拉帕替尼聯合微波熱療治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效

朱月豐 宋建文 戴妍妍

[摘要]?目的?研究拉帕替尼聯合微波熱療治療人類表皮生長因子受體2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER2）陽性晚期乳腺癌患者的療效。方法?選取2019年1月至2020年1月于湖州市中心醫院就診的HER2陽性晚期乳腺癌患者134例，根據抽簽法將其分為對照組和觀察組，每組各67例。兩組均使用拉帕替尼治療，觀察組患者在此基礎上聯合微波熱療治療。比較兩組患者治療前后的腫瘤標志物[糖類抗原153（carbohydrate?antigen?153，CA153）、癌胚抗原（carcinoembryonic?antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue?peptide?antigen，TPA）]、循環腫瘤細胞（circulating?tumor?cell，CTC）數量、波形蛋白表達和生存質量，統計兩組患者的臨床療效及生存狀態。結果?治療后，兩組患者的CA153、CEA、TPA、CTC數量、波形蛋白表達均顯著低于本組治療前，生存質量評分均顯著高于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的CA153、CEA、TPA、CTC數量、波形蛋白表達均顯著低于對照組，生存質量評分顯著高于對照組（P<0.05）。觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組（χ2=5.350，P=0.021）。兩組患者的不良反應比較差異均無統計學意義（P>0.05）。隨訪24個月，觀察組患者的總生存期、無進展生存期均顯著長于對照組，24個月累積生存率顯著高于對照組（P<0.05）。結論?拉帕替尼聯合微波熱療治療HER2陽性晚期乳腺癌效果良好，可改變波形蛋白表達抑制疾病進展，延長患者的生存期。

[關鍵詞]?拉帕替尼；微波熱療；人類表皮生長因子受體2；晚期乳腺癌；波形蛋白；生存期

[中圖分類號]?R737.9??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.002

Efficacy?of?lapatinib?combined?with?microwave?hyperthermia?in?the?treatment?of?HER2-positive?advanced?breast?cancer

ZHU?Yuefeng，?SONG?Jianwen，?DAI?Yanyan

Department?of?Breast?Surgery，?Huzhou?Central?Hospital，?Huzhou?313000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?efficacy?of?lapatinib?combined?with?microwave?hyperthermia?in?the?treatment?of?human?epidermal?growth?factor?receptor?2?（HER2）?positive?advanced?breast?cancer.?Methods?A?total?of?134?patients?with?HER2-positive?advanced?breast?cancer?treated?in?Huzhou?Central?Hospital?from?January?2019?to?January?2020?were?selected?and?divided?into?control?group?and?observation?group?according?to?the?lottery?method，?with?67?cases?in?each?group.?Both?groups?were?treated?with?lapatinib，?and?the?patients?of?observation?group?was?treated?with?microwave?hyperthermia?on?this?basis.?Tumor?markers?[carbohydrate?antigen?153?（CA153），?carcinoembryonic?antigen?（CEA），?tissue?peptide?antigen?（TPA）]，?the?number?of?circulating?tumor?cells?（CTC），?vimentin?expression?and?quality?of?life?were?compared?between?two?groups?before?and?after?treatment.?The?clinical?efficacy?and?survival?status?of?two?groups?were?analyzed.?Results?After?treatment，?CA153，?CEA，?TPA，?the?number?of?CTC?and?vimentin?expression?in?two?groups?were?significantly?lower?than?before?treatment，?and?the?quality?of?life?score?was?significantly?higher?than?before?treatment?（P<0.05）.?CA153，?CEA，?TPA，?the?number?of?CTC?and?vimentin?expression?in?observation?group?were?significantly?lower?than?those?in?control?group，?and?the?quality?of?life?score?was?significantly?higher?than?that?in?control?group?（P<0.05）.?The?total?effective?rate?of?observation?group?was?significantly?higher?than?that?of?control?group?（χ2=5.350，?P=0.021）.?There?was?no?significant?difference?in?adverse?reactions?between?two?groups?（P>0.05）.?After?24?months?of?follow-up，?the?overall?survival?and?progression-free?survival?of?observation?group?were?significantly?longer?than?those?of?control?group，?and?the?24-month?cumulative?survival?rate?was?higher?than?that?of?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Lapatinib?combined?with?microwave?hyperthermia?has?a?good?effect?in?the?treatment?of?HER2-positive?advanced?breast?cancer，?which?can?change?vimentin?expression，?inhibit?disease?progression?and?prolong?the?survival?of?patients.

[Key?words]?Lapatinib;?Microwave?hyperthermia;?Human?epidermal?growth?factor?receptor?2;?Advanced?breast?cancer;?Vimentin;?Survival?time

2020年全球乳腺癌新發病例約170萬例，發病率達24.3%，其中以人類表皮生長因子受體2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER2）陽性乳腺癌發病率最高[1-2]。目前已相繼研制出多個HER2靶向藥物，曲妥珠單抗作為一線抗HER2陽性乳腺癌藥物具有一定效果，但其毒性和耐藥性一直是臨床所面臨的挑戰[3]。繼曲妥珠單抗之后拉帕替尼作為HER2靶向藥物應用于臨床，可阻止乳腺癌的轉移和進展[4]。微波熱療通過微波產生的熱量加熱腫瘤局部直接或間接殺傷腫瘤細胞[5]。研究顯示乳腺癌的進展與循環腫瘤細胞（circulating?tumor?cell，CTC）進入外周循環密切相關，波形蛋白作為CTC表型基因，在乳腺癌遷移中具有促進作用[6]。本研究將拉帕替尼與微波熱療用于患者治療，并以波形蛋白表達狀況作為觀察指標，為臨床HER2陽性晚期乳腺癌患者治療方案的選擇提供參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2020年1月于湖州市中心醫院就診的HER2陽性晚期乳腺癌患者134例。納入標準：①經病理確診為HER2陽性晚期乳腺癌；②年齡≥18歲；③女性；④TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑤未合并其他部位原發腫瘤；⑥單側病變；⑦曲妥珠單抗耐藥；⑧晚期治療線數超過三線者。排除標準：①疾病急劇惡化，預計生存期<90d者；②藥物過敏者；③先天免疫系統障礙者；④依從性較差者。根據抽簽法將其分為對照組和觀察組，每組各67例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1?；颊呒凹覍倬獣圆⒑炇鹬橥鈺?，本研究經湖州市中心醫院倫理委員會批準（倫理審批號：YTL20190689）。

1.2??治療方法

所有患者第1～28天口服拉帕替尼（注冊證號：國藥準字HJ20171251，生產廠商：Glaxo?Operations?UK?Limited，規格：0.25mg）1250mg/（次·d），28d為1個療程，服用4個療程。觀察組患者在此基礎上聯合微波熱療，使用HG-2000I型微波熱療機，上下極板正對病灶中心加熱熱療，靶區溫度39～41℃，若患者出現不適，調整靶區溫度，1h/次，2次/周，7d為1個療程，連續4個療程。

1.3??指標觀察

1.3.1??乳腺癌相關腫瘤標志物??分別抽取患者治療前、治療4個療程后靜脈血3ml，3000轉/min離心10min分離血清，使用酶聯免疫吸附測定法檢測乳腺癌相關糖類抗原153（carbohydrate?antigen?153，CA153）、癌胚抗原（carcinoembryonic?antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue?peptide?antigen，TPA）等腫瘤標志物水平。

1.3.2??CTC數量及波形蛋白??分別于患者治療前、治療4個療程后采集靜脈血7ml，分離單個核細胞，制備為細胞懸液，加Fc受體阻斷劑、上皮細胞黏附分子偶聯微珠，分選上皮細胞黏附分子陽性細胞，樣本使用抗CD45、上皮細胞黏附分子、細胞角蛋白抗體標記，CD45-/上皮細胞黏附分子+/細胞角蛋白+的細胞定義為CTC，計算CTC數量。使用反轉錄聚合酶鏈反應檢測其表型波形蛋白表達量，獲得細胞RNA，反應體系：引物序列1μl，TaqMan?10μl，cDNA?1.33μl，加無核酸酶水至20μl，45個循環，使用2-??Ct計算波形蛋白表達量。

1.3.3??臨床療效??治療4個療程后根據實體瘤療效標準[7]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解：病灶完全消失，且至少維持4周；部分緩解：病灶兩徑乘積減少50%以上，至少維持4周；疾病穩定：病灶兩徑乘積減少25%；疾病進展：達不到上述標準或有新病灶。總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。

1.3.4??不良反應??統計患者的惡心嘔吐、發熱、腹瀉、貧血等不良反應發生情況。

1.3.5??生存質量??采用漢化版乳腺癌生存質量量表[8]評價患者治療前、治療4個療程后的生存質量，該量表采用5級評分法，評分越高提示生存質量越好。

1.3.6??隨訪??患者療程結束后，每3個月進行1次電話或門診隨訪，共隨訪8次，統計總生存期、無進展生存期、24個月累積生存率。

1.4??統計學方法

采用SPSS?22.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用Log-Rank檢測進行生存期分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兩組患者的CTC數量、波形蛋白表達比較

治療前，兩組患者的CTC數量、波形蛋白表達比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療4個療程后，兩組患者的CTC數量、波形蛋白表達均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的CTC數量、波形蛋白表達均顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

2.2??兩組患者的乳腺癌相關腫瘤標志物比較

治療前，兩組患者的CA153、CEA、TPA水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療4個療程后，兩組患者的CA153、CEA、TPA水平均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的上述指標均顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

2.3??兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組（χ2=5.350，P=0.021），見表4。

2.4??兩組患者的不良反應比較

兩組患者的不良反應比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表5。

2.5??兩組患者的生存質量比較

治療前，兩組患者的生存質量比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療4個療程后，兩組患者的生存質量評分均顯著高于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的生存質量評分顯著高于對照組（P<0.05），見表6。

2.6??兩組患者的生存情況比較

隨訪24個月，對照組3例患者失訪，觀察組5例患者失訪。觀察組患者的總生存期、無進展生存期均顯著長于對照組（P<0.05），24個月累積生存率顯著高于對照組（P<0.05），見表7。

3??討論

雖然目前乳腺癌的診療手段已取得一定的進步，但仍有部分患者在確診時已為晚期。HER2陽性乳腺癌侵襲性強，大多預后較差，這可能與HER2的促癌細胞增殖、分化作用有關[9-11]。既往常將曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌的治療，但易發生曲妥珠單抗耐藥，而拉帕替尼與曲妥珠單抗作用機制不同，可通過抑制HER2和表皮生長因子受體活性降低HER2陽性乳腺癌耐藥風險[12-13]。研究認為拉帕替尼通過阻斷HER2、表皮生長因子受體表達及配體非依賴性信號傳導、依賴性信號傳導影響病灶微環境，抑制腫瘤細胞的擴散轉移[14-16]。臨床已證實拉帕替尼可延長HER2陽性乳腺癌患者的生存期[17-18]。本研究發現，經4個療程拉帕替尼干預后，患者的腫瘤標志物水平降低，CTC數量減少，提示拉帕替尼具有抑制HER2陽性乳腺癌細胞增殖的作用。

微波熱療具有操作簡單、定向殺滅腫瘤細胞、不良反應少等優點，目前已廣泛用于多種惡性腫瘤的輔助治療。微波熱療過程中，電磁微波透過組織后引起細胞內分子、離子快速運動，升高細胞局部溫度改變細胞生存環境，達到殺滅腫瘤細胞的目的[19-20]。微波熱療除具有殺滅腫瘤細胞的作用外，還可作用于免疫系統，逆轉免疫損傷，提高患者免疫力，增強機體抗腫瘤能力[21-23]。本研究結果顯示，與單純使用拉帕替尼治療的患者相比，使用微波熱療聯合拉帕替尼治療的患者腫瘤標志物水平降低更顯著，且生存期明顯延長。究其原因：微波熱療通過局部加熱殺滅腫瘤細胞，起到抗腫瘤進展的作用，從而表現為腫瘤標志物水平降低，生存周期延長；在HER2陽性晚期乳腺癌患者使用拉帕替尼的基礎上加用微波熱療可進一步增強拉帕替尼的作用。

HER2陽性晚期乳腺癌復發率高、轉移性強，此類患者生存期較短。CTC在腫瘤轉移過程中發揮重要的作用[24]。CTC具有半衰期短、釋放后易被消除等特點，在腫瘤組織不穩定和外界刺激下脫離原發病灶，成功逃避免疫監視滲透到靶器官中，在靶器官定植后促進腫瘤轉移[25]。研究發現CTC由特定細胞、多種基因組和多種表型共同組成，而非單一細胞種群，可經上皮間質轉化進入循環系統[26]。而波形蛋白作為重要的上皮間質轉化因子，是細胞骨架結構形成的重要成分，在介導CTC定植靶器官中具有重要意義[27]。既往研究表明乳腺癌中波形蛋白隨臨床分期的增加和病灶轉移升高，是促進復發轉移的重要原因[28]。本研究發現，觀察組患者的CTC數量明顯減少，波形蛋白表達量顯著降低，說明微波熱療聯合拉帕替尼可通過抑制CTC上皮間質轉化而減少靶器官定植，進而發揮抑制乳腺癌進展的作用。與單一拉帕替尼治療相比，拉帕替尼聯合微波熱療并未增加不良反應事件，提示拉帕替尼聯合微波熱療在HER2陽性晚期乳腺癌治療中安全可行。

綜上所述，HER2陽性晚期乳腺癌患者使用拉帕替尼聯合微波熱療效果理想，可減少CTC數量，改變波形蛋白表達，起到抑制疾病進展、延長患者生存期的作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–02–02）

（修回日期：2024–05–20）