早期胃乳頭狀腺癌的研究進展

左振香 吳洪磊

[摘要]?胃乳頭狀腺癌（gastric?papillary?adenocarcinoma，GPA）是胃癌中相對少見的一種病理類型，其以纖維血管為軸心，表面被覆有柱狀或立方狀上皮細胞指狀突起結構。與其他分化良好的腺癌相比，早期GPA（early-?GPA，E-GPA）在內鏡下多表現為等色調，一般為淺表隆起型。近年來研究提示，相較于其他高分化腺癌，E-GPA的侵襲性更強、預后更差。本文對E-GPA的發病機制、臨床特點、組織病理學特征、黏蛋白表型與分子標志物、生物學行為、診斷及治療方法等研究進展進行闡述，以提高人們對該病理類型胃癌的認識。

[關鍵詞]?胃乳頭狀腺癌；發病機制；病理特征；標志物；診斷；治療

[中圖分類號]?R735.2??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.029

胃乳頭狀腺癌（gastric?papillary?adenocarcinoma，GPA）是胃癌中相對少見的一種病理類型。研究顯示GPA僅占胃癌的6%～11%，占早期胃癌的1%[1-3]。GPA表現出分化良好的結構，其以纖維血管為軸心，表面被覆有柱狀或立方狀上皮細胞指狀突起結構[4]。在《日本胃癌分類（英文第3版）》[5]中，GPA與高分化胃管狀腺癌和中分化胃管狀腺癌一并被分類為分化型胃癌；其在Lauren分型中被分類為腸型腫瘤，屬于Ming分類中的膨脹型，亦屬于菅野-中村分類中的分化型[6-8]。GPA發病率相對較低，故其臨床和預后意義尚未明確[9]。相較于其他高分化腺癌，早期胃乳頭狀腺癌（early-gastric?papillary?adenocarcinoma，E-GPA）的淋巴轉移風險更高，患者的預后更差。本文從E-GPA的發病機制、臨床特點、組織病理學特征、黏蛋白表型與分子標志物、生物學行為、診斷及治療方法等方面對E-GPA的研究進展作一綜述。

1??GPA的發病機制

癌癥基因組圖譜計劃對胃癌進行全面的分子評估，將其分為四個亞型：染色體不穩定性腫瘤、基因組穩定性腫瘤、微衛星不穩定性（microsatellite?instability，MSI）腫瘤和EB病毒陽性腫瘤[10]。Sugimoto等[11]對330例早期胃癌患者的MSI發生頻率進行研究，發現E-GPA與MSI表型顯著相關。微衛星是由<10個核苷酸組成的簡單重復序列，其改變可影響基因的表達及基因組的穩定性，這種由DNA改變所致簡單重復序列的增加或丟失被稱作MSI[12-13]。根據發生頻率，MSI可分為微衛星高度不穩定性、微衛星低度不穩定性和微衛星穩定性[14]，MSI是DNA錯配修復缺陷的標志，也是胃癌發生的重要途徑之一。研究顯示在8%～39%的胃癌中可觀察到MSI，MSI型胃癌的腸型組織學優勢已被廣泛接受[15-16]；早期乳頭狀（或乳頭狀主導）胃癌中MSI的發生率較高[17-19]。Guo等[20]研究發現E-GPA與早期高分化胃管狀腺癌相比，MSI的發生率有顯著差異，在27例E-GPA患者中，7例（26%）患者屬微衛星高度不穩定性，而16例早期高分化胃管狀腺癌患者均屬微衛星低度不穩定性/微衛星穩定性。該結果提示乳頭狀胃癌作為一種獨特的形態類型，易受MSI分子途徑的影響，這也可部分解釋不同研究間高分化腺癌MSI發生率的差異。Song等[21]為探討GPA癌變的其他分子途徑，分析乳頭狀胃癌和乳頭管狀胃癌患者18條染色體的著絲粒數量異常情況，結果發現適度的著絲粒數量異常可能是具有乳頭狀結構胃癌的另一個重要特點。

2??E-GPA的臨床特點

GPA是胃腺癌中一種少見的病理類型，屬于高分化型腺癌。在納入外科標本的研究中，GPA患病率為1.9%～15.3%[1-2，22]；在納入內鏡標本的研究中，其患病率為1.4%～6.1%[23-24]。GPA多見于65歲以上患者，男女比例約3∶1；GPA多發于胃下部1/3處，以隆起型為主[2]。E-GPA除具有上述特點外，內鏡下多表現為淺表隆起型，與其他分化型早期胃癌色澤發紅不同，E-GPA在白光胃鏡下的顏色較管狀腺癌淡，與背景黏膜差別小，邊界欠清，易漏診。

3??E-GPA的黏蛋白表型與分子生物標志物

黏蛋白是一類由上皮細胞分泌的大分子糖蛋白，可介導多種生理功能。黏蛋白5AC和黏蛋白6等胃型黏蛋白由正常胃黏膜上皮細胞分泌，具有保護胃黏膜上皮免受損害的作用。胃黏膜受損可引發腸上皮化生，腸化胃黏膜表達黏蛋白2，可在腸腔上皮表面形成保護屏障。一般認為腸型和分化型胃癌起源于胃黏膜伴腸上皮化生，彌漫型和未分化型胃癌起源于胃黏膜[25]。GPA屬腸型胃癌，亦屬于分化型胃癌，原則上應表達腸型黏蛋白。但既往研究發現，GPA更常分泌胃型黏蛋白，胃型黏蛋白表型胃癌具有侵襲性高、生長迅速、易伴發低分化成分的特點，提示E-GPA預后不良[26-27]。

p53作為一種轉錄因子，以調節其下游靶基因表達的方式參與細胞周期阻滯和細胞凋亡等多種生物學過程，參與腫瘤的發生發展過程[28]。研究發現野生型p53在維持基因組穩定方面發揮重要作用[29]。Xu等[30]研究表明GPA患者p53突變比例顯著低于胃管狀腺癌，GPA基因組的穩定性更強。

表達人表皮生長因子受體2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER2）也是GPA的特點之一。HER2是原癌基因HER2/neu編碼的跨膜糖蛋白，其過度表達可抑制細胞凋亡，誘導血管和淋巴管新生，提高細胞運動能力，增強腫瘤細胞的浸潤和轉移，具有促進腫瘤細胞生長和增殖的作用[31]。Kim等[32]研究發現HER2在胃腺癌中的陽性率為22.6%，在GPA中的比例為28.6%。Nakashima等[33]研究發現GPA中41.2%的高核級別腫瘤的HER2染色呈陽性，顯著高于低核級別腫瘤，推測其可能與GPA淋巴管侵犯率較高和轉移風險較大等相關。

4??E-GPA的生物學行為

4.1??易合并低分化癌

合并低分化癌是E-GPA作為分化型癌的特征性表現。E-GPA的組織學特征為表層乳頭狀上皮突起和纖薄的纖維核心，深層腺管分支較多、結構疏松，腺管易斷裂、散開，脫落的細胞易發展為低分化癌。研究證實E-GPA在生長過程中可轉化為低分化癌[34]；合并低分化成分是發生淋巴結轉移的危險因素之一，也會影響早期胃癌治療方式的選擇[35]。

4.2??易出現黏膜下浸潤癌

黏膜下浸潤是早期胃癌侵襲性的重要表現。與其他分化型早期胃癌相比，E-GPA的黏膜下侵襲發生率明顯更高[36-37]。研究發現E-GPA內鏡黏膜下剝離標本中黏膜下侵襲率為41.4%，手術標本中黏膜下侵襲率為71.4%，高于其他分化型胃癌[36，38]。Cheng等[39]根據細胞發育程度等因素，將GPA患者分為高級別和低級別研究亞組，結果發現高級別E-GPA的黏膜下侵襲率高達85.4%，明顯高于低級別乳頭狀和中分化小管狀早期胃癌，這可能與GPA更頻繁的淋巴血管侵犯相關。

4.3??易出現血管/淋巴管浸潤

淋巴血管浸潤是指腫瘤組織周圍間質淋巴管及動靜脈存在腫瘤細胞浸潤，是胃癌轉移、復發及預后較差的獨立預測因子[40]。一項包括6710例早期胃癌患者的研究發現，E-GPA的淋巴血管浸潤率高于高分化早期胃癌和中分化早期胃癌[2]。研究認為淋巴血管浸潤是黏膜下乳頭狀胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素[41]。當腫瘤按浸潤深度分類時，乳頭狀腺癌常與更高頻率的淋巴結轉移相關。

5??E-GPA的診斷方法

通常情況下，早期胃癌沒有特征性癥狀，病變常在健康普查時發現。胃癌患者的預后與其診斷時的臨床分期密切相關，早期胃癌患者經及時治療后的5年生存率>90%，遠高于中晚期胃癌的30%。但目前中國早期胃癌診斷水平仍不高，早期胃癌診斷率不到30%，因此仍需探尋確切的早期胃癌診斷方法。

5.1??內鏡活檢病理診斷

內鏡檢查聯合組織活檢可高效判定胃部的病變性質，是診斷早期胃癌的金標準。受活檢取材位置及取材組織大小的限制，該方法很難判斷病變全貌，活檢病理結果只可作為診斷參考。因E-GPA易合并低分化癌、黏膜下浸潤、淋巴管侵犯等預后不良因素，內鏡診斷E-GPA需行內鏡下黏膜剝離術（endoscopic?submucosal?dissection，ESD）或外科手術完整切除病變組織后的病理活檢后才能完全確診。

5.2??窄帶成像放大內鏡技術

窄帶成像放大內鏡技術是指將窄帶成像內鏡與可放大100倍的放大內鏡結合，其可觀察到胃黏膜淺表部分的微細結構，可與內鏡檢查同時應用，具有無創、便捷等特點[42]。應用窄帶成像放大內鏡技術觀察GPA的特征性表現，即被邊緣隱窩上皮包圍的圓形部分中間血管，并將其標記為VEC（vessels?within?an?epithelial?circle）模式[43]。Kanemitsu等[44]系統評估VEC模式在診斷E-GPA中的有效性，發現組織學乳頭狀結構占VEC陽性腫瘤的94%，占VEC陰性腫瘤的9%。因此，窄帶成像放大內鏡所示VEC模式可作為判斷E-GPA術前診斷的典型表現。同時研究發現，VEC陽性腫瘤易合并低分化成分、發生黏膜下浸潤，侵襲性相對更高，符合E-GPA特征。故當發現VEC陽性時，可能提示腫瘤浸潤深度較深，此時建議應用內鏡下超聲評估腫瘤浸潤深度。

5.3??CT紋理分析

CT紋理分析是影像組學中的一部分，是一種圖像后處理方式。紋理分析通過提取、定量分析圖像特征信息，客觀、定量評估腫瘤病灶，為腫瘤的鑒別、診斷、分期、治療效果評估、預后判斷及相關生物學指標預測等提供依據[45]。Xu等[46]回顧性分析20例GPA和80例胃管狀腺癌根治性切除術患者的術前增強CT圖像數據，結果發現GPA動、靜脈期參數均低于胃管狀腺癌，即腫瘤強化程度較低。這可歸因于由細長指狀突起組成的GPA組織結構有較大的間隙，強化較弱。此外，乳頭狀結構間的液體由組織液組成，而非流動血液，可能無強化，CT紋理分析可為E-GPA的診斷提供部分依據，但其無特異性，應用價值有待評估。

6??E-GPA的治療方法

早期胃癌的主要治療方法包括內鏡下黏膜切除術（endoscopic?mucosal?resection，EMR）、ESD和腹腔鏡下切除術。ESD作為最有效和安全的內鏡下治療方法，已成為治療早期胃癌的常用方法。ESD可克服EMR無法處理直徑＞2cm病變及難以控制切除范圍的缺點，擴大內鏡下腫瘤切除適應證[47]。此外，ESD在胃癌中的整塊切除率和完整切除率均高于EMR，而局部復發率則相對較低，其缺點是操作難度大，出現穿孔、出血等并發癥的概率高于EMR[47]。ESD治療早期胃癌的目標是根治性切除，是否發生淋巴結轉移是影響早期胃癌ESD療效的關鍵因素。由于ESD僅切除病變處黏膜層及部分黏膜下層，無法清除病變周圍淋巴結，因此一旦存在淋巴結轉移需行外科手術治療。研究表明E-GPA的淋巴結轉移率為17.9%，顯著高于胃管狀腺癌[36]。其他研究也佐證這一結論[37]。由于淋巴結轉移和追加外科手術的頻率較高，在治療前活檢符合ESD指征的E-GPA應謹慎選擇ESD。當前的ESD適應證將E-GPA與胃高分化管狀腺癌、中分化管狀腺癌同時歸類為分化型癌，執行同一標準。若術前發現病灶面積大、懷疑病變超內鏡適應證時可選擇手術治療，從而保證胃癌的根治性。

7??小結與展望

GPA是胃腺癌中相對少見的一種組織學類型，發生發展易受MSI分子途徑的影響，以男性患者居多，多發生于胃下1/3，大體形態以隆起型為主。GPA屬分化型腺癌、腸型胃癌，但其以表達胃型黏蛋白表型為主，MSI在其發生發展中發揮重要作用，暫未發現其特異性分子生物標志物。與其他分化型胃癌相比，E-GPA易合并低分化成分，黏膜下侵犯較多，淋巴血管侵犯和淋巴結轉移率均較高。因此，尋找精準的術前診斷方法十分必要。現有研究發現E-GPA在窄帶成像放大內鏡下可表現為特異性VEC模式，對其臨床診斷有較大的指導意義。E-GPA屬分化型癌，預后相對較差，應謹慎選擇內鏡治療。目前，關于E-GPA的生物學特性和臨床進展的相關研究較少，而相關檢查技術與治療手段也不盡完善。未來亟待尋找新的分子標志物、新的檢查手段與技術明確E-GPA的診斷和最佳治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–06）

（修回日期：2024–05–17）