重組人生長(zhǎng)激素輔助治療中樞性性早熟女童的療效及安全性分析

張海英　陳小橋　孫志偉　姜舒亞

【摘要】目的 探討重組人生長(zhǎng)激素輔助曲普瑞林治療中樞性性早熟女童對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育的影響及安全性。方法 選取2019年1月至2022年6月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院就診的80例中樞性性早熟女童，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（單純采用曲普瑞林治療，治療1年）和觀察組（在曲普瑞林治療的基礎(chǔ)上結(jié)合重組人生長(zhǎng)激素治療，治療1年），每組40例。對(duì)比兩組患兒臨床療效，治療前后性激素水平、生長(zhǎng)指標(biāo)水平，以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患兒治療總有效率高于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患兒血清促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）峰值水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患兒預(yù)測(cè)最高身高高度（PAH）水平、骨齡及觀察組患兒年平均生長(zhǎng)速度（ΔGV）水平均升高，對(duì)照組患兒ΔGV水平降低，且觀察組PAH、ΔGV均高于對(duì)照組，骨齡低于對(duì)照組（均P<0.05）；治療后，兩組患兒藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 重組人生長(zhǎng)激素輔助治療中樞性性早熟女童療效顯著，能明顯改善患兒激素水平和生長(zhǎng)指標(biāo)水平，同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】中樞性性早熟 ; 女童 ; 曲普瑞林 ; 重組人生長(zhǎng)激素 ; 性激素

【中圖分類號(hào)】R585【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2096-3718.2024.10.0035.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.012

中樞性性早熟的發(fā)生是因?yàn)榇竽X內(nèi)下丘腦過(guò)早啟動(dòng)發(fā)育功能，導(dǎo)致兒童的性體征過(guò)早出現(xiàn)，性早熟出現(xiàn)后不會(huì)影響正常的青春發(fā)育順序，但是它可能會(huì)導(dǎo)致兒童最終的身高低于正常兒童。因此對(duì)于中樞性性早熟要引起足夠的重視，盡早給予科學(xué)的干預(yù)。目前臨床中針對(duì)性早熟以藥物治療為主，其中曲普瑞林屬于促性腺激素釋放激素類似物，也是治療兒童中樞性性早熟的常用藥物，不僅能夠抑制兒童第二性征的發(fā)育，而且還能有效減緩骨齡成熟速度，在一定程度上促進(jìn)患兒身高的增長(zhǎng)，但是單一曲普瑞林藥物治療中樞性性早熟很難平衡骨生長(zhǎng)，因此整體療效欠佳[1]。重組人生長(zhǎng)激素是利用重組技術(shù)生產(chǎn)出的與自身分泌生長(zhǎng)激素在結(jié)構(gòu)上完全一致的外源性生長(zhǎng)激素，能夠抑制骨齡過(guò)快增長(zhǎng)，刺激蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)肌肉骨骼生長(zhǎng)，幫助兒童提高生長(zhǎng)速度和最終身高高度[2]。基于此，本研究旨在研究重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合曲普瑞林治療中樞性性早熟女童的效果，以期優(yōu)化臨床治療策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年6月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院就診的80例中樞性性早熟女童，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各40例。對(duì)照組患兒年齡4～10歲，平均（7.00±

2.82）歲；Tanner法分期[3]：B2期19例，B3期11例，B4期10例；病程4～20個(gè)月，平均（11.28±2.39）個(gè)月；觀察組患兒年齡4～10歲，平均（7.02±2.78）歲；Tanner法分期：B2期20例，B3期10例，B4期10例；病程4～19個(gè)月，平均（11.27±2.31）個(gè)月。對(duì)比兩組患兒基線資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中樞性性早熟診斷與治療指南（2015）》 [4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲及以上；⑶出現(xiàn)明顯的第二性征。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往有醋酸亮丙瑞林、重組人生長(zhǎng)激素治療史；⑵存在先天代謝性、內(nèi)分泌疾病；⑶家族遺傳性矮小癥；⑷合并甲狀腺功能減退癥、營(yíng)養(yǎng)不良等影響人體發(fā)育；⑸合并嚴(yán)重血液性疾病。中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究的實(shí)施，且患兒法定監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組女童均采用醋酸曲普瑞林注射液（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044922，規(guī)格：1 mL∶0.095 6 mg）治療，該藥的使用方式為肌肉注射，在第1次使用時(shí)按照100 μg/kg體質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行注射，之后每4周注射1次，注射劑量根據(jù)女童第二性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)激素水平、婦科B超檢查結(jié)果綜合分析后調(diào)整劑量，但最大劑量每次不得超過(guò)3.75 mg，使用時(shí)間為1年。觀察組女童在使用曲普瑞林治療的基礎(chǔ)上結(jié)合注射用人生長(zhǎng)激素[安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19990021，規(guī)格：4 IU/1.33 mg/支]治療，該藥的使用方式為皮下注射，每天睡前30 min使用1次，劑量0.12～0.20 IU/（kg·d），使用時(shí)間為1年。治療期間若患者存在以下任何一項(xiàng)情況即可停藥：⑴骨齡檢測(cè)顯示12歲；⑵骨齡和實(shí)際年齡相差小于1年；⑶身高和遺傳靶身高接近。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴治療有效率。于患兒治療1年后評(píng)估療效，臨床控制：骨齡與實(shí)際年齡相符，性激素改善至正常范圍，患兒乳房發(fā)育恢復(fù)至正常年齡發(fā)育水平，陰毛停止生長(zhǎng)、陰道分泌物消失；好轉(zhuǎn)：骨齡增長(zhǎng)速度較治療前明顯降低，性激素水平有一定改善，患兒乳房發(fā)育趨近正常年齡發(fā)育水平，陰毛生長(zhǎng)減緩、陰道分泌物消失；未愈：骨齡、性激素水平、乳房發(fā)育水平等上述癥狀均未發(fā)生改善[5]。總有效率=[（臨床控制+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵性激素水平。性激素包括促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2），性激素水平的測(cè)定在性激素激發(fā)試驗(yàn)的幫助下獲得，即試驗(yàn)前一晚22： 00后禁止飲食，第2天全天禁止飲食并注射注射用戈那瑞林（馬鞍山豐原制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960201，規(guī)格：25 μg），劑量為：2.5 μg/kg體質(zhì)量，最多不得超過(guò)100 μg，在注射后的0、30、60、90 min分別抽取患兒5 mL靜脈血，待血液凝固、血塊收縮后再用1 500～3 000 r/min離心10 min后置備上層血清進(jìn)行檢驗(yàn)，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)各指標(biāo)峰值。⑶生長(zhǎng)指標(biāo)水平：根據(jù)Bayley-Pinnean法[5]預(yù)測(cè)最高身高高度（PAH）；根據(jù)女童實(shí)際生長(zhǎng)發(fā)育情況計(jì)算年平均生長(zhǎng)速度（ΔGV）：治療前數(shù)據(jù)采用回溯法統(tǒng)計(jì)，根據(jù)患兒家屬記錄水平，治療后數(shù)據(jù)在院內(nèi)回訪統(tǒng)計(jì)，ΔGV=年末身高－年初身高。采用腕部微焦點(diǎn)X射線機(jī)（無(wú)錫日聯(lián)科技股份有限公司，型號(hào)：AX8200）拍片測(cè)定骨齡。⑷不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)對(duì)比治療期間與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如局部硬結(jié)、局部紅斑、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）>2 SD、空腹胰島素升高、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料均使用S-W法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療有效率比較 觀察組患兒治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患兒性激素水平比較 與治療前比，治療后兩組患兒各項(xiàng)性激素峰值水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患兒生長(zhǎng)指標(biāo)水平比較 與治療前比，治療后兩組患兒PAH、骨齡及觀察組患兒ΔGV水平均升高，對(duì)照組患兒ΔGV水平降低，且觀察組PAH、ΔGV均高于對(duì)照組，骨齡低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，兩組患兒藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

中樞性性早熟的出現(xiàn)與人體內(nèi)促性腺激素釋放激素異常改變有關(guān)，性早熟后會(huì)使兒童過(guò)早出現(xiàn)第二性征的變化，而且性早熟后性激素水平過(guò)高，會(huì)導(dǎo)致骨齡過(guò)快的生長(zhǎng)，骨骼閉合時(shí)間提前，影響兒童最終的身高高度。曲普瑞林是治療兒童性早熟的常用藥物，能夠抑制下丘腦 - 垂體 - 促性腺軸（HPG軸），有效控制女童的性腺功能，通過(guò)減少性激素分泌來(lái)延緩患兒骨骼成熟，繼而調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育，并且其具有較長(zhǎng)的半衰期，在臨床治療性早熟時(shí)得到廣泛應(yīng)用，但其導(dǎo)致骨齡進(jìn)展減慢的同時(shí)，患兒生長(zhǎng)速度也隨之減慢，在改善兒童身高方面效果不明顯[6]。

重組人生長(zhǎng)激素能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖分化，加速骨骼線性增長(zhǎng)，同時(shí)能夠有效阻止骨骺過(guò)早融合，延緩骨骺成熟，對(duì)骨骺未閉合的兒童有效，有利于改善患兒最終成年身高[7-8]。本研究中，觀察組患兒治療總有效率高于對(duì)照組，治療后觀察組PAH、ΔGV均高于對(duì)照組，骨齡低于對(duì)照組，這說(shuō)明曲普瑞林結(jié)合重組人生長(zhǎng)激素比單用曲普瑞林具有更好的效果，能夠延緩骨齡增長(zhǎng)速度，改善患兒身高。

LH、FSH均是人體垂體分泌的兩種最主要的促性腺激素，在性早熟兒童中水平較高，其能夠有效促進(jìn)卵巢的生長(zhǎng)發(fā)育，性器官發(fā)育后會(huì)間接導(dǎo)致E2水平的提升。本研究中，治療后觀察組患兒血清LH、FSH、E2峰值水平均低于對(duì)照組，這表明聯(lián)合使用重組人生長(zhǎng)激素治療能夠調(diào)控性激素水平，抑制性早熟。分析其原因?yàn)椋杖鹆滞ㄟ^(guò)特異性結(jié)合垂體前葉促性腺激素釋放激素受體，降低垂體LH和FSH的分泌量，進(jìn)而使體內(nèi)性激素水平下降，延緩性腺發(fā)育；而重組人生長(zhǎng)激素具有類激素樣作用，通過(guò)維持成熟與生長(zhǎng)之間的正平衡作用，減緩性腺發(fā)育速度與水平，抑制HPG軸亢進(jìn)，延緩第二性征發(fā)育速度[9]。同時(shí)，本研究中兩組患兒藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示聯(lián)合使用重組人生長(zhǎng)激素治療并不會(huì)增加患兒不良反應(yīng)的發(fā)生。這可能是因?yàn)椋紫龋亟M人生長(zhǎng)激素與體內(nèi)生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)相同，本身安全性較高；其次，本研究對(duì)患兒重組人生長(zhǎng)激素的用量較為科學(xué)，因此不容易增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。

綜上，重組人生長(zhǎng)激素輔助治療中樞性性早熟女童療效顯著，能明顯改善患兒激素水平和生長(zhǎng)指標(biāo)水平，同時(shí)并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推廣。

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