Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp(a)、AT-Ⅲ聯(lián)合預(yù)測高血壓患者頸動脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險

王學(xué)燕 汪媛媛 季明德

摘要：目的? 觀察高血壓患者Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合預(yù)測頸動脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險。方法? 選擇2018年1月-2019年5月我院收治的原發(fā)性高血壓患者，按照合并頸動脈粥樣硬化情況將其分為兩組，即高血壓組193例，高血壓合并頸動脈粥樣硬化組192例，另設(shè)健康對照組151例。行頸動脈超聲檢查，檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。比較三組各指標(biāo)水平及與CIMT的相關(guān)性。應(yīng)用ROC曲線分析單項及聯(lián)合診斷頸動脈粥樣硬化的價值。結(jié)果? 高血壓組Lp-PLA2、Hcy高于對照組，AT-Ⅲ低于對照組（P<0.05）；高血壓合并頸動脈粥樣硬化組Lp-PLA2、Hcy、Lp（a）高于高血壓組（P<0.05），高血壓合并頸動脈粥樣硬化組Lp-PLA2、Hcy、Lp（a）粥樣硬化所占比高于高血壓組（P<0.05）；Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合診斷曲線下面積（AUC）最大。結(jié)論? 在高血壓患者中，Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合檢測對于早期預(yù)測頸動脈粥樣硬化有較大的價值，早于頸動脈超聲檢查。

關(guān)鍵詞：Lp-PLA2；Hcy；CRP；Lp（a）；AT-Ⅲ；頸動脈粥樣硬化

中圖分類號：R541.4；R544.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.12.020

文章編號：1006-1959（2024）12-0093-05

Value of Lp-PLA2， Hcy， CRP， Lp（a） and AT-Ⅲ in Predicting the Risk of Carotid Atherosclerosis

in Patients with Hypertension

Abstract：Objective? To observe the value of Lp-PLA2， Hcy， CRP， Lp（a） and AT-Ⅲ in predicting the risk of carotid atherosclerosis in patients with hypertension.Methods? Patients with essential hypertension admitted in our hospital from January 2018 to May 2019 were selected and divided into two groups according to the combination of carotid atherosclerosis， namely the hypertension group （193 patients） and the hypertension combined with carotid atherosclerosis group （192 patients）， and 151 healthy controls was set as healthy control group. All subjects underwent carotid ultrasonography， and carotid intima-media thickness （CIMT） was measured. The levels of each index in the three groups and their correlation with CIMT were compared. ROC curve was used to analyze the value of single and combined diagnosis of carotid atherosclerosis.Results? Lp-PLA2 and Hcy in the hypertension group were higher than those in the control group， and AT-Ⅲ was lower than that in the control group （P<0.05）. The levels of Lp-PLA2， Hcy and Lp（a） in the hypertension combined with carotid atherosclerosis group were higher than those in the hypertension group （P<0.05）. The proportion of Lp-PLA2， Hcy and Lp（a） atherosclerosis in the hypertension combined with carotid atherosclerosis group was higher than that in the hypertension group （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of Lp-PLA2， Hcy， CRP， Lp（a） and AT-Ⅲ was the largest.Conclusion? For patients with hypertension， the combined detection of Lp-PLA2， Hcy， CRP， Lp（a） and AT-Ⅲ has great value in early prediction of carotid atherosclerosis， which is better than carotid ultrasound.

Key words：Lp-PLA2;Hcy;CRP;Lp（a）;AT-Ⅲ;Carotid atherosclerosis

近年來高血壓已成為常見的心腦血管疾病之一，與西方國家相比，我國人群的發(fā)生率更高[1]。機體血管在長期高壓刺激下，在其他因素共存下會加速血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS），最終影響心臟、腎臟及大腦功能，該病若進(jìn)展，引起的后果不容忽視[2]。AS的產(chǎn)生和進(jìn)展與多種因素有關(guān)，如高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病、吸煙等[3]。探索新的標(biāo)志物對于預(yù)估AS的發(fā)生、評估患者病情以及科學(xué)地選擇治療方案極為重要。近年的研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、同型半胱氨酸（Hcy）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、脂蛋白（a）[Lp（a）]等介質(zhì)可能參與了AS的形成和發(fā)展，是AS的危險因素[4，5]。頸動脈內(nèi)膜增厚是AS的早期征象，可作為心腦血管事件的預(yù)測指標(biāo)。本研究擬通過彩色多普勒超聲檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合傳統(tǒng)危險因素，探究高血壓患者各指標(biāo)與CIMT的相關(guān)性及各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測AS發(fā)生的風(fēng)險。

1資料與方法

1.1 一般資料? 收集2018年1月-2019年5月入住江蘇省中醫(yī)院治療的原發(fā)性高血壓患者為對象。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象對本研究知情且簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》對原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②健康體檢者經(jīng)病史詢問既往無外周動脈硬化病史及心腦血管病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓、房顫、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、高脂血癥、高尿酸血癥等；②腎臟系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等；③組織壞死、急慢性炎癥等；④創(chuàng)傷、深靜脈血栓等；⑤近期服用影響各指標(biāo)水平的藥物（如利尿劑、他汀類藥物等）；⑥長期吸煙、飲酒者；⑦妊娠或哺乳期婦女。按照合并AS情況將其分為兩組，即高血壓組193例，年齡23～91歲；高血壓合并AS組192例，年齡34～90歲；另選健康體檢者151例作為對照組，年齡31～85歲。

1.2檢測方法

1.2.1雙側(cè)頸動脈超聲檢測? 采用 PHILIPS iu-22 多功能彩色多普勒超聲診斷儀（Phillip 公司，荷蘭），探頭頻率5～12 MHz。患者取仰臥位，確保頸部充分顯露，依次檢查兩側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸外及頸內(nèi)動脈，并測量CIMT。CIMT判斷標(biāo)準(zhǔn)：CIMT<1.0 mm，正常頸動脈，提示動脈內(nèi)膜光滑；1.0 mm≤CIMT≤1.5 mm，內(nèi)膜增厚，動脈內(nèi)膜較為毛糙；CIMT>1.5 mm，提示存在局限性隆起，內(nèi)膜斑塊形成。當(dāng)任何一側(cè)頸動脈存在內(nèi)膜增厚或（和）斑塊形成時均認(rèn)定為存在頸動脈粥樣硬化。

1.2.2 Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ、TEG檢測? 所有研究對象均空腹12 h后清晨采集靜脈血。采用酶聯(lián)免疫夾心法測定Lp-PLA2，Model 680型酶標(biāo)儀；化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測定Hcy，ARCHITECT i2000SR免疫分析儀；速率散射比濁法測定CRP，QuikRead go immunity analyzer；液相免疫沉淀法測定Lp（a），OLYMPUS AU5800生化分析儀；發(fā)色底物法進(jìn)行AT-Ⅲ檢測，STA-R Evolution凝血分析儀。同時檢測患者一般參數(shù)，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C），OLYMPUS AU5800生化分析儀。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法? 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用GraphPad Prism 5.0作圖。正態(tài)及近似正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（x±s）表示，兩組間均數(shù)比較使用兩獨立樣本t檢驗，多組間均數(shù)比較使用單因素方差分析。率的比較使用χ2檢驗，使用Sperman相關(guān)分析。繪制ROC曲線并計算曲線下面積（AUC）。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組一般參數(shù)及各指標(biāo)比較? 三組年齡、性別、BMI及 TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；高血壓組Lp-PLA2、Hcy、CIMT高于對照組，AT-Ⅲ低于對照組；高血壓合并AS組Lp-PLA2、Hcy、Lp（a）、CIMT高于高血壓組，Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、CIMT高于對照組，AT-Ⅲ低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2三組頸動脈粥樣硬化檢出情況分析? 高血壓合并AS組粥樣硬化所占比例高于高血壓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3高血壓合并AS患者血漿中各指標(biāo)與CIMT相關(guān)性分析? 相關(guān)分析顯示，高血壓合并AS患者血漿中Lp-PLA2、Hcy水平與CIMT呈正相關(guān)（P<0.05），見表3。

2.4單項及聯(lián)合檢測對頸動脈粥樣硬化風(fēng)險的診斷價值? 通過繪制ROC曲線，顯示Lp-PLA2和Hcy的單獨診斷價值較大。對5項指標(biāo)進(jìn)行不同模式組合，評估不同組合的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合診斷頸動脈粥樣硬化風(fēng)險的AUC為0.747，95%CI為0.706～0.787，其AUC最大，準(zhǔn)確性最高（68.8%），高于Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）組合（AUC為0.728），Lp-PLA2、Hcy、CRP組合（AUC為0.714），以及Lp-PLA2、Hcy組合（AUC為0.710），見表4。

3討論

AS是一種緩慢進(jìn)展的慢性炎癥病理狀態(tài)，各種炎癥介質(zhì)、趨化因子參與其發(fā)生發(fā)展[6，7]。在與AS相關(guān)的介質(zhì)里，CRP不僅是一種高敏感的炎性標(biāo)志物，亦具有激活補體參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血栓形成的作用[8]。目前，AS的藥物治療方案主要針對脂質(zhì)代謝和血小板活化途徑，如他汀類和阿司匹林[9]。近幾年來，調(diào)控導(dǎo)致AS發(fā)生的各種炎癥途徑藥物，包括中藥抗炎治療的開展有望成為新的治療方案[10]。有研究報道[11]，健脾祛痰中藥復(fù)方對AS動物模型發(fā)揮確切的抗炎治療作用。Lp-PLA2水平升高與心血管事件相關(guān)[12]。另有研究報道[13]，Lp-PLA2、hs-CRP可能是預(yù)測患者早期神經(jīng)功能缺損和粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要生物學(xué)指標(biāo)，Lp-PLA2 與AS病理過程密切相關(guān)，在AS的診治過程中具有指導(dǎo)意義。Hcy是蛋氨酸脫甲基產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，可通過氧化應(yīng)激、削弱內(nèi)皮系統(tǒng)功能、促進(jìn)血管平滑肌增殖，增加血栓性疾病的發(fā)生率[14，15]。Hcy通過調(diào)控花生四烯酸的代謝和促凝血因子生成，破壞凝血和纖溶功能的平衡，可促使血栓性疾病、冠心病的發(fā)生[16]。血清apoA-1、Cys C、Hcy水平與老年冠心病患者冠脈病變程度均存在不同程度相關(guān)性[17]。Lp（a）能通過干擾脂質(zhì)和纖溶系統(tǒng)而參與冠狀A(yù)S的發(fā)生和發(fā)展，其水平與冠狀A(yù)S危險性密切相關(guān)[18，19]。然而Lp（a）在不同性別和年齡段體內(nèi)的代謝過程不一致，可能Lp（a）具有高度遺傳性[20，21]。有研究報道[22]，急性腦梗死患者AS斑塊形成與 Lp（a）水平呈正相關(guān)。本研究經(jīng)相關(guān)分析認(rèn)為Lp-PLA2、Hcy與AS有一定相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)CRP、Lp（a）有相關(guān)性。三組在CRP、Lp（a）的比較方面，高血壓組與對照組無顯著差異，但高血壓合并AS組高于對照組。在ROC分析中，發(fā)現(xiàn)單個指標(biāo)Hcy、Lp-PLA2在診斷AS風(fēng)險曲線下面積較大，提示Hcy、Lp-PLA2在AS的預(yù)測方面是較好的指標(biāo)，Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合診斷AS的價值最大。

在AS的形成過程中，機體的凝血抗凝血系統(tǒng)功能失調(diào)起著非常重要的作用。AT-Ⅲ與高凝狀態(tài)密切相關(guān)，其活性下降預(yù)示血栓形成狀態(tài)。有研究表明[23]，在冠狀動脈疾病患者中，AT-Ⅲ活性降低可能預(yù)測急性冠脈事件的進(jìn)展，并且AT-Ⅲ活性降低的程度與冠狀動脈狹窄呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓組與高血壓合并AS組均低于對照組，說明高血壓患者無論是否并發(fā)AS，其體內(nèi)已然存在一種易栓狀態(tài)。經(jīng)相關(guān)分析AT-Ⅲ與AS無相關(guān)性，經(jīng)ROC曲線分析，AT-Ⅲ也不適合用于AS的診斷。AS是一個廣泛存在、緩慢漸進(jìn)的一個病理過程，比如高脂血癥、糖尿病、腎臟病、高尿酸血癥等[4]，均可出現(xiàn)漸進(jìn)性的AS病變，因牽涉疾病較多，且不同病理改變間可能互相影響或促進(jìn)病程進(jìn)一步發(fā)展，故本研究排除了此類病患，僅探討了血液中指標(biāo)在預(yù)測原發(fā)性高血壓患者發(fā)生AS的風(fēng)險。

臨床上常使用多普勒超聲方法監(jiān)測AS，但主要傾向于表淺的動脈，比如頸動脈、下肢動脈、腎動脈，了解AS病情的輕重。超聲檢查發(fā)現(xiàn)AS一般晚于血液學(xué)指標(biāo)的改變，而血液學(xué)指標(biāo)檢測具有快速、無創(chuàng)的特點，且當(dāng)多指標(biāo)聯(lián)合發(fā)現(xiàn)有較高的動脈粥樣硬化風(fēng)險時，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)可以盡早進(jìn)行藥物干預(yù)，必要時與其他檢查手段相互配合以提高診斷的準(zhǔn)確性。血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行動脈粥樣硬化的預(yù)測具有自身獨特的優(yōu)勢，有一定的臨床價值。

綜上所述，在高血壓合并腦梗死患者中，血漿Lp-PLA2、Hcy與頸動脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，高血壓伴腦梗死患者Lp-PLA2、Hcy、CRP、Lp（a）、AT-Ⅲ聯(lián)合檢測有助于盡早預(yù)測頸動脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險。

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