2018—2022年耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌臨床分布及耐藥分析

黃小芬 蔡鶯鶯

[摘要]?目的?分析耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa，CRPA）的臨床分布特征及對常用抗菌藥物的耐藥情況，為臨床抗感染治療提供參考依據。方法?回顧性分析臺州恩澤醫療中心（集團）恩澤醫院2018年1月至2022年12月培養分離出銅綠假單胞菌（Pseudomonas?aeruginosa，PA）的住院患者的臨床資料，對檢出CRPA菌株的臨床科室、標本類型、患者年齡及常用抗菌藥物的敏感度進行統計分析。結果?共收集到PA?1660株，其中CRPA?314株（18.92%）。CRPA菌株的檢出率以2018年最高，檢出科室以重癥醫學科、呼吸與危重癥醫學科為主，標本類型以痰液為主，患者年齡主要集中在61～80歲。藥敏結果顯示CRPA菌株對常用抗菌藥物的耐藥率均存在小幅度波動，對哌拉西林的耐藥率均<40%，對替卡西林/克拉維酸的耐藥率持續>50%，對氨基糖苷類藥物和哌拉西林/他唑巴坦耐藥率均<15%。結論?2018—2022年CRPA菌株檢出率呈先下降后升高趨勢。哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率5年來均低于15%，可優先用于臨床經驗性治療。

[關鍵詞]?耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌；耐藥率；臨床分布；抗菌藥物

[中圖分類號]?R378.99；R969.3??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.017

Clinical?distribution?and?drug?resistance?analysis?of?carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa?from?2018?to?2022

HUANG?Xiaofen1，2，?CAI?Yingying1，2

1.Department?of?Laboratory，?Taizhou?Hospital?of?Zhejiang?Province，?Linhai?317000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Laboratory，?Enze?Hospital，?Taizhou?Enze?Medical?Center?（Group），?Taizhou?318050，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?The?clinical?distribution?characteristics?and?drug?resistance?of?carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa?（CRPA）?were?analyzed?to?provide?reference?for?clinical?anti-infection?treatment.?Methods?The?data?of?hospitalized?patients?with?Pseudomonas?aeruginosa?（PA）?cultured?and?isolated?from?Enze?Hospital，?Taizhou?Enze?Medical?Center?（Group）?from?January?2018?to?December?2022?were?retrospectively?analyzed，?and?the?clinical?departments，?specimen?types，?patient?ages?and?sensitivity?to?commonly?used?antibiotics?for?CRPA?strains?were?statistically?analyzed.?Results?A?total?of?1660?strains?of?PA?were?collected，?of?which?314?strains?（18.92%）?were?CRPA.?The?detection?rate?of?CRPA?strains?was?the?highest?in?2018.?The?detection?departments?were?mainly?intensive?medicine，?respiratory?and?critical?care?medicine.?The?specimen?types?were?mainly?sputum.?The?age?of?patients?was?mainly?between?61-80?years?old.?According?to?the?drug?sensitivity，?there?were?small?fluctuations?in?the?resistance?rates?of?CRPA?strains?to?common?antibacterial?drugs.?The?resistance?rate?of?piperacillin?was?lower?than?40%，?while?the?resistance?rate?of?ticarcillin/clavulanate?was?consistently?higher?than?50%.?The?resistance?rates?of?aminoglycosides?and?piperacillin/tazobactam?were?lower?than?15%.?Conclusion?From?2018?to?2022，?the?detection?rate?of?CRPA?strains?decreased?first?and?then?increased.?The?resistance?rate?of?piperacillin/tazobactam?was?lower?than?15%?in?past?5?years，?so?it?can?be?preferred?for?clinical?empirical?treatment.

[Key?words]?Carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa;?Drug?resistance?rate;?Clinical?distribution;?Antibacterial?drug

銅綠假單胞菌（Pseudomonas?aeruginosa，PA）是一種廣泛存在的非發酵革蘭陰性桿菌，屬于假單胞菌科，通常與環境和難治性醫院獲得性感染有關，當人體免疫力低下、定植部位改變或菌群失調時常導致嚴重感染[1]。該菌株極易對多種抗生素產生耐藥性，屬于世界衛生組織研究和開發新抗生素的重點病原體清單的“關鍵”類別[2]。碳青霉烯類抗生素作為目前抗菌譜最廣的抗菌藥物，被認為是重癥感染經驗性治療的一線藥物[3]。近年來隨著耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant?Pseudomonas?aeruginosa，CRPA）的不斷增加，給臨床治療帶來極大的困難與挑戰。CRPA感染后治療效果不佳，預后差，常導致高治療費用和高死亡率。為及時準確地掌握CRPA的耐藥變遷情況，以便采取更有效的治療方案，改善患者預后，本文回顧性分析臺州恩澤醫療中心（集團）恩澤醫院2018—2022年CRPA的臨床分布特征和耐藥情況，以便為CRPA的感染控制和合理規范使用抗菌藥物提供可靠的實驗室依據。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析臺州恩澤醫療中心（集團）恩澤醫院2018年1月至2022年12月培養分離出PA的住院患者的臨床資料，剔除同一患者、同一標本來源的重復菌株。本研究經臺州恩澤醫療中心（集團）恩澤醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：K20240219）。

1.2??試劑與儀器

1.2.1??試劑??哥倫比亞血瓊脂平板（購自溫州康泰），水解酪蛋白瓊脂（購自杭州濱和），藥敏紙片（購自英國Oxoid），AST-GN335藥敏卡（購自法國梅里埃），MS-CHCA基質液（購自法國梅里埃）。

1.2.2??儀器??Thermo?CO2恒溫培養箱，VITEK比濁儀，VITEK2?Compact全自動微生物分析儀，VITEK?MS?IVD?3.2質譜鑒定儀。

1.3??方法

通過VITEK?MS?IVD?3.2質譜儀對菌種進行快速鑒定，通過采用AST-GN335藥敏卡經VITEK2?Compact全自動微生物分析儀測定細菌最低抑菌濃度，使用K-B紙片擴散試驗測定氨曲南、慶大霉素、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶/阿維巴坦的敏感度，判定折點參照美國臨床和實驗室標準化協會M100文件，銅綠假單胞菌ATCC27853用作質控菌株。

1.4??統計學方法

采用WHONET?5.6軟件導出相關數據，計數資料以株數（百分率）[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??CRPA菌株檢出情況

2018—2022年共檢出PA?1660株，其中CRPA?314株（18.92%）。2018—2022年CRPA的檢出率呈先下降后升高趨勢，其中2018年CRPA的檢出率最高，2020年CRPA的檢出率最低。5年間CRPA檢出率比較差異無統計學意義（P>0.05），任意2年CRPA檢出率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見圖1。

2.2??CRPA菌株的臨床科室分布情況

CRPA主要分布在重癥醫學科、呼吸與危重癥醫學科，均為19.75%，其次為急診（監護）科、神經外科、肝膽胰外科，CRPA菌株在其他科室的檢出率均<5%，見表1。

2.3??CRPA菌株標本類型分布

CRPA菌株主要在痰液標本中分離檢出，占比69.43%，其次為分泌物、尿液和肺泡灌洗液，見表2。

2.4??CRPA感染患者的年齡分布

CRPA感染患者主要集中在61～80歲，占比57.96%，其次為41～60歲，占比22.93%，見表3。

2.5??CRPA菌株的耐藥性

CRPA菌株對臨床常用抗菌藥物的耐藥率均存在小幅度波動。左氧氟沙星耐藥率以2019年最高，達72.92%，頭孢他啶、環丙沙星、頭孢吡肟、哌拉西林的耐藥率均以2021年最高，分別達58.33%、51.35%、41.33%、36.49%；在β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑中，替卡西林/克拉維酸的耐藥率持續>50%，對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率維持在20%～50%，對哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率均<15%，氨曲南的耐藥率呈逐年下降趨勢，氨基糖苷類藥物如慶大霉素、阿米卡星和妥布霉素的耐藥率歷年來均<15%，見表4。

3??討論

PA是導致社區和醫院感染的機會性病原菌，常引起呼吸道、泌尿道、皮膚和血液等感染。一般來說，PA的耐藥機制可分為固有耐藥、獲得性耐藥和適應性耐藥，固有耐藥包括外膜通透性降低、外排泵的表達及抗生素滅活酶的產生；獲得性耐藥通過抗性基因的水平轉移或突變實現；適應性耐藥是指在患者感染部位形成生物膜以限制抗生素進入細菌[4]。由于PA高水平和復雜的耐藥機制，使得它已成為醫院中分離出耐碳青霉烯類抗菌藥物最常見的革蘭陰性桿菌之一[5]。

本研究結果顯示，2018—2020年CRPA的檢出率呈下降趨勢，與中國細菌耐藥監測網所報道的一致，且本院CRPA的檢出率低于同期全國平均水平[6-8]，分析原因可能與本院近年來注重院感宣傳培訓和監測管理、嚴格管控抗生素使用等因素有關，但2021—2022年CRPA的檢出率又有所上升，可能與新型冠狀病毒肺炎的暴發流行相關[9]。CRPA菌株主要分布在重癥醫學科、呼吸與危重癥醫學科，標本類型主要為痰液，患者年齡多集中在61～80歲，與國內多家醫院報道相一致[10-12]。由此可見，該菌株主要定植于呼吸道，在免疫力低下或合并癥較多的老年患者體內易誘發感染。王瑩等[13]指出存在以下風險因素的患者極易感染多重耐藥菌：①存在慢性肺部疾病；②意識和吞咽功能障礙；③有創機械通氣時間較長；④低白蛋白血癥，基礎疾病較多的老年患者；⑤使用多種廣譜抗菌藥物；⑥重癥監護病房入住時間長。因此，針對以上高風險患者，臨床應減少侵入性操作，謹慎選擇抗菌藥物，必要時安排單人隔離病房以減少交叉感染。

從2018—2022年CRPA菌株對常用抗生素的藥敏數據來看，左氧氟沙星、環丙沙星、頭孢他啶、氨曲南持續保持較高的耐藥率，可能與臨床經驗性用藥頻率高有關。對氨基糖苷類藥物耐藥率持續保持著較低水平，可歸因于其不良反應較多，腎毒性較大，臨床應用相對較少[14]。《β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》[15]指出，對病情較輕的患者可單用β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑治療，而本研究結果顯示，歷年來本院CRPA菌株對替卡西林/克拉維酸持續保持著較高耐藥率，因此臨床不推薦單獨使用替卡西林/克拉維酸。

2018年，國外提出難治性耐藥的概念，其表現為對所有碳青霉烯類、β-內酰胺類和喹諾酮類藥物均不敏感[16]。2022年美國傳染病學會針對難治性耐藥PA的感染治療推薦如下：在對非碳青霉烯類抗生素敏感時，應優先選擇非碳青霉烯類藥物，且應避免使用氨基糖苷類藥物；對中度至重度疾病或感染源控制不佳者，可考慮使用新型β-內酰胺類藥物，如頭孢他啶/阿維巴坦；當出現難治性耐藥PA時，可考慮將氨基糖苷類藥物與新型β-內酰胺類藥物聯合使用[17]。結合本研究結果，對CRPA感染患者經驗性治療，可按以下順序優先選擇治療藥物：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、哌拉西林、氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、環丙沙星、左氧氟沙星、氨基糖苷類藥物，后續可根據患者病情和藥敏試驗結果進行調整或聯合用藥，而新型抗生素頭孢他啶/阿維巴坦可作為儲備藥物用于治療難治性耐藥PA感染[18]。

綜上，為避免CRPA菌株的大規模傳播，甚至發展為難治性耐藥PA，醫療衛生機構可從以下幾個方面著手管控：①密切監測CRPA的檢出來源、分布和耐藥等情況，結合每例患者的病情進展和各類血流感染指標，把握合理有效的抗生素治療方案；②加強醫護人員無菌操作觀念，制定強有力的感染控制措施，對醫院內環境、患者周邊環境、患者使用醫療器械等做好日常消毒工作；③培養大量科研人才進一步探索PA的致病機制和抗生素耐藥機制，開發碳青霉烯酶表型或基因型快速檢測方法，研究新型有效抗生素，為CRPA的抗感染治療提供新途徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 李愛芳.?耐碳青霉烯類藥物銅綠假單胞菌臨床分布及耐藥特點[J].?中國抗生素雜志，?2021，?46（7）：?706–710.

[2] BOTELHO?J，?GROSSO?F，?PEIXE?L.?Antibiotic?resistance?in?Pseudomonas?aeruginosa-Mechanisms，?epidemiology?and?evolution[J].?Drug?Resist?Updat，?2019，?44：?100640.

[3] Antimicrobial?Resistance?Collaborators.?Global?burden?of?bacterial?antimicrobial?resistance?in?2019：?A?systematic?analysis[J].?Lancet，?2022，?399（10325）：?629–655.

[4] PANG?Z，?RAUDONIS?R，?GLICK?B?R，?et?al.?Antibiotic?resistance?in?Pseudomonas?aeruginosa：?Mechanisms?and?alternative?therapeutic?strategies[J].?Biotechnol?Adv，?2019，?37（1）：?177–192.

[5] BABIKER?A，?CLARKE?L?G，?SAUL?M，?et?al.?Changing?epidemiology?and?decreased?mortality?associated?with?carbapenem-resistant?Gram-negative?bacteria，?2000-2017[J].?Clin?Infect?Dis，?2021，?73（11）：?e4521–e4530.

[6] 胡付品，?郭燕，?朱德妹，?等.?2018年CHINET中國細菌耐藥性監測[J].?中國感染與化療雜志，?2020，?20（1）：?1–10.

[7] 胡付品，?郭燕，?朱德妹，?等.?2019年CHINET三級醫院細菌耐藥監測[J].?中國感染與化療雜志，?2020，?20（3）：?233–243.

[8] 胡付品，?郭燕，?朱德妹，?等.?2020年CHINET中國細菌耐藥監測[J].?中國感染與化療雜志，?2021，?21（4）：?377–387.

[9] JEON?K，?JEONG?S，?LEE?N，?et?al.?Impact?of?COVID-19?on?antimicrobial?consumption?and?spread?of?multidrug-?resistance?in?bacterial?infections[J].?Antibiotics?（Basel），?2022，?11（4）：?535.

[10] 張慧玲，?林立，?徐曉曉，?等.?116株銅綠假單胞菌感染的科室分布與耐藥分析[J].?浙江醫學，?2014（7）：?610–612.

[11] 梁修珍，?楊曉瓊.?2013–2020年某醫院耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌的臨床分布、耐藥性及金屬β-內酰胺酶基因檢測情況分析[J].?中國抗生素雜志，?2022，?47（12）：?1299–1304.

[12] LYU?J，?CHEN?H，?BAO?J，?et?al.?Clinical?distribution?and?drug?resistance?of?Pseudomonas?aeruginosa?in?Guangzhou，?China?from?2017?to?2021[J].?J?Clin?Med，?2023，?12（3）：?1189.

[13] 王瑩，?孫春梅，?賈云華.?ICU患者多重耐藥菌感染及危險因素分析[J].?醫院管理論壇，?2021，?38（10）：?45–47，?83.

[14] 張志輝.?銅綠假單胞菌耐藥性變遷分析[J].?中國現代醫藥雜志，?2015，?17（2）：?35–37.

[15] β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識編寫委員會.?β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識[J].?中華醫學雜志，?2015，?95（48）：?3887–3894.

[16] KADRI?S?S，?ADJEMIAN?J，?LAI?Y?L，?et?al.?Difficult-to-?treat?resistance?in?Gram-negative?bacteremia?at?173?US?hospitals：?Retrospective?cohort?analysis?of?prevalence，?predictors，?and?outcome?of?resistance?to?all?first-line?agents[J].?Clin?Infect?Dis，?2018，?67（12）：?1803–1814.

[17] TAMMA?P?D，?AITKEN?S?L，?BONOMO?R?A，?et?al.?Infectious?Diseases?Society?of?America?2022?guidance?on?the?treatment?of?extended-spectrum?β-lactamase?producing?Enterobacterales?（ESBL-E），?carbapenem-?resistant?Enterobacterales?（CRE），?and?Pseudomonas?aeruginosa?with?difficult-to-treat?resistance?（DTR-P.?aeruginosa）[J].?Clin?Infect?Dis，?2022，?75（2）：?187–212.

[18] 蘇佳純，?楊帆.?頭孢他啶-阿維巴坦在銅綠假單胞菌感染中的應用價值[J].?中國感染與化療雜志，?2023，?23（2）：?237–242.

（收稿日期：2023–10–09）

（修回日期：2024–05–16）