血清vaspin診斷非創傷性股骨頭壞死的臨床價值

劉建 孫海忠 朱曉龍 韋標方

[摘要]?目的?探討內臟脂肪組織來源的絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral?adipose?tissue-derived?serine?protease?inhibitor，vaspin）水平診斷非創傷性股骨頭壞死（nontraumatic?osteonecrosis?of?femoral?head，NONFH）的臨床價值。方法?選取2022年11月至2023年5月于臨沂市人民醫院住院治療的NONFH患者77例納入壞死組，同期76名于本院健康體檢者納入正常組。比較兩組受試者的一般資料、壞死組不同臨床特征患者的血清vaspin水平。繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）分析血清vaspin診斷NONFH的價值。結果?壞死組患者的血清vaspin水平顯著低于正常組（P<0.05）。雙側髖部患病者的血清vaspin水平顯著低于單側髖部患病者（P<0.05）。股骨頭塌陷患者的血清vaspin水平顯著低于未塌陷患者（P<0.05）。患者血清vaspin水平隨著國際骨循環研究學會（Association?Research?Circulation?Osseous，ARCO）分期的增加而降低（P<0.05）。血清vaspin水平與ARCO分期、視覺模擬評分法評分均呈負相關（P<0.05），與Harris髖關節評分呈正相關（P<0.05）。ROC曲線顯示血清vaspin診斷NONFH的曲線下面積為0.868（95%CI：0.813～0.923，P<0.001），敏感度為82.9%，特異性為75.3%。結論?vaspin可作為診斷NONFH的潛在血清標志物，血清vaspin水平隨著NONFH病程的進展呈下降趨勢。

[關鍵詞]?Vaspin；非創傷性股骨頭壞死；診斷標志物

[中圖分類號]?R681.8??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.016

Clinical?value?of?serum?vaspin?in?diagnosis?of?nontraumatic?osteonecrosis?of?femoral?head

LIU?Jian1，?SUN?Haizhong2，?ZHU?Xiaolong1，?WEI?Biaofang2

1.Graduate?School?of?Jinzhou?Medical?University，?Jinzhou?121001，?Liaoning，?China;?2.Department?of?Femoral?Head，?Linyi?Peoples?Hospital，?Linyi?276000，?Shandong，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinical?value?of?visceral?adipose?tissue-derived?serine?protease?inhibitor?（vaspin）?level?in?the?diagnosis?of?nontraumatic?osteonecrosis?of?femoral?head?（NONFH）.?Methods?A?total?of?77?NONFH?patients?hospitalized?in?Linyi?Peoples?Hospital?from?November?2022?to?May?2023?were?included?in?necrotic?group，?and?76?healthy?persons?in?our?hospital?during?the?same?period?were?included?in?normal?group.?The?general?data?of?two?groups?were?compared，?and?serum?vaspin?levels?of?patients?with?different?clinical?characteristics?in?necrotic?group?were?compared.?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?was?drawn?to?analyze?the?diagnostic?value?of?serum?vaspin?in?NONFH.?Results?The?serum?vaspin?level?in?necrotic?group?was?significantly?lower?than?that?in?normal?group?（P<0.05）.?Serum?vaspin?levels?in?patients?with?bilateral?hip?disease?were?significantly?lower?than?those?in?patients?with?unilateral?hip?disease?（P<0.05）.?Serum?vaspin?levels?in?patients?with?femoral?head?collapse?was?significantly?lower?than?that?in?patients?without?femoral?head?collapse?（P<0.05）.?The?serum?vaspin?level?decreased?with?the?increase?of?Association?Research?Circulation?Osseous?（ARCO）?stage?（P<0.05）.?Serum?vaspin?level?was?negatively?correlated?with?ARCO?stage?and?visual?analogue?scale?score?（P<0.05），?but?positively?correlated?with?Harris?hip?score?（P<0.05）.?ROC?curve?showed?that?the?area?under?the?curve?of?serum?vaspin?for?NONFH?was?0.868?（95%CI：?0.813-0.923，?P<0.001），?sensitivity?was?82.9%，?specificity?was?75.3%.?Conclusion?Vaspin?can?be?used?as?a?potential?serum?marker?for?the?diagnosis?of?NONFH.?With?the?progression?of?NONFH，?the?serum?vaspin?level?tends?to?decrease.

[Key?words]?Vaspin;?Nontraumatic?osteonecrosis?of?femoral?head;?Diagnostic?marker

非創傷性股骨頭壞死（nontraumatic?osteonecrosis?of?femoral?head，NONFH）是由各種原因導致的股骨頭血供減少，使得骨細胞凋亡和骨小梁骨質流失，最終降低股骨頭的承重能力，出現股骨頭塌陷。多項研究表明股骨頭壞死是一個多因素、連續性的病理過程，目前國內外學者認可的病理學說有基因傾向學說、血管內異常凝血、脂肪代謝異常、骨細胞凋亡學說等[1-3]。流行病學調查發現，目前國內股骨頭壞死患者總數高達500萬～750萬，且每年新增患者數約10萬，股骨頭壞死的發病數量在髖關節病中高居首位[4]。由于臨床上大量激素的使用和日常生活中過度飲酒，NONFH的發病率逐年升高。NONFH患者年齡多集中在30～50歲，病情發展迅速，多數患者就診時已錯失早期“股骨頭保頭”機會而不得已行髖關節置換術[5]。早期NONFH篩查主要采用核素掃描或磁共振成像，但價格昂貴且檢查等待時間較長，因此，臨床上亟需一種簡單有效的方式來早期診斷股骨頭壞死。

內臟脂肪組織來源的絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral?adipose?tissue-derived?serine?protease?inhibitor，vaspin）屬于脂肪因子家族成員，在人體脂肪組織、外周血單核細胞、血管平滑肌細胞等多種組織和細胞中廣泛分布表達，參與機體多種疾病的發生。Wang等[6]研究表明vaspin可促進骨髓間充質干細胞的成骨分化，調節老年人骨質疏松的發生。在骨關節炎患者的軟骨、滑膜和骨贅中均檢測到vaspin基因和蛋白表達，且患者血清vaspin水平較健康者降低。另外，動物實驗證實vaspin注射進關節腔后可下調環氧化酶-2和前列腺素E2表達，抑制關節軟骨炎癥[7]。本研究旨在探究vaspin與NONFH的關系，為臨床提供診斷NONFH的潛在血清標志物。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2022年11月至2023年5月于臨沂市人民醫院住院治療的NONFH患者77例納入壞死組。納入標準：①符合《中國成人股骨頭壞死臨床診療指南（2020）》[8]中NONFH的診斷標準；②國際骨循環研究學會（Association?Research?Circulation?Osseous，ARCO）制訂的股骨頭壞死分期Ⅰ～Ⅳ期；③特發性、酒精性和激素性致病，且為單因素致病；④年齡16～75歲。排除標準：①合并糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退等甲狀腺相關疾病、脂肪肝及自身免疫性疾病等病癥；②合并近期骨折、骨腫瘤、伴骨轉移的惡性腫瘤、骨質疏松等骨科疾病；③髖關節或股骨有手術史者；④有髖部外傷史、類風濕疾病史、凝血障礙病史者；⑤妊娠期和哺乳期女性；⑥有嚴重基礎疾病者。選取同期在本院健康體檢且一般資料與壞死組相匹配的76名健康者納入正常組。本研究經臨沂市人民醫院倫理委員會批準（倫理審批號：YX200380），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2??評價指標

記錄受試者的一般資料、發病病因、患病側別，行影像學檢查判斷股骨頭是否塌陷、ARCO分期。采用視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）和Harris髖關節評分評價髖關節疼痛及功能情況。

1.3??檢測血清vaspin水平

兩組受試者均禁食至少6h后，抽取8ml外周靜脈血，分離血清，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清vaspin水平，試劑盒均購自武漢華美生物。

1.4??統計學方法

采用SPSS?24.0軟件對數據進行統計分析，繪圖使用GraphPad?Prism?9.0軟件。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，壞死組內不同病因、ARCO分期比較采用單因素方差分析；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。血清vaspin水平與臨床指標行Pearson或Spearman相關性分析。繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）分析血清vaspin診斷NONFH的價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兩組受試者的一般資料比較

兩組受試者的性別、年齡、體質量指數比較差異均無統計學意義（P>0.05）。壞死組患者的血清vaspin水平顯著低于正常組（P<0.05），見表1。

2.2??壞死組不同臨床特征患者的血清vaspin水平比較

不同病因患者的血清vaspin水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。雙側髖部患病者的血清vaspin水平顯著低于單側髖部患病者（P<0.05）。股骨頭塌陷患者的血清vaspin水平顯著低于未塌陷患者（P<0.05）。患者血清vaspin水平隨著ARCO分期的增加而降低（P<0.05），見表2。

2.3??血清vaspin水平與臨床資料的相關性分析

患者血清vaspin水平與ARCO分期呈負相關（r=–0.623，P<0.05），與Harris髖關節評分呈正相關（r=0.568，P<0.05），與VAS評分呈負相關（r=–0.569，P<0.05），見圖1。

2.4??血清vaspin診斷NONFH的價值

ROC曲線顯示血清vaspin診斷NONFH的曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.868（95%CI：0.813～0.923，P<0.001），最佳臨界值為160.40pg/ml，敏感度82.9%，特異性75.3%；血清vaspin預測股骨頭塌陷的AUC為0.821（95%CI：0.726～0.917，P<0.001），最佳臨界值為157.75pg/ml，敏感度64.3%，特異性85.7%，見圖2。

3??討論

NONFH是一種潛在的破壞性疾病，目前國內NONFH在股骨頭壞死中的比例逐年升高，患病群體有年輕化趨勢[9-10]。早期NONFH癥狀隱匿，當出現明顯癥狀時往往已到晚期，此時股骨頭塌陷，出現髖關節功能障礙，不得不行關節置換手術，但術后并發癥、假體的使用壽命及高昂的手術費給患者家庭和社會帶來沉重的負擔[11]。

vaspin是一種有益的抗炎脂肪因子。李雯等[12]研究發現vaspin通過上調磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide?3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein?kinase?B，PKB，又稱Akt）信號通路降低血管內皮炎癥因子的表達，延緩血管內皮細胞的凋亡。王宏偉等[13]通過動物實驗證實vaspin可通過抑制炎癥反應調控成骨和骨吸收之間的平衡，從而避免骨質疏松的發生。除此之外，陳坤等[14]在大鼠實驗中發現vaspin可通過Wnt/β-catenin信號通路促進成骨分化基因堿性磷酸酶、RUNX2?mRNA表達，促使骨髓間充質干細胞的成骨分化。Wang等[15]發現vaspin可通過促進PI3K/Akt信號通路促進骨髓間充質干細胞的增殖，且呈劑量依賴關系。Kamio等[16]通過大鼠實驗提出vaspin可通過抑制破骨細胞產生組織蛋白酶K和金屬蛋白酶-9減少骨基質蛋白的降解，從而抑制骨吸收。研究發現vaspin可上調凋亡抑制蛋白Bcl-2和下調凋亡誘導蛋白Bax表達，從而抑制成骨細胞凋亡[17-18]。

本研究發現，NONFH患者血清vaspin水平明顯低于健康者。不同病因的NONFH患者血清vaspin水平無差異，雙髖患病者血清vaspin水平低于單髖患病者，股骨頭塌陷者血清vaspin水平低于未塌陷者，vaspin水平隨著ARCO分期增加而降低。血清vaspin水平與Harris髖關節評分呈正相關，與ARCO分期和VAS評分呈負相關。ROC曲線分析顯示血清vaspin對診斷NONFH和預測股骨頭塌陷有一定的敏感度和特異性。骨代謝是一個復雜的過程，研究顯示vaspin可抑制瘦素誘導的基質金屬蛋白酶產生，進一步降低一氧化氮和腫瘤壞死因子-α的表達，從而起到保護軟骨細胞的作用。vaspin可降低破骨細胞T細胞核因子1的活性，減少破骨細胞生成。因此，筆者推測血清vaspin水平降低可影響成骨細胞、破骨細胞炎癥反應和代謝平衡，進一步抑制成骨分化并促進骨細胞凋亡，增強骨吸收，導致股骨頭壞死。

綜上，NONFH患者的血清vaspin水平降低；血清vaspin水平診斷早期NONFH有一定價值，可作為診斷NONFH的潛在血清標志物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–24）

（修回日期：2024–05–08）