基于網絡藥理學探討五味消毒飲治療乳腺癌的活性成分及作用機制

劉欣遙

【摘要】? 目的? 探討五味消毒飲治療乳腺癌的潛在活性成分及作用機制。方法 利用TCMSP數據庫和DrugBank數據庫檢索五味消毒飲的相關化學成分及作用靶點，通過GeneCards數據庫和OMIM數據庫查找與乳腺癌相關的靶點，在VENNY 2.1在線平臺篩選交集基因，運用String 12.0構建蛋白互做網絡（PPI），使用DAVID數據庫進行GO和KEGG富集分析，并以Autodock Vina驗證靶點結合能力。結果? 數據庫檢索得到五味消毒飲40個潛在有效成分，374個目標靶點基因，799個乳腺癌相關靶點，分析得出137個潛在靶點基因，構建PPI網絡圖得出五味消毒飲治療乳腺癌的9個關鍵基因和5個關鍵化學成分。GO富集結果顯示其生物學過程主要為參與激酶活性調節、RNA聚合酶Ⅱ轉錄因子活性調節、轉錄激活因子的結合等，KEGG通路富集結果顯示144條相關通路主要涉及內分泌抵抗信號通路、白細胞介素-17（IL-17）信號通路、ErbB信號通路、催乳素信號通路、VEGF信號通路等。分子對接模擬結果表明關鍵活性成分與核心靶點蛋白均有較強的結合能力。結論? 五味消毒飲治療乳腺癌主要通過槲皮素、木犀草素、山奈酚、巖藻黃質和β-谷甾醇等活性成分影響了TP53、STAT3、AKT1、ESR1等乳腺癌靶基因和144條相關信號通路。該方在乳腺癌治療過程中具有多成分、多途徑、多靶點、多機制的特點，為后續開發利用提供了新的思路。

【關鍵詞】? 五味消毒飲；網絡藥理學；乳腺癌；中藥名方

中圖分類號? R273? ?文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2024）13--06

Based on network pharmacology， the active ingredients and mechanism of action of WuWeiXiaoDuYin in the treatment of breast cancer were discussed? Liu Xinyao.Tianjin First Central Hospital， Tianjin 300192， China

【Abstract】? Objective? To explore the potential active ingredients and mechanism of WuWeiXiaoDuYin in the treatment of breast cancer. Methods? TCMSP database and DrugBank database were used to retrieve the related chemical components and targets of WuWeiXiaoDuYin， GeneCards database and OMIM database were used to find the targets related to breast cancer， the intersection genes were screened on the VENNY 2.1 online platform， String 12.0 was used to construct an egg white interaction network （PPI）， DAVID database was used to carry out GO and KEGG enrichment analysis， and Autodock Vina was used to verify the target binding ability. Results? 40 potential active ingredients， 374 target genes and 799 breast cancer related targets of WuWeiXiaoDuYin were obtained through database retrieval and analysis， 137 potential target genes were obtained through analysis， and 9 key genes and 5 key chemical components of WuWeiXiaoDuYin in the treatment of breast cancer were obtained by constructing PPI network map. The GO enrichment results showed that its biological processes mainly involve kinase activity regulation， RNA polymerase II transcription factor activity regulation， and transcription activator binding. The KEGG pathway enrichment showed that 144 related pathways mainly involve endocrine resistance pathway， IL-17 pathway， ErbB pathway， prolactin pathway， VEGF pathway， etc. The molecular docking simulation results indicate that the key active ingredients have strong binding ability with core target proteins. Conclusion? WuWeiXiaoDuYin mainly affects TP53， STAT3， AKT1， ESR1 and other breast cancer target genes and 144 related signal pathways in the treatment of breast cancer through active ingredients such as quercetin， luteolin， and kaempferol. This prescription has the characteristics of multi-component， multi-channel， multi target and multi mechanism in the treatment of breast cancer， which provides a new idea for subsequent development and utilization.

【Key words】? WuWeiXiaoDuYin; Network Pharmacology; Breast Cancer; Traditional Chinese Medicine Formulas

癌癥是一種威脅人類生命健康的重大難治性疾病，根據美國癌癥學會（American Cancer Society， ACS）預測，到2030年全球癌癥死亡人數將上升至2170萬[1]。在我國，肺癌在惡性腫瘤發病率中居于首位，乳腺癌、胃癌和結直腸癌的致死率也正在逐步上升[2]。乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，已經成為全球最常診斷的病癥[3]。根據癌癥統計數據顯示，2020年，全球新增226萬例乳腺癌確診病例，占2020年新發癌癥病例的11.7%[4]。目前乳腺癌的一線治療仍以手術與化療為主，但單組分化療藥物易產生的耐藥性以及難以預見的不良反應使得預后不佳，因此高效能、低毒性、多組分的中藥方劑引起了臨床醫生和藥學家的注意。

五味消毒飲出自《醫宗金鑒》，有清熱解毒，消散疔瘡之功效。已有五味消毒飲治療晚期肺癌、鼻咽癌，預防治療人乳頭瘤病毒感染的文獻報道[5-7]，在膀胱癌、肝癌等術后護理中也具有良好的價值[8-9]，因此該方有巨大的深入研究價值。通過利用網絡藥理學預測五味消毒飲抗乳腺癌有效成分與潛在靶點及作用通路，并以分子對接模擬進行驗證，為五味消毒飲等中藥名方的進一步開發與利用提供參考。

1? 資料與方法

1.1? 五味消毒飲的成分及靶點篩選

五味消毒飲由野菊花、紫花地丁、紫背天葵子、蒲公英和金銀花五味中藥構成。利用TCMSP數據庫（https：//tcmsp.91medicine.cn/）檢索這五味中藥的化學成分。設定化學成分的生物利用度（OB）≥30%，類藥性指數（DL）≥0.18，篩選出符合要求的化學成分。通過TCMSP和DrugBank數據庫（https：//go.drugbank.com/）檢索符合要求化學成分的所有靶點，將靶點數據上傳至UniPort數據庫（https：//www.uniprot.org/），設定物種為“human”，把靶點轉換為基因的SYMBOL格式。

1.2? 乳腺癌相關靶點的收集

在GeneCards數據庫（https：//www.genecards.org/）和OMIM數據庫（https：//www.omim.org/org/）中查找與乳腺癌相關的靶點并將基因轉換為SYMBOL格式。

1.3? 五味消毒飲與乳腺癌靶點交集

將1.1中得到的五味中藥的靶點進行合并并刪除重復值。在VENNY 2.1在線平臺（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）中分別輸入五味消毒飲和乳腺癌的靶點基因，篩選二者的交集基因，并以韋恩圖的形式展示。

1.4? 蛋白互做網絡（PPI）分析

將1.3中的交集基因導入String 12.0數據庫，使用“Multiple proteins”模塊進行分析，設定“Organisms”處為“Homo sapiens”，以minimum required interaction score≥0.900為篩選標準，導出交集基因的PPI圖。在Cytoscape 3.10.1中對PPI圖作進一步分析，根據靶點的作用強度（Degree）得出關鍵靶標。

1.5? 構建“中藥-活性成分-靶點”網絡圖

根據1.3中的交集基因反向篩選對應的中藥化學成分，將中藥、化學成分及共同靶點基因等數據導入Cytoscape 3.10.1，構建“中藥-活性成分-靶點”網絡圖。

1.6? GO富集分析與KEGG通路富集分析

為了對1.3中的交集基因的功能和通路進行注釋，使用DAVID數據庫（https：//david.ncifcrf.gov/）的功能注釋模塊進行GO和KEGG富集分析，P<0.05的GO和KEGG被認為顯著富集。利用微生信在線平臺（https：//www.bioinformatics.com.cn/）繪制富集結果。

1.7? 分子對接驗證

從Pubchem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）中下載核心靶點活性成分的SDF格式，導入Chemdraw 3D中，利用MM2模塊對活性成分進行能量最小化，獲得能量最低的優勢構象并保存為.pdb文件。使用Autodock Vina[10]對活性成分進行加氫、加電荷、檢測配體的root、進行可旋轉鍵的搜尋與定義，并保存為.pdbqt文件。從PDB數據庫（https：//www.rcsb.org/）中下載核心靶點蛋白的三維結構，利用Autodock Vina對蛋白進行去水分子、加氫、計算電荷，將其定義為受體并保存為.pdbqt文件。使用Autodock Vina軟件將配體與受體進行對接，并用PyMOL 3.0軟件進行可視化。

2? 結果

2.1? 五味消毒飲的成分及靶點篩選

在TCMSP數據庫中以OB≥30%及DL≥0.18為標準篩選得到五味消毒飲有40個化學成分（野菊花9個、紫花地丁1個、紫背天葵子7個、蒲公英6個、金銀花17個）。

通過TCMSP和DrugBank數據庫檢索符合要求化學成分的所有靶點，并通過UniPort規范基因名后，得到野菊花的作用靶點基因197個，紫花地丁的作用靶點基因3個，紫背天葵子的作用靶點基因18個，蒲公英的作用靶點基因357個，金銀花的作用靶點218個，將上述靶點數據合并并刪除重復值后共得到374個靶點基因。

2.2? 乳腺癌相關靶點的收集及五味消毒飲與乳腺癌靶點交集預測

在GeneCards和OMIM數據庫一共檢索到935個乳腺癌相關靶點，經過去重后得到799個乳腺癌相關靶點。將2.1中374個活性成分對應的靶點與799個乳腺癌相關靶點輸入至VENNY 2.1平臺，共獲得137個交集靶點，如圖1。

2.3? 藥物-疾病靶點蛋白相互作用網絡構建

將137個中藥疾病共有靶點基因導入String平臺，選定“Homo sapiens”，構建PPI網絡圖。將PPI網絡數據導入Cytoscape 3.10.1，通過該軟件設置節點的大小及顏色隨Degree數值大小變化而構建PPI網絡圖（得出92個節點，603條邊），如圖2。Degree越高代表該靶點對治療乳腺癌的關系越密切，由此推測， 細胞腫瘤抗原p53（TP53）、信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）、蛋白激酶B （AKT1）、肉瘤基因（SRC）、人雌激素受體（ESR1）、JUN重組蛋白（JUN）、熱休克蛋白90（HSP90AA1）、表皮生長因子受體（EGFR）、磷酸肌醇-3-激酶（PIK3CA）等相關基因對五味消毒飲治療乳腺癌至關重要。

2.4? “中藥-活性成分-靶點”網絡構建結果

為了展示中藥、活性成分及作用靶點之間的相互作用關系，將1.3中的數據導入Cytoscape 3.10.1，如圖3所示，該網絡有266個節點，845條邊，其中節點表示中藥、活性成分及靶點基因，邊表示“中藥-活性成分”“活性成分-靶點基因”之間的關系，節點的大小根據節點Degree值的大小而變化。利用Network Analyzer進行網絡拓撲分析，依據節點Degree值排序，前5名的藥物活性成分分別為槲皮素（CAS：117-39-5）、木犀草素（CAS：491-70-3）、山奈酚（CAS：520-18-3）、巖藻黃質（CAS：3351-86-8）和β-谷甾醇（64997-52-0），以上活性成分可能是五味消毒飲治療乳腺癌的關鍵活性成分。

2.5? GO和KEGG富集分析結果

將1.3中的交集基因上傳至DAVID數據庫進行GO和KEGG富集分析，顯著性水平設為P<0.05，共得到297個GO富集結果條目，其中生物過程（BP）為188條，分子功能（MF）為79條，細胞組分（CC）為31條。以P值為指標，對各組進行篩選，選擇BP、MF、CC排名前10位的條目，結果如圖4所示。由圖4可知，其生物學過程主要為參與激酶活性調節、RNA聚合酶II轉錄因子活性調節、轉錄激活因子的結合等，主要發生在細胞質膜、核質、胞質等部位，分子功能為主要參與蛋白質磷酸化、RNA聚合酶II啟動子轉錄的調控、激酶活性調節等。

KEGG通路富集結果顯示，共篩選得到144條相關通路，主要涉及內分泌抵抗信號通路、白細胞介素-17（IL-17）信號通路、酪氨酸激酶受體（ErbB）信號通路、催乳素信號通路、血管內皮生長因子（VEGF）信號通路等，根據P值篩選前20個條目并繪制氣泡圖，結果如圖5所示。

2.6? 分子對接

將中藥疾病共同靶點所對應的中藥活性成分按照Degree度值排序，選擇前5的中藥活性成分（槲皮素、木犀草素、山奈酚、巖藻黃質和β-谷甾醇）與核心靶點度值前5名的基因（TP53、STAT3、AKT1、SRC、ESR1）分別進行分子對接，并獲取最低結合能，通常認為配體和受體結合能數值越低，其結合能力越強，評估結合性良好一般以結合能＜-1.2 kcal/mol為標準。本研究中五味消毒飲的關鍵活性成分與TP53、STAT3、AKT1、SRC、ESR1的結合能均小于-1.2 kcal/mol，說明關鍵中藥活性成分與核心靶點蛋白有較強的結合能力，見圖6，根據結合能選取結合最好的四組進行對接模式分析作圖，如圖7所示。

3? 討論

乳腺癌已經是導致女性死亡的主要原因之一，居于所有女性惡性腫瘤發病率和致死率的首位。近年來，由于飲食、生活環境、孕齡和其他未知因素的變化，其發病率仍處于逐年上升的趨勢。大約6%～10%的乳腺癌患者在初診時患有轉移性乳腺癌，20%～30%的晚期乳腺癌患者會發生轉移并導致不良預后。五味消毒飲主治疔瘡初起，發熱惡寒，以及癰瘍癤腫，紅腫熱痛，舌紅苔黃。臨床常用于治療急性乳腺炎、蜂窩組織炎等外科急性感染，急性泌尿系感染、膽囊炎、肺炎、流行性乙型腦炎等性傳染病具有熱毒證候者。有證據表明五味消毒飲能夠下調白介素水平[11]，白介素家族與炎癥密切相關，隨著近年來分子生物學深入研究，發現白介素家族也影響著乳腺癌的發生發展[12-13]。因此，以全局視角系統完整地研究五味消毒飲與乳腺癌間的聯系具有一定的臨床價值。本研究運用網絡藥理學的方法對五味消毒飲治療乳腺癌的潛在活性成分及靶點進行挖掘，探討其可能的作用機制，并采用分子對接的方法進行驗證。

PPI網絡分析發現，TP53、STAT3、AKT1、SRC、ESR1等可能是五味消毒飲治療乳腺癌的核心靶點。TP53是一種抑癌基因，被稱為“基因組的守護者”，它控制著腫瘤生長過程中的細胞周期、DNA復制和細胞分裂[14]。在乳腺癌中，TP53是最常見的突變基因，其突變率在30%～35%[15]。突變型TP53基因會使其抑癌特性喪失，促進腫瘤細胞的增殖及轉移，使腫瘤細胞產生耐藥性[16]。STAT3是信號轉導和轉錄激活子，在細胞增殖、分化及凋亡過程中發揮重要作用。在乳腺癌中，STAT3可以被多種細胞因子過度激活，導致乳腺癌干細胞富集，進而產生更具有侵襲性的乳腺癌表型[17]。AKT1是PI3K-Akt信號通路的下游蛋白，參與乳腺癌等多種上皮細胞癌的發生發展[18]。SRC基因是哺乳動物中發現的第一個原癌基因，該基因在促進乳腺癌、肺癌等諸多腫瘤的發生、進展和惡化中起著重要的作用[19]。有研究表明，SRC通過磷酸化LIPIN-1基因加速乳腺癌細胞生長，促進小鼠模型中乳腺癌的生長和轉移[20]。ESR1突變可以導致乳腺癌細胞產生耐藥性，其通過激活IGF-1R/IRS-1/Akt通路，或與輔助激活/抑制因子結合情況的改變而使雌激素受體活性增強，從而顯示出對化療藥物治療的耐藥性[21]。

“中藥-活性成分-靶點”網絡分析結果表明，槲皮素、木犀草素、山奈酚、巖藻黃質和β-谷甾醇等可能是五味消毒飲發揮抑制乳腺癌作用的關鍵活性成分。研究表明，槲皮素有抗炎、抗氧化、抗病毒、調節免疫、調節血脂、抗腫瘤等活性[22]，也可以通過下調PI3K、Akt蛋白表達抑制糖酵解從而促進胰腺癌細胞的凋亡[23]。木犀草素具有抗腫瘤的作用，其作用機制包括抑制腫瘤血管的生成[24]、調節細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞遷移[25]。山奈酚具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗血栓、鎮痛等作用，其通過誘導細胞凋亡，調節細胞周期，抑制新生血管生成和腫瘤轉移等作用抑制腫瘤細胞增殖和侵襲，并可通過調節氧化應激反應和抑制炎性因子發揮抗腫瘤作用[26]。巖藻黃質屬于天然胡蘿卜素，對皮膚癌、結腸癌、前列腺癌和肝癌等多種惡性腫瘤有明顯的抑制作用[27]。β-谷甾醇也對腫瘤有抑制作用，它可以抑制腫瘤細胞的增殖、促進腫瘤細胞凋亡、調節腫瘤細胞的免疫功能[28]。

GO功能富集結果顯示，五味消毒飲主要通過激酶活性調節、RNA聚合酶II轉錄因子活性調節、轉錄激活因子的結合等生物學過程發揮抗乳腺癌的作用。KEGG通路富集結果顯示，五味消毒飲治療乳腺癌與內分泌抵抗信號通路、IL-17信號通路、ErbB信號通路、催乳素信號通路、VEGF信號通路等密切相關。內分泌治療已經成為激素受體陽性乳腺癌的主要治療手段，隨著治療的進行，腫瘤細胞會對內分泌治療藥物出現耐藥性即內分泌抵抗[29]。有研究表明，IL-17在乳腺癌中高表達，其可以使COX-2表達增加，引起組織增生，促進血管生成，及炎癥介質的過度表達，抑制腫瘤相關的免疫應答，促進腫瘤生長[30]。ErbB家族中的ErbB2基因可以直接自體形成二聚體或異二聚體，可以活化受體酪氨酸激酶，激活下游信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和侵襲轉移[31]。催乳素信號通路與乳腺癌密切相關，該通路中的催乳素與催乳素受體結合后發揮作用，通過抑制細胞的凋亡和縮短細胞周期的方式促進腫瘤的發生和發展[32]。VEGF可以促進腫瘤細胞分泌信號分子，從而誘導正常細胞形成新的血管，為腫瘤提供氧氣和營養物質，促進腫瘤的生長、增殖和遷移[33]。

分子對接結果顯示，關鍵活性成分與核心靶點之間有良好的結合能力，提示五味消毒飲可能通過TP53、STAT3、AKT1、SRC、ESR1等靶點發揮抗乳腺癌作用。

綜上所述，本研究通過網絡藥理學和分子對接的方法初步證明了五味消毒飲可能通過槲皮素、木犀草素、山奈酚、巖藻黃質、β-谷甾醇等活性成分，作用于TP53、STAT3、AKT3.1、SRC、ESR1等靶點，調節分泌抵抗信號通路、IL-17信號通路、ErbB信號通路、催乳素信號通路、VEGF信號通路，進而抑制腫瘤的血管生成、增強腫瘤免疫浸潤、促進腫瘤凋亡、抑制乳腺腫瘤的生長、增殖和遷移侵襲。這一過程體現了多成分、多靶點、多途徑的治療特點，為后續研究及臨床應用提供了參考價值。

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[2024-06-21收稿]