中仍存在科學技術問題需要解決。首先，納米酶的無機構件和金屬離子往往會引起細胞毒性損傷。大多數用于合成納米酶的金屬離子對生物體來說并不是必需的。納米酶中的一些無機成分也會釋放ROS，這可能會影響納米酶的治療效果［41］。此外，在生物體內環境中大多數納米酶不能被降解，這可能導致ROS的持續產生和細胞毒性損傷。因此，為了最大限度地減少對正常組織的損害，精準治療至關重要。研究者們也正在利用特定的配體修飾或膜包裹［42］等技術，開發具有靶向能力，能滿足精準醫學要求的納米酶。其次，與天然酶和有機催化劑相比，納米酶的催化效率相對較低，需要藥物劑量大。催化性能的提高，可能會減少用藥劑量、降低細胞毒性。因此，研究人員試圖通過調整納米酶的大小和組成、修飾表面、摻雜離子等來提高納米酶的活性，或通過開發單原子納米酶，提高催化效率并調節體內的ROS。最后，納米酶在已建立的動物模型中表現出良好的治療效果，但生物學機制尚未成功闡明。沒有統一的標準評估這些基于ROS開發的納米酶的安全性和有效性，以至于很難從中選擇優質的可用于后續的臨床試驗的納米酶。

針對上述問題，應進行更深入的機制研究，如闡明潛在的細胞內信號通路和抗氧化性納米酶與體內環境的相互作用機制；在報道納米酶效用的研究中應該基于更嚴格的有效性和安全性評估。隨著對納米酶清除ROS相關問題的進一步研究，納米酶有望在治療ROS相腦部疾病中做出貢獻。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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